第二章 逆合成法

1、第二章第二章 逆合成法逆合成法Chapter 2 Retrosynthetic approach主要內(nèi)容主要內(nèi)容2.1 逆合成法的涵義（逆合成法的涵義（definition）2.2 有機反應(yīng)的類型（有機反應(yīng)的類型（pattern） 2.3 原料的選擇（原料的選擇（selection of staple）2.4 設(shè)計合成路線的具體步驟（設(shè)計合成路線的具體步驟（procedure）2.5 書寫合成路線的通則（書寫合成路線的通則（generalization） “逆合成法逆合成法”- 是有機合成路線設(shè)計最簡單、最基本的方是有機合成路線設(shè)計最簡單、最基本的方法。其他的一些更復(fù)雜的合成路線設(shè)計方法，法。

2、其他的一些更復(fù)雜的合成路線設(shè)計方法，都是建立在本方法的基礎(chǔ)之上的。都是建立在本方法的基礎(chǔ)之上的。 2.1 逆合成法的涵義逆合成法的涵義（definition） 顧名思義，逆合成法就是與合成路線方向顧名思義，逆合成法就是與合成路線方向 相反的方法?；蚪凶鱿喾吹姆椒?。或叫做“倒退的合成法倒退的合成法”。 也叫也叫反向合成反向合成（antithetic synthesisantithetic synthesis）。）。 我們知道，我們知道，“合成合成”一般由簡單原料開始，逐一般由簡單原料開始，逐步發(fā)展成為復(fù)雜的產(chǎn)物，其過程可以認(rèn)為是逐步步發(fā)展成為復(fù)雜的產(chǎn)物，其過程可以認(rèn)為是逐步“前進(jìn)前進(jìn)”的。的。

3、即即：甲甲試試劑劑條條件件試試劑劑條條件件試試劑劑條條件件乙乙丙丙丁丁原原料料產(chǎn)產(chǎn)物物這一系列的反應(yīng)過程，稱為這一系列的反應(yīng)過程，稱為“合成路線合成路線”。 而而“逆合成法逆合成法”是從產(chǎn)物或目標(biāo)分子出發(fā)，是從產(chǎn)物或目標(biāo)分子出發(fā)，由后倒推，逐步回復(fù)，直至推出由后倒推，逐步回復(fù)，直至推出“適當(dāng)?shù)脑线m當(dāng)?shù)脑稀睘橹埂橹埂?因這一推導(dǎo)過程恰恰與合成的步驟順序相反，因這一推導(dǎo)過程恰恰與合成的步驟順序相反，所以得名所以得名“逆合成法逆合成法”。 只要每一步回推得合理，聯(lián)系起來就必然得只要每一步回推得合理，聯(lián)系起來就必然得出合理的合成路線來。出合理的合成路線來。試試劑劑？條條件件？乙乙丙丙丁丁原原料料

4、即即：甲甲發(fā)發(fā)生生？反反應(yīng)應(yīng)試試劑劑？條條件件？發(fā)發(fā)生生？反反應(yīng)應(yīng)試試劑劑？條條件件？發(fā)發(fā)生生？反反應(yīng)應(yīng)TM“逆合成法逆合成法”常用于：常用于： 1. 1. 天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)驗證；天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)驗證； 2. 2. 為理論需要而設(shè)計的新奇分子；為理論需要而設(shè)計的新奇分子； 3. 3. 開發(fā)新產(chǎn)品及尋找最佳性能分子等。開發(fā)新產(chǎn)品及尋找最佳性能分子等。 例如例如，某工廠要生產(chǎn)乙酰乙酸乙酯，試用逆合成法，某工廠要生產(chǎn)乙酰乙酸乙酯，試用逆合成法 設(shè)計其合成路線。設(shè)計其合成路線。分分析析：CH3COCH2COOEt? ?CH3COOEt? ? ? ? ?CH3COOHCH3CHOCH3CH2OHCH2=CH

5、2農(nóng)農(nóng)副副產(chǎn)產(chǎn)品品Claisen縮合縮合酯化酯化氧化氧化氧化氧化合成：合成：（將推導(dǎo)的過程反串起來，加上充分的條件將推導(dǎo)的過程反串起來，加上充分的條件）CH2=CH2(1)H2SO4(2) H3OCH3CH2OHO2(空空）, , Ag CH3CHOO2,壓壓力力，1 11 10 0o oC C200oCCH3COOHCH3CH2OH,H回回流流CH3COOEt(1)EtONa(2)H3OTM（注：注：表示左邊的物質(zhì)由右邊的物質(zhì)合成）表示左邊的物質(zhì)由右邊的物質(zhì)合成） 綜上所述，綜上所述，“逆合成法逆合成法”就是就是“以退為進(jìn)，化繁為簡以退為進(jìn)，化繁為簡”的合成路線設(shè)計法。的合成路線設(shè)計法。 但

