慢性髓系白血病指南解讀

1、馬軍：2012NCCN慢性髓系白血病指南解讀作者：哈爾濱血液病腫瘤研究所 邱林 馬軍導(dǎo)語(yǔ)       慢性髓系白血病(CML)是常見(jiàn)的血液系統(tǒng)腫瘤，約占白血病的15%。CML可在所有年齡群發(fā)病，以老年人居多。2010年美國(guó)新診斷的CML患者數(shù)為4870例，死亡患者數(shù)為440例。根據(jù)國(guó)際癌癥研究中心(IARC)公布的數(shù)據(jù)，2008年我國(guó)新診斷的白血病患者數(shù)為70826例，其中CML患者數(shù)為1萬(wàn)例左右。費(fèi)城(Ph)染色體t(9;22) (q34;qll)和BCR-ABL融合基因是CML發(fā)生的分子基礎(chǔ)。下面解讀美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)CML臨床實(shí)踐指南

2、（以下簡(jiǎn)稱(chēng)指南，2012版）的重要內(nèi)容 。正文       每年的NCCN指南都匯聚了最新的循證醫(yī)學(xué)進(jìn)展。2012年關(guān)于CML的NCCN指南的主要更新內(nèi)容是如何應(yīng)用第二代酪氨酸激酶抑制劑(TKI，如尼洛替尼和達(dá)沙替尼)一線治療慢性期(CP)、急變期(BP)和加速期(AP)CML患者。        對(duì)于BCR-ABL陽(yáng)性的初診CP-CML，新版指南繼續(xù)推薦了2011版指南的建議：可選擇伊馬替尼、尼洛替尼和達(dá)沙替尼三種TKI，或造血干細(xì)胞移植(HSCT)和臨床試驗(yàn)。     

3、 從2011年開(kāi)始，指南將第二代TKI尼洛替尼和達(dá)沙替尼與伊馬替尼一起作為CML的一線治療方案。美國(guó)M.D.安德森癌癥中心的醫(yī)學(xué)博士及NCCN的CML委員會(huì)主席奧布萊恩( O'Brien)教授，在第16屆NCCN年度會(huì)議上接受醫(yī)景醫(yī)學(xué)新聞采訪時(shí)說(shuō)：“現(xiàn)在醫(yī)生能夠在開(kāi)始治療CML時(shí)對(duì)藥物進(jìn)行選擇，這是一件非常鼓舞人心的事情。”       從傳統(tǒng)意義上講，患上CML意味著“必死無(wú)疑”。干擾素是一種治療選擇，效果也確實(shí)很好，但其毒性大，多數(shù)患者無(wú)法耐受其發(fā)揮療效時(shí)的劑量。此外，也可以選擇HSCT，但是患者10年生存率僅為10%左右。而伊馬替

4、尼的誕生及其臨床應(yīng)用大大改善了初診CP-CML患者的臨床療效，伊馬替尼已經(jīng)完全改變了CML的自然病程，成為CP-CML患者的主要治療手段。IRIS研究是NCCN將TKI制劑納入治療推薦的重要循證依據(jù)，充分證明了第一代TKI伊馬替尼(400 mg/d)治療CP-CML患者的療效?，F(xiàn)在，使用伊馬替尼作為一線治療藥物，CML患者的10年生存率達(dá)85%90%，這是在任何其他類(lèi)型白血病的治療上所不能看到的結(jié)果。當(dāng)伊馬替尼療效不理想或耐藥時(shí)       在臨床實(shí)踐中，盡管標(biāo)準(zhǔn)劑量(400 mg/d)伊馬替尼顯示出明顯優(yōu)于化療的療效，但也存在部分療效不理想或耐藥的患者

5、，對(duì)該類(lèi)患者如何選擇適合的治療？       曾有研究探討了加大伊馬替尼劑量至600800 mg/d的療效。結(jié)果顯示，這僅對(duì)部分患者有效，且加大劑量也帶來(lái)不良事件的增加。因此NCCN 一直不推薦將大劑量伊馬替尼作為初診CP-CML患者的一線治療，而第二代TKI達(dá)沙替尼和尼洛替尼的出現(xiàn)徹底解決了這些問(wèn)題。   達(dá)沙替尼       達(dá)沙替尼與伊馬替尼相似，是一種有效、可口服的ABL激酶抑制劑，但其可連接到ABL激酶結(jié)構(gòu)域的活性和非活性構(gòu)象中。在體外，達(dá)沙替尼對(duì)BCR-ABL蛋白的抑制能力

