制劑工藝風險評估方案

1、.制劑工藝風險評估方案1 目的通過對制劑室制劑配制工藝風險因素的風險評估 ，找出影響制劑成品質量的關鍵性工藝參數(shù)和其它關鍵因素 ，分析和評價實際配制中各種可能存在的風險因素 ，采取有效地措施控制減少或降低風險的發(fā)生 ，并通過風險評估確定制劑配制的工藝規(guī)程文件的制定 、工藝驗證和其它驗證的內容和程度 ，以最大限度地降低風險 。2 范圍本風險評估適用于制劑室制劑配制的工藝過程的風險評估。3 人員與職責生產(chǎn)部門負責起草風險評估方案和具體過程的風險評估 ；質量部門負責審核、批準風險評估方案 ，并根據(jù)評估結果出具風險評估報告 。4 內容4.1工藝參數(shù)在產(chǎn)品失效模式中影響程度分析配制中工藝參數(shù)在產(chǎn)品失效模

2、式中影響程度不同 ，根據(jù)風險賦分表及等級評定標準對各要素進行風險分析 ，找出風險最高和較高的工藝參數(shù)要素進行全面、系統(tǒng)地風險分析 、評估，制定有效的糾正預防措施以降低或避免風險的發(fā)生，保證藥品質量 。4.2風險評估等級劃分可檢測性 （風險嚴重性 （發(fā)生質量可能性 （發(fā)生偏差或缺陷等發(fā)生及有發(fā)生趨等級風險后對產(chǎn) 品 質量風險的可能性 ）勢時發(fā)現(xiàn)的可能的影響程度 ）性）對關鍵質量 屬 性有操作范圍接近于設計空間或很大影響 ，必須 嚴注冊范圍 ，或參數(shù)范圍比較風險發(fā)生很久后高格控制才能 保 證質窄，參數(shù)本身較難控制 。 正才能被發(fā)現(xiàn)量，參數(shù)偏離范圍常情況下也可能會偏離范.專業(yè) .專注.為關鍵性偏差

3、。圍。操作范圍接近于設計空間或對關鍵質量屬 性可注冊范圍 ，或參數(shù)范圍比較能有影響。不嚴 格風險發(fā)生后稍后中寬，參數(shù)本身比較容易控控制會出現(xiàn)重 大偏才能被發(fā)現(xiàn)制。 異常情況下才會偏離范差。圍。對關鍵質量屬 性影操作范圍遠比設計空間或注風險發(fā)生及有發(fā)響很小 ，參數(shù)偏 離冊范圍窄 ，或參數(shù)范圍比較低生趨勢時可以立范圍為小偏差 或微寬，緊急情況下才會偏離設即被發(fā)現(xiàn)小偏差。計空間。4.3風險嚴重度 、概率、可預知性定義及賦分標準（ 1）嚴重度 （ S）：測定風險的潛在后果 ，主要針對可能危害產(chǎn)品質量 、病患健康及數(shù)據(jù)完整性的影響 。級別級別描述嚴重度評定標準賦分值第五級毀滅性致命產(chǎn)品質量缺陷 ，必須被

4、召回5第四級嚴重關鍵性偏差4第三級中等非關鍵偏差3第二級微小一般偏差 ，小偏差2第一級無對產(chǎn)品無任何影響1（ 2）發(fā)生概率 （ P）：測定風險產(chǎn)生的可能性 。根據(jù)積累的經(jīng)驗 、工藝、操作復雜性知識或小組提供的其他目標數(shù)據(jù) ，可獲得可能性的數(shù)據(jù) 。級別級別描述概率評定標準賦分值第五級很高難控制，非常有可能發(fā)生5.專業(yè) .專注.第四級高較難控制 ，很有可能發(fā)生4第三級中等可以控制 ，可能發(fā)生3第二級低容易控制 ，不太可能發(fā)生2很容易控制 ，發(fā)生的幾率極低 ，意外第一級稀少1情況才可能發(fā)生（3）可預知性 （ D）：在潛在風險造成危害前 ，檢測發(fā)現(xiàn)的可能性 。級別級別描述賦分值第五級風險不容易被發(fā)現(xiàn)5

5、第四級必須通過取樣等手段才能發(fā)現(xiàn)4第三級定期檢查可以發(fā)現(xiàn)3第二級能夠被很快被發(fā)現(xiàn)2第一級有報警，在線檢測 ，可以隨時發(fā)現(xiàn)14.4綜合風險的等級評定RPN（風險優(yōu)先系數(shù) ）計算，將各不同因素嚴重度、發(fā)生概率 、可預知性相乘，即可獲得風險系數(shù) 。（ RPN=S*P*D ）RPN（風險優(yōu)先系數(shù) ）的數(shù)值處理 （ RPN 的基于平均值的 95%的置信區(qū)間為 1524）（1）當 RPN=15 24 ，風險中等 ，為非關鍵性風險 ，采取措施降低風險 ?？梢酝ㄟ^ SOP 等形式降低風險 ；（2） 當 RPN24 時；或當經(jīng)過風險評估 RPN=15 24 時，并且 S 3 ，風險較高，為關鍵性風險 ，則必須采