6、是，還必須指出：紙面上看來合理的合成但是，還必須指出：紙面上看來合理的合成路線，并不一定就是該地、該時、生產(chǎn)上適用的路線，并不一定就是該地、該時、生產(chǎn)上適用的路線，還需要通過實踐的檢驗，才能最后確定它路線，還需要通過實踐的檢驗，才能最后確定它在生產(chǎn)上的適用價值。在生產(chǎn)上的適用價值。2.2 有機反應(yīng)的類型有機反應(yīng)的類型（pattern） 我們知道，有機分子是由碳骨架和官能團(tuán)兩部分組我們知道，有機分子是由碳骨架和官能團(tuán)兩部分組成的。所以根據(jù)二者的成的。所以根據(jù)二者的變變與與不變不變，可以把有機反應(yīng)分，可以把有機反應(yīng)分為以下為以下四種四種類型：類型： 一、骨架與官能團(tuán)均無變化一、骨架與官能團(tuán)均無變化

7、例例1 1. .COOHCOOH稀稀NaOH,回回流流例例2 2. .KOH/ROH170oC以上兩例，變化的是官能團(tuán)的位置。以上兩例，變化的是官能團(tuán)的位置。二、骨架不變，官能團(tuán)變二、骨架不變，官能團(tuán)變 苯及其同系物的親電取代反應(yīng)，就是苯環(huán)結(jié)構(gòu)未變，苯及其同系物的親電取代反應(yīng)，就是苯環(huán)結(jié)構(gòu)未變， 只是官能團(tuán)發(fā)生了改變。只是官能團(tuán)發(fā)生了改變。 例例. .MeHNO3+H2SO4MeNO2KMnO4/HCOOHNO2三、骨架變，官能團(tuán)不變?nèi)?、骨架變，官能團(tuán)不變 重氮甲烷與環(huán)己酮進(jìn)行的擴環(huán)反應(yīng)，骨架由六元環(huán)重氮甲烷與環(huán)己酮進(jìn)行的擴環(huán)反應(yīng)，骨架由六元環(huán)變?yōu)槠咴h(huán)，羰基官能團(tuán)未變。變?yōu)槠咴h(huán)，羰基官能團(tuán)

8、未變。 （主產(chǎn)物）（主產(chǎn)物）例例. .O+ CH2N2CH2NON:-N2O+O四、骨架與官能團(tuán)均變四、骨架與官能團(tuán)均變 例例1 1. .HOHOHO例例2 2. .MgBr +O(1)Et2O(2)H3OOH例例3 3. .KMnO4/HCOOH2 （重排反應(yīng)重排反應(yīng)）（由小變大由小變大）（由大變小由大變?。┢渲兄匾氖瞧渲兄匾氖枪羌苡尚∽兇蠊羌苡尚∽兇蟮姆磻?yīng)。的反應(yīng)。因為許多復(fù)雜大分子的合成，常常使用此種類型的反應(yīng)因為許多復(fù)雜大分子的合成，常常使用此種類型的反應(yīng)所組成的合成路線。所組成的合成路線。 在設(shè)計合成路線時，無論是哪種方法，都必在設(shè)計合成路線時，無論是哪種方法，都必須考慮到原料的

9、問題。須考慮到原料的問題。 這就涉及到這就涉及到原料的選擇問題。原料的選擇問題。2.3 原料的選擇原料的選擇（selection of staple） 一、選擇原料的一、選擇原料的原則原則 1.1.容易得到；容易得到； 2. 2. 價格便宜。價格便宜。 易得原料易得原料: （1 1）五個碳以下的單官能團(tuán)化合物；）五個碳以下的單官能團(tuán)化合物； （一般）（一般） （2 2）環(huán)己烷、環(huán)己烯、環(huán)己酮、環(huán)己醇；）環(huán)己烷、環(huán)己烯、環(huán)己酮、環(huán)己醇； （3 3）簡單的一取代苯衍生物；）簡單的一取代苯衍生物； （4 4）含偶數(shù)碳的直鏈羧酸及其甲、乙酯；）含偶數(shù)碳的直鏈羧酸及其甲、乙酯； （5 5）含六個碳以下的