6、是伊馬替尼的3001000倍，可抑制包括BCR-ABL、SRC家族在內(nèi)的多種致癌酪氨酸激酶，幾乎對(duì)所有伊馬替尼耐藥的BCR-ABL突變均有抑制作用。       在4項(xiàng)單臂期( START-C、START-A、START-B和START-L)臨床試驗(yàn)中，應(yīng)用達(dá)沙替尼(70 mg bid)治療各期伊馬替尼耐藥或不耐受的CML患者，均取得了良好效果，其中CP-CML患者的2年總生存(OS)率和2年無(wú)進(jìn)展生存(PFS)率分別為80%和94%。2006年6月，美國(guó)FDA根據(jù)上述臨床試驗(yàn)結(jié)果批準(zhǔn)了達(dá)沙替尼(70 mg bid)用于治療伊馬替尼耐藥或不耐受的CML患

7、者。 尼洛替尼       尼洛替尼是一種新型口服高選擇性BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑，對(duì)酪氨酸激酶的抑制作用較伊馬替尼提高了30倍，但對(duì)SRC等其他激酶無(wú)明顯抑制作用。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，尼洛替尼對(duì)于伊馬替尼耐藥或不耐受的CP-CML和AP-CML患者具有很好的療效和安全性，患者的2年OS率分別是87%和67%。2007年10月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)尼洛替尼(400 mg bid)治療伊馬替尼耐藥或不耐受的Ph陽(yáng)性成人CP-CML和AP-CML患者。 更多證據(jù)       從2007年到2010年，尼洛

8、替尼和達(dá)沙替尼被推薦用于治療伊馬替尼治療失敗或因藥物毒性不能應(yīng)用伊馬替尼治療的患者。而隨著兩項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上的發(fā)表，尼洛替尼和達(dá)沙替尼對(duì)初診CP-CML的療效得到證實(shí)，這些藥物作為一線治療方案也就順理成章了。  圖CML細(xì)胞鏡下觀，可見(jiàn)骨髓中異常干細(xì)胞及取代正常血細(xì)胞的不成熟白細(xì)胞的增殖        發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上的這兩項(xiàng)國(guó)際多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)分別比較了兩種第二代TKI與伊馬替尼對(duì)CP-CML患者的療效。        DASISION研究（

9、CA180-056）比較了達(dá)沙替尼(100 mg qd)和標(biāo)準(zhǔn)劑量伊馬替尼作為一線治療藥物的療效。研究納入了519例新診斷的CP-CML患者，中位隨訪時(shí)間為5年。而ENESTnd研究則納入了846例新診斷的CP-CML患者，對(duì)比了不同劑量尼洛替尼（300 mg bid或400 mg bid）與標(biāo)準(zhǔn)劑量伊馬替尼作為一線治療的療效。       DASISION研究顯示，達(dá)沙替尼組對(duì)CP-CML患者的療效顯著優(yōu)于伊馬替尼組，兩組在12個(gè)月時(shí)的主要分子學(xué)緩解(MMR)率分別為46%和28%，完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(CCyR)率分別為83%和72%。  &

10、#160;    ENESTnd研究顯示，尼洛替尼300 mg、400 mg劑量組和伊馬替尼組的MMR率在第12個(gè)月時(shí)分別為44%、43%和22%，在第24個(gè)月時(shí)分別為62%、59%和37%；CCyR率在第12個(gè)月時(shí)分別為80%、78%和65%，在第24個(gè)月時(shí)分別為87%、85%和77%?？梢?jiàn)，尼洛替尼的療效均顯著優(yōu)于伊馬替尼。       綜上，兩種第二代TKI均將12個(gè)月MMR率提高了近1倍，將CCyR率提高10%左右，顯示出了令人滿意的療效。       此外，DASISION研究顯示，達(dá)