6、取措施降低風險 ；（3） 當 RPN24 時，必須采取措施將風險降低至24 或當 RPN=15 24且 S3.專業(yè) .專注. . .第二級中當 RPN=15 24第一級低當RPN154.5風險評估程序制劑配制工藝風險因素風險評估魚骨圖，見附圖 1。制劑各劑型配制工藝流程圖 ，見附圖 2、3、4、5、6、7。制劑配制工藝風險基本流程圖 ，見附圖 8。制劑配制工藝風險的基本風險因素，見附表 1。制劑配制工藝風險因素關聯(lián)度分析，見附表 2。4.6剩余風險分析在經(jīng)過風險分析和風險評價過程判斷出的產(chǎn)品所有的風險均應采取合理可行的措施降至可接受區(qū)，當風險被判斷為不可接受時，應采取CAPA 有效降低風險，直

7、至受益大于風險 ，則風險處于可接受區(qū) 。 在可接受區(qū) ，風險是很低的 ，但還應主動采取降低風險的控制措施 。5 結果評價及建議經(jīng)過對制劑配制工藝風險因素的風險評估 ，以及相關資料 、相關驗證結果的評審，認為：（1）風險管理計劃已被適當?shù)貙嵤?；?）綜合剩余風險是可接受的；（3）制劑配制工藝風險因素各流程中存在的可能風險因素在相關驗證中進行了確認或驗證 ；（4）已啟動動態(tài)風險管理程序，需每 2 年進行風險的再評估 ；（5）全部剩余風險處于風險可接受準則的可接受范圍內 ，且收益超過風險。6 參考文件質量風險管理規(guī)程 藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范 2010 版7 附錄附圖 1 制劑配制工藝風險因素風險評估魚

8、骨圖 ；附圖 2 軟膏劑配制工藝流程圖 ；附圖 3 乳膏劑配制工藝流程圖 ；附圖 4 口服溶液劑配制工藝流程圖；附圖 5 五官制劑配制工藝流程圖；附圖 6 搽劑配制工藝流程圖 ；.專業(yè) .專注.附圖 7 合劑配制工藝流程圖 ；附圖 8 制劑配制工藝風險基本流程圖；附表 1 制劑配制工藝風險的基本風險因素；附表 2 制劑配制工藝風險因素關聯(lián)度分析表。.專業(yè) .專注.附圖 1制劑配制工藝風險因素風險評估魚骨圖.專業(yè) .專注.附圖 2軟膏劑配制工藝流程圖.專業(yè) .專注.附圖 3乳膏劑配制工藝流程圖.專業(yè) .專注.附圖 4口服溶液劑配制工藝流程圖.專業(yè) .專注.附圖 5五官制劑配制工藝流程圖.專業(yè) .

9、專注.附圖 6搽劑配制工藝流程圖.專業(yè) .專注.附圖 7合劑配制工藝流程圖.專業(yè) .專注.附圖 8制劑配制工藝風險因素流程圖.專業(yè) .專注.附表 1制劑配制工藝風險的基本風險因素因素編號風險因素R-001人員更衣消毒人員R-002人員數(shù)量R-003操作行為R-004人員培訓L-001物料凈化L-002物料信息L-003物料包裝物料L-004物料稱量L-005物料存放L-006物料偏差L-007純化水J-001設備材質J-002設備性能J-003儀器 / 儀表校驗設備J-004衡器選擇J-005設備參數(shù)設置J-006設備安裝J-007設備運行F-001生產(chǎn)工藝F-002操作程序工藝/ 操作F-0

10、03生產(chǎn)指令程序F-004故障搶修與恢復F-005設備（容器具）清潔、消毒F-006設備維護保養(yǎng)H-001環(huán)境設計H-002定期檢漏 、維護、驗證空調凈化系統(tǒng)環(huán)境H-003環(huán)境監(jiān)測H-004清潔標識H-005其它（真空、蒸汽、冷卻水）.專業(yè) .專注.工藝適用劑型過程口服溶液劑、五官制稱量劑、搽劑、乳膏劑、軟膏劑、合劑.附表 2制劑配制工藝風險因素關聯(lián)度分析表風險因素關聯(lián)度分析（有影響 、無影響 - ）R.人員L.物料J.設備F.工藝 /SOPH.環(huán)境R-001人員更L-001物料凈化J-001設備材質-F-001生產(chǎn)工藝-H-001環(huán)境設計衣、消毒定期檢漏、維R-002人員數(shù)量-L-002物料

