《藥品注冊現(xiàn)場核查管理和要求》培訓

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上藥品注冊現(xiàn)場核查管理和要求培訓的現(xiàn)場提問及相關(guān)信息交流本人于11月29日-12月1日在上海參加了國家局培訓中心舉辦的第四期藥品注冊現(xiàn)場核查管理和要求培訓學習，根據(jù)自己的現(xiàn)場筆記，梳理出29個現(xiàn)場提問、回答及相關(guān)信息，在園中與同行共同學習與交流。僅供參考！肯定還有諸多類似問題需要提出和向國家局及認證中心咨詢，故請同行們在參加后兩期培訓時，繼續(xù)提出新問題，屆時請在園中與我們分享。一、研制部分1、申報生產(chǎn)研制現(xiàn)場核查的（三批）樣品是否用上市包裝？如果全部包裝，易造成包材浪費（因不能上市銷售），是否可僅包裝部分？答：具體情況自己掌握。但根據(jù)抽樣規(guī)定，因有隨機性的計算要求，如果

2、不包裝完畢，無法實施抽樣的原則?？梢圆挥蒙鲜械牟噬珮撕灒蛴撕灱纯?。筆者理解：在附件2藥品研制情況申報表中已事先填寫了樣品試制批號、原輔料來源及用量、試制量等信息。抽樣表中有“抽樣量”和“完整包裝數(shù)量”等內(nèi)容。有試制量也就能計算出包裝量，全部包裝還是部分包裝結(jié)合抽樣原則，申請人有合理科學的說明即可。2、處方工藝是國外授權(quán)的，其工藝篩選是否可免做？答：完全免不可以，因是生產(chǎn)場地發(fā)生變化，驗證工作仍要做。3、報生產(chǎn)時國內(nèi)沒有的輔料，進口商不愿意進口，企業(yè)怎么辦？答：對注射劑而言，輔料必須經(jīng)批準。SFDA正在啟動DMF管理，可能比現(xiàn)在 文號管理的方式靈活，請關(guān)注。4、申請報生產(chǎn)注冊申請時，要求樣品

3、在本企業(yè)進行，但對“三新”的情況，報生產(chǎn)的樣品是在哪里做？答：辦法第63條已有明確規(guī)定。5、批量問題如何把握？答：目前SFDA沒有具體規(guī)定，企業(yè)自己確定，根據(jù)設(shè)備、品種及以后上市生產(chǎn)量等進行估“量”。6、研制現(xiàn)場核查可以委托研制方省局進行，只要受托方（省局）愿意即可。7、進口藥有的試驗是在國內(nèi)完成的，SFDA要求藥審中心列出清單，由SFDA安排核查工作。以后再進一步細化相關(guān)規(guī)定。8、對于真實性問題法規(guī)沒有“緩沖地帶”，有真實性問題一律否決！9、不允許原始記錄是申報資料的翻版，原始記錄的信息量大于申報資料；對于制劑，在原始記錄中，有輔料種類的篩選、輔料用量的篩選、工藝參數(shù)的確定等研究內(nèi)容。10、

4、關(guān)于輔料的問題：對于高風險品種（如注射劑）的輔料要采用注射級的、有文號的、有標準的輔料；對于其他劑型：盡可能采用藥用標準的輔料。11、關(guān)于直接接觸藥品的包材問題：在對方有報告書的情況下，研究者仍需自檢。二、臨床部分12、臨床研究在藥品有效期內(nèi)，因各種原因的影響完不成，是否可以換批號？答：方案中盡量采用同一個批號的樣品，但因藥品的有效期短（如生物藥）只能換批號時，應專門建立一份文件，試驗藥的批號登記表，避免臨床因不同時段不同批號的試驗藥出現(xiàn)不同的結(jié)論（包括療效和不良反應）。13、有時候病例入選困難，拖延了時間，怎么辦？答：如果確實因入選困難，解決的辦法：增加分中心，不要因此延時，過了樣品有效期而

5、換樣品批號。只要是雙盲試驗，統(tǒng)計員與申請人在開始時對樣品已編號，換批號就不符合要求了。14、現(xiàn)行法規(guī)沒有要求每個分中心至少應完成多少例病例，只要求試驗組與對照組是相同的比例。不能由申請人提供隨機表，必須是由統(tǒng)計單位產(chǎn)生隨機表。除有總表外，還有補充編碼表，按分中心、分層、分段給各分中心，隨機號不會重復。如果分中心A已完成，B中心慢，此時不能把B中心的隨機號調(diào)給A中心，只能從補充編碼中調(diào)配。15、臨床核查時限是如何規(guī)定的？答：省局受理申請后一周內(nèi)完成；一般要求在20日內(nèi)完成（內(nèi)部有規(guī)定，從拆開申請人的申請之日起為啟動日期）。16、臨床試驗分在各地，現(xiàn)場檢查如何進行的？答：省局至少抽查60醫(yī)院進行，