11、沙替尼組和伊馬替尼組分別有5例( 1.9%)和9例(3.5%)患者進(jìn)入加速期急變期(AP/BP)，無(wú)顯著差異。研究還發(fā)現(xiàn)，研究期間無(wú)1例獲得MMR的患者進(jìn)展為AP/BP-CML。       ENESTnd研究結(jié)果與上述結(jié)果相似，尼洛替尼300 mg、400 mg劑量組與伊馬替尼組分別有2例(0.7%)、1例(0.4%)和12例(4.2%)患者進(jìn)入AP/BP，且無(wú)1例獲得MMR的患者進(jìn)展為AP/BP-CML。2012版指南更新要點(diǎn)       2012版指南對(duì)CML的更新充分體現(xiàn)了上述治療進(jìn)展。對(duì)Ph陽(yáng)性及BCR-

12、ABL融合基因陽(yáng)性（聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)法檢測(cè)）的CP-CML患者，一線治療可供選擇的TKI包括伊馬替尼、達(dá)沙替尼(100 mg qd)和尼洛替尼(300 mg bid)。       不過(guò)奧布萊恩教授也強(qiáng)調(diào)，雖然有關(guān)數(shù)據(jù)表明第二代TKI治療CML明顯優(yōu)于伊馬替尼，但就此下定論還為時(shí)尚早。她說(shuō)：“TKI有較高的完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率、較高的分子反應(yīng)率以及較低的急變期加速期轉(zhuǎn)化率，但對(duì)于分子反應(yīng)率會(huì)不會(huì)隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)而繼續(xù)增高或者這兩條曲線會(huì)不會(huì)重合等問(wèn)題，短時(shí)間內(nèi)還不能給予解答?！背醢l(fā)CP-CML如何選擇三種TKI?     

13、        新版指南在CML的診斷檢查中，除了問(wèn)診、查體（其中最重要的是檢查脾臟大?。⒀?xì)胞計(jì)數(shù)、骨髓穿刺和活檢、FISH、定量RT-PCR、HLA配型等以外，又重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的重要性。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分有兩種，分別是Sokal評(píng)分和Hasford評(píng)分。Sokal評(píng)分主要根據(jù)患者年齡、脾臟大小、血小板和幼稚細(xì)胞多少將其分為低、中、高危，而Hasford評(píng)分在Sokal評(píng)分的基礎(chǔ)上又增加了嗜堿性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞兩項(xiàng)指標(biāo)。       新版指南之所以強(qiáng)調(diào)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，主要是因?yàn)椴煌ｋU(xiǎn)度的CML患者適合使用的

14、TKI不同。對(duì)于低、中危的CML患者，可首選伊馬替尼，因?yàn)镮RIS試驗(yàn)已經(jīng)得到了非?？隙ǖ慕Y(jié)論。而對(duì)于中、高危的CML患者則推薦首選尼洛替尼或達(dá)沙替尼，因?yàn)檫@兩種藥物對(duì)于這部分患者的療效明顯優(yōu)于伊馬替尼。除了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，還要考慮尼洛替尼和達(dá)沙替尼抑制BCR-ABL融合基因突變的特點(diǎn)以及這些藥物不良反應(yīng)的特點(diǎn)?；蛲蛔兲攸c(diǎn)       在接受伊馬替尼治療的患者中，約15%對(duì)治療不敏感或耐藥。BCR-ABL融合基因突變是影響伊馬替尼療效的重要原因。目前已發(fā)現(xiàn)超過(guò)200種BCR-ABL基因突變，常見(jiàn)如T315I、L248V、G250E/AF、Q252H/R、Y2

15、53F/H和E255K/V等突變是致伊馬替尼臨床耐藥的主要突變類(lèi)型。而尼洛替尼和達(dá)沙替尼對(duì)除T315I以外的其他大部分BCR-ABL基因突變引起的伊馬替尼耐藥都有效。       、期多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果證明，尼洛替尼和達(dá)沙替尼對(duì)于各期伊馬替尼耐藥或不耐受的CML患者，都顯示出顯著的臨床療效，其安全性和患者的耐受程度也較好。不過(guò)近年來(lái)的研究成果發(fā)現(xiàn)，尼洛替尼和達(dá)沙替尼對(duì)某些BCR-ABL基因突變患者無(wú)效。2009年Muller報(bào)道，達(dá)沙替尼治療F315、F317突變患者無(wú)效。而Hughes等報(bào)道，尼洛替尼治療Y253H、E255K、F359V突變患者無(wú)效。