11、信息-J-002設備性能-F-002操作程序H-002護、驗證空調凈化系統(tǒng)R-003操作行為L-003物料包裝J-003儀器 /儀表F-003生產(chǎn)指令H-003環(huán)境監(jiān)測校驗R-004人員培訓L-004物料稱量J-004衡器選擇F-004故障搶修-H-004清潔標識與恢復設備（容其它（真設備參數(shù)空、蒸-L-005物料存放J-005F-005器具）清H-005-設置汽、冷卻潔、消毒水）-L-006物料偏差J-006設備安裝F-006設備維護-保養(yǎng).專業(yè) .專注.風險因素關聯(lián)度分析（有影響 、無影響 - ）工藝適用劑型R.人員L.物料J.設備F.工藝 /SOPH.環(huán)境過程-L-007純化水-J-00

12、7設備運行-人員更-L-001物料凈化J-001設備材質-F-001生產(chǎn)工藝H-001環(huán)境設計衣、消毒定期檢漏、維人員數(shù)量-L-002物料信息-J-002設備性能-F-002操作程序H-002護、驗證空調凈化口服溶液系統(tǒng)劑、五官制溶解L-003-J-003儀器 /儀表-F-003-H-003劑、搽劑、操作行為物料包裝校驗生產(chǎn)指令環(huán)境監(jiān)測合劑人員培訓L-004物料稱量-J-004衡器選擇-F-004故障搶修-H-004清潔標識與恢復設備（容其它（真設備參數(shù)空、蒸-L-005物料存放J-005-F-005器具）清H-005-設置汽、冷卻潔、消毒水）.專業(yè) .專注. . .風險因素關聯(lián)度分析（有影響

13、 、無影響 - ）工藝R.人員L.物料J.設備F.工藝 /SOPH.環(huán)境適用劑型過程-設備維護L-006物料偏差-J-006設備安裝-F-006-保養(yǎng)-L-007純化水J-007設備運行-R-001人員更L-001物料凈化-J-001設備材質-F-001生產(chǎn)工藝H-001環(huán)境設計衣、消毒定期檢漏、維R-002人員數(shù)量-L-002物料信息-J-002設備性能F-002操作程序H-002護、驗證軟膏劑、乳空調凈化攪拌膏劑系統(tǒng)R-003操作行為L-003物料包裝-J-003儀器 /儀表-F-003生產(chǎn)指令-H-003環(huán)境監(jiān)測校驗R-004人員培訓L-004物料稱量-J-004衡器選擇-F-004故障

14、搶修H-004清潔標識與恢復.專業(yè) .專注. . .風險因素關聯(lián)度分析（有影響 、無影響 - ）工藝R.人員L.物料J.設備F.工藝 /SOPH.環(huán)境適用劑型過程設備（容其它（真設備參數(shù)空、蒸-L-005物料存放-J-005F-005器具）清H-005-設置汽、冷卻潔、消毒水）-設備維護L-006物料偏差-J-006設備安裝-F-006-保養(yǎng)-L-007純化水-J-007設備運行-R-001人員更L-001物料凈化-J-001設備材質F-001生產(chǎn)工藝H-001環(huán)境設計衣、消毒口服溶液定期檢過濾劑、五官制漏、維R-002人員數(shù)量-L-002物料信息-J-002設備性能F-002操作程序H-00

15、2護、驗證劑、搽劑、空調凈化合劑系統(tǒng)R-003操作行為L-003物料包裝-J-003儀器 /儀表-F-003生產(chǎn)指令-H-003環(huán)境監(jiān)測校驗.專業(yè) .專注.工藝適用劑型過程口服溶液劑、五官制定容劑、搽劑、合劑. . .風險因素關聯(lián)度分析（有影響 、無影響 - ）R.人員L.物料J.設備F.工藝 /SOPH.環(huán)境R-004人員培訓L-004物料稱量-J-004衡器選擇-F-004故障搶修-H-004清潔標識與恢復設備（容其它（真設備參數(shù)空、蒸-L-005物料存放-J-005F-005器具）清H-005-設置汽、冷卻潔、消毒水）-設備維護-L-006物料偏差-J-006設備安裝F-006-保養(yǎng)-L

16、-007純化水-J-007設備運行-R-001人員更-L-001物料凈化-J-001設備材質-F-001生產(chǎn)工藝H-001環(huán)境設計衣、消毒定期檢漏、維R-002人員數(shù)量-L-002物料信息-J-002設備性能-F-002操作程序H-002護、驗證空調凈化系統(tǒng).專業(yè) .專注. . .風險因素關聯(lián)度分析（有影響 、無影響 - ）工藝適用劑型R.人員L.物料J.設備F.工藝 /SOPH.環(huán)境過程R-003操作行為L-003物料包裝-J-003儀器 /儀表F-003生產(chǎn)指令-H-003環(huán)境監(jiān)測校驗R-004人員培訓L-004物料稱量-J-004衡器選擇F-004故障搶修-H-004清潔標識與恢復設備（