6、到每個醫(yī)院里查60的病例。17、對臨床樣品制備是否核查視情況而定，且是靜態(tài)地回顧性核查。三、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查部分18、3+6類的品種如何檢查？答：36類的品種，當前還必須將原料和制劑分別申請分別檢查，因為認證中心只有新藥和生物制品的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的職責，而省局負責的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查內(nèi)容較多，這在當前不宜相互替做，并且在具體程序運作上也存在障礙。對省局職責范圍的核查，現(xiàn)存多種運作模式，中心在這方面沒有指導和規(guī)范的職責權(quán)限，不好隨便指教。19、對于省局負責的如仿制藥（6類）如何檢查？答：現(xiàn)網(wǎng)上有議論說是2批靜態(tài)，1批是動態(tài)。我個人認為現(xiàn)場檢查一批即可。但最終還是以各省局的操作辦法為主。補充：辦法第77條規(guī)定

7、：“并應當根據(jù)申請人提供的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標準組織進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，現(xiàn)場抽取連續(xù)生產(chǎn)的3批樣品，送藥品檢驗所檢驗”。筆者理解：此段法規(guī)文字描述是要抽樣3批，但沒有表述“生產(chǎn)現(xiàn)場檢查”3批，故培訓者的個人觀點是有道理的。20、驗證三批與動態(tài)三批是否可合二為一，一起檢查？答：辦法怎么要求怎么做，SFDA不評判33批或者是31批。前面3批已成為過去，藥檢所已復核完畢；而生產(chǎn)現(xiàn)場檢查是在藥審中心審評后，回頭檢查工藝的重現(xiàn)性及一致性，所以要求重新生產(chǎn)1批（新藥）或3批（仿制藥）。筆者理解：驗證（可能不止三批）是在報生產(chǎn)前完成；動態(tài)檢查是提出申請后（仿制藥）或藥審中心審評通過后進行的（新藥）。兩者目的不同，

8、完成的時間點也不同，故兩項工作不能合二為一。21、對于貴重藥品是否可申請一批動態(tài)檢查？（6類）答：一批或三批應執(zhí)行辦法規(guī)定，法規(guī)沒有提出對特殊情況有特殊處理辦法。22、三批試制樣品是否可與GMP認證同時進行？答：不行，因為與藥品管理辦法實施條例第六條沖突。其規(guī)定：“應當自取得藥品生產(chǎn)證明文件或者經(jīng)批準正式生產(chǎn)之日起30日內(nèi)，按照規(guī)定向藥品監(jiān)督管理部門申請GMP認證”。筆者理解：法規(guī)規(guī)定是先有文號后才有資格提出GMP認證申請，兩者的順序不能顛倒，但在以后修改的藥品管理法中若有變化則另當別論，可關(guān)注。23、生物制品的補充申請如何做檢查？答：按補充申請檢查，由省局承擔（與過去不同），對此問題經(jīng)注冊司

9、研究后決定的。24、按藥品管理法規(guī)定，產(chǎn)品必須是生產(chǎn)者全檢后方可出廠，而生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的樣品是企業(yè)自己未檢便從生產(chǎn)線上取走送藥檢所，是否與藥品管理法有沖突？答：不沖突，因前者指已有批準文號的產(chǎn)品，后者是在研究申報過程中還未正式批準上市的藥品。25、規(guī)定26條細化了辦法的第77條，明確了：仿制藥的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查為批準上市前的樣品批量生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，是：“對樣品批量生產(chǎn)過程等進行現(xiàn)場檢查”。（此問題是各省局提問題最多的一個問題）26、規(guī)定31條細化了辦法的第117條的規(guī)定，明確生產(chǎn)工藝發(fā)生變更的按照中心審定后的生產(chǎn)工藝進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查（參照新藥檢查的程序和方法，省局承擔，抽樣3批）；生產(chǎn)工藝未發(fā)生變更的，依據(jù)原注冊批件時的工藝進行生產(chǎn)現(xiàn)場核查，用仿制藥的程序和方法（省局承擔，抽樣3批），涉及的“量”均為“批量”。27、在審評結(jié)束時，中心與申請人有交流生產(chǎn)工藝問題的機會，經(jīng)雙方確認的生產(chǎn)工藝才交給認證中心，是檢查的工藝依據(jù)！28、申請生產(chǎn)的樣品必須在本申請單位的GMP車間生產(chǎn)或符合GMP條件的車間（指“三新”的情況）。僅申請新藥證書的，可以委托生產(chǎn)企業(yè)做樣品，但要保證生產(chǎn)工藝是要在該企業(yè)接受生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，即在被委托的企業(yè)進行，以后技術(shù)轉(zhuǎn)讓時僅需在接受企業(yè)里重