16、       據(jù)此，NCCN從2011年開(kāi)始推薦：對(duì)于T315I突變患者，須選擇HSCT，其他臨床試驗(yàn)，或第三代TKI；而對(duì)于V299L、F315A、F317L突變患者，須選擇尼洛替尼；對(duì)于Y253H，E255K、F359V突變患者，可選擇達(dá)沙替尼。 不良反應(yīng)特點(diǎn)       應(yīng)用TKI治療都可以引起白細(xì)胞和血小板的減少，但基本上都是可以耐受的。達(dá)沙替尼最主要的不良反應(yīng)是胸腔積液。文獻(xiàn)報(bào)道經(jīng)達(dá)沙替尼治療的CML患者，CP、AP和BP期發(fā)生胸腔積液的比例分別為29%、50%和33%。發(fā)生胸腔積液的患者80%

17、都得停藥，71%的患者需要減低劑量。有心臟病和高血壓病史的患者更易發(fā)生胸腔積液，因此有這些病史的患者應(yīng)首選尼洛替尼進(jìn)行治療。        應(yīng)用尼洛替尼治療，患者很少發(fā)生胸腔積液，其主要的不良反應(yīng)是會(huì)導(dǎo)致患者QT間期延長(zhǎng)。有報(bào)道顯示，有CML患者因服用尼洛替尼而導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)，患者突然發(fā)生死亡。因此，有低鉀血癥和低鎂血癥的患者不能服用尼洛替尼，或須完全糾正低鉀血癥和低鎂血癥后才可使用。對(duì)肝臟功能異常的患者要適當(dāng)減低劑量。       定期檢查治療效果對(duì)于CML的治療至關(guān)重要。細(xì)胞遺傳學(xué)（如染色體和FISH），實(shí)時(shí)

18、定量PCR和基因突變的檢測(cè)可以準(zhǔn)確評(píng)價(jià)CML的療效。           療效評(píng)估       定期檢查治療效果對(duì)于CML的治療至關(guān)重要。細(xì)胞遺傳學(xué)（如染色體和FISH），實(shí)時(shí)定量PCR和基因突變的檢測(cè)可以準(zhǔn)確評(píng)價(jià)CML的療效。       1.治療3個(gè)月時(shí)應(yīng)根據(jù)患者是否獲得完全血液學(xué)緩解(CHR)而決定是否對(duì)其繼續(xù)用藥：對(duì)獲得CHR者可繼續(xù)原方案；對(duì)未獲CHR的患者應(yīng)評(píng)估其依從性和藥物相互作用及進(jìn)行突變檢測(cè)；新版指南還強(qiáng)調(diào)，此時(shí)需檢查患者骨髓的

19、細(xì)胞遺傳學(xué)改變，主要是考慮是否有其他染色體的改變。      在治療上，應(yīng)用伊馬替尼治療無(wú)效者可改用第二代TKI，尼洛替尼的劑量可增加到400 mg bid；首選第二代TKI無(wú)效的患者可考慮其他二代TKI，或開(kāi)始尋找HSCT供體，或可進(jìn)入臨床試驗(yàn)。達(dá)沙替尼和尼洛替尼剛剛進(jìn)入國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，其他第二代TKI如ponatinib（治療T315I突變者有一定療效）和bosutinib（在一線、二線、三線治療中都有一定療效）還沒(méi)有進(jìn)入國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，所有國(guó)內(nèi)患者還無(wú)法選擇這些藥物進(jìn)行治療。       2.治療6個(gè)月時(shí)應(yīng)依據(jù)細(xì)胞遺傳學(xué)評(píng)估療效，獲CCyR或部分細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(PCyR)者可繼續(xù)原方案治療；對(duì)僅獲得微小細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(miCyR)者可增加伊馬替尼劑量（如能耐受可增至800 mg），尼洛替尼和達(dá)沙替尼可繼續(xù)原劑量治療；對(duì)未獲得任何CyR者，建議換用其他二代TKI，或考慮HSCT，或可