17、容其它（真設備參數(shù)空、蒸-L-005物料存放-J-005-F-005器具）清-H-005-設置汽、冷卻潔、消毒水）-設備維護-L-006物料偏差-J-006設備安裝-F-006-保養(yǎng)-L-007純化水-J-007設備運行-中 間口服溶液人員更L-001-J-001-F-001-H-001-品 取R-001衣、消毒物料凈化設備材質生產(chǎn)工藝環(huán)境設計劑、五官制.專業(yè) .專注. . .風險因素關聯(lián)度分析（有影響 、無影響 - ）工藝適用劑型R.人員L.物料J.設備F.工藝 /SOPH.環(huán)境過程樣劑、搽劑、定期檢合劑、軟膏漏、維劑、乳膏劑R-002人員數(shù)量-L-002物料信息-J-002設備性能-F-0

18、02操作程序-H-002護、驗證-空調凈化系統(tǒng)R-003操作行為L-003物料包裝J-003儀器 /儀表-F-003生產(chǎn)指令-H-003環(huán)境監(jiān)測-校驗R-004人員培訓L-004物料稱量-J-004衡器選擇-F-004故障搶修-H-004清潔標識與恢復設備（容其它（真設備參數(shù)空、蒸-L-005物料存放-J-005-F-005器具）清-H-005-設置汽、冷卻潔、消毒水）-設備維護-L-006物料偏差-J-006設備安裝-F-006-保養(yǎng)-L-007純化水-J-007設備運行-.專業(yè) .專注. . .風險因素關聯(lián)度分析（有影響 、無影響 - ）工藝R.人員L.物料J.設備F.工藝 /SOPH.環(huán)

19、境適用劑型過程人員更衣R-001程序、消L-001物料凈化J-001設備材質-F-001生產(chǎn)工藝-H-001環(huán)境設計毒方法定期檢漏、維R-002人員數(shù)量-L-002物料信息J-002設備性能F-002操作程序H-002護、驗證空調凈化系統(tǒng)口服溶液劑、五官制分裝劑、搽劑、合劑、軟膏劑、乳膏劑R-003操作行為L-003物料包裝J-003儀器 /儀表F-003生產(chǎn)指令-H-003環(huán)境監(jiān)測校驗R-004人員培訓L-004物料稱量-J-004衡器選擇F-004故障搶修-H-004清潔標識與恢復設備（容其它（真設備參數(shù)空、蒸-L-005物料存放J-005F-005器具）清H-005-設置汽、冷卻潔、消毒

20、水）-設備維護L-006物料偏差-J-006設備安裝-F-006-保養(yǎng).專業(yè) .專注. . .風險因素關聯(lián)度分析（有影響 、無影響 - ）工藝R.人員L.物料J.設備F.工藝 /SOPH.環(huán)境適用劑型過程-L-007純化水-J-007 設備運行-口服溶液劑、五官制燈檢劑、搽劑、合劑人員更衣R-001程序、消-L-001物料凈化-J-001設備材質-F-001生產(chǎn)工藝H-001環(huán)境設計-毒方法定期檢漏、維R-002人員數(shù)量-L-002物料信息-J-002設備性能F-002操作程序H-002護、驗證-空調凈化系統(tǒng)R-003操作行為L-003物料包裝-J-003儀器 /儀表-F-003生產(chǎn)指令-H-

21、003環(huán)境監(jiān)測-校驗R-004人員培訓L-004物料稱量-J-004衡器選擇-F-004故障搶修-H-004清潔標識-與恢復設備（容其它（真設備參數(shù)空、蒸-L-005-J-005F-005器具）清H-005物料存放設置-汽、冷卻潔、消毒水）.專業(yè) .專注. . .風險因素關聯(lián)度分析（有影響 、無影響 - ）工藝適用劑型R.人員L.物料J.設備F.工藝 /SOPH.環(huán)境過程-設備維護L-006物料偏差-J-006設備安裝-F-006-保養(yǎng)-L-007純化水-J-007設備運行-R-001人員更-L-001物料凈化-J-001設備材質-F-001生產(chǎn)工藝-H-001環(huán)境設計-衣、消毒定期檢漏、維口服溶液 R-002人員數(shù)量-L-002物料信息J-002設備性能-F-002操作程序-H-002護、驗證-劑、五官制空調凈化貼簽劑、搽劑、乳膏劑 、軟系統(tǒng)膏劑、合劑R-003操作行為L-