10、直鏈二元酸及其甲、乙酯。）含六個碳以下的直鏈二元酸及其甲、乙酯。（教材上表教材上表2.12.1，2.22.2列出了一些常用的商品化原料，供參考。）列出了一些常用的商品化原料，供參考。） 級別級別 名稱名稱代號代號標(biāo)簽標(biāo)簽顏色顏色使用范圍使用范圍一級品一級品保證試劑保證試劑( (優(yōu)級純優(yōu)級純) ) C.R.綠色綠色用作基準(zhǔn)物質(zhì)，主要用用作基準(zhǔn)物質(zhì)，主要用于精密的科學(xué)研究和分于精密的科學(xué)研究和分析鑒定析鑒定 二級品二級品分析試劑分析試劑 ( (分析純分析純) ) A.R.紅色紅色主要用于一般科學(xué)研究主要用于一般科學(xué)研究和分析鑒定和分析鑒定 三級品三級品化學(xué)純粹化學(xué)純粹試劑試劑 ( (化學(xué)純化學(xué)純)

11、 ) C.P.藍(lán)色藍(lán)色用于要求較高的無機和用于要求較高的無機和有機化學(xué)實驗，也能用有機化學(xué)實驗，也能用于要求較低的分析化學(xué)于要求較低的分析化學(xué)實驗實驗 二、化學(xué)試劑的二、化學(xué)試劑的級別級別（規(guī)格規(guī)格） 實際生產(chǎn)中還有很多供特殊需要的特種規(guī)格實際生產(chǎn)中還有很多供特殊需要的特種規(guī)格的試劑，如的試劑，如光譜純試劑、色譜純試劑、高純試劑、光譜純試劑、色譜純試劑、高純試劑、基準(zhǔn)試劑、生物試劑基準(zhǔn)試劑、生物試劑等。供教學(xué)實驗使用的還有：等。供教學(xué)實驗使用的還有：實驗試劑實驗試劑( (又稱又稱四級品四級品) )和教學(xué)用試劑，它們的純度和教學(xué)用試劑，它們的純度低于化學(xué)純試劑。低于化學(xué)純試劑。 有些實驗還可使用

12、有些實驗還可使用工業(yè)品工業(yè)品。因為不同規(guī)格的試。因為不同規(guī)格的試劑價格差別很大，必須注意節(jié)約，只要能達(dá)到實劑價格差別很大，必須注意節(jié)約，只要能達(dá)到實驗的要求，應(yīng)盡量選用級別較低的試劑，避免越驗的要求，應(yīng)盡量選用級別較低的試劑，避免越級使用造成浪費。級使用造成浪費。 2.4 設(shè)計合成路線的具體步驟設(shè)計合成路線的具體步驟（procedure） 運用運用“逆合成法逆合成法”設(shè)計合成路線，可分為兩大步驟。設(shè)計合成路線，可分為兩大步驟。第一步：分析（第一步：分析（analysis） 1. 1. 原理上的推導(dǎo)。原理上的推導(dǎo)。 從從TMTM出發(fā)，分析其結(jié)構(gòu)，逐步化繁為簡，反推合成出發(fā)，分析其結(jié)構(gòu)，逐步化繁為

13、簡，反推合成 路線，找到最終所需的起始原料路線，找到最終所需的起始原料-易得、價廉原料。若易得、價廉原料。若 推出的原料不符合這兩項要求，則應(yīng)放棄，再重新推導(dǎo)。推出的原料不符合這兩項要求，則應(yīng)放棄，再重新推導(dǎo)。 2. 2. 確定合適的合成路線。確定合適的合成路線。 將上面推出的各種可能的合成路線進(jìn)行比較和試將上面推出的各種可能的合成路線進(jìn)行比較和試 用，若客觀條件不能滿足的，則應(yīng)放棄，再重新推測，用，若客觀條件不能滿足的，則應(yīng)放棄，再重新推測， 直至找到切實可行的、實用的合成路線為止。直至找到切實可行的、實用的合成路線為止。第二步：合成（第二步：合成（synthesis） 從原料出發(fā)，加上具體

14、條件，書寫出完整的合成路線。從原料出發(fā)，加上具體條件，書寫出完整的合成路線。1. 1. 確定反應(yīng)的具體條件。確定反應(yīng)的具體條件。 完成各步反應(yīng)進(jìn)行的具體條件，如反應(yīng)所要求的環(huán)境完成各步反應(yīng)進(jìn)行的具體條件，如反應(yīng)所要求的環(huán)境（酸性、堿性或中性）、溶劑、溫度、壓力、催化劑、時間（酸性、堿性或中性）、溶劑、溫度、壓力、催化劑、時間 等。在選擇反應(yīng)時，應(yīng)盡可能避免高溫、高壓、超低溫、等。在選擇反應(yīng)時，應(yīng)盡可能避免高溫、高壓、超低溫、 有毒或昂貴的試劑和溶劑等。有毒或昂貴的試劑和溶劑等。 2. 2. 反應(yīng)的相應(yīng)控制。反應(yīng)的相應(yīng)控制。 對于多官能團(tuán)化合物的合成，主要采?。簩τ诙喙倌軋F(tuán)化合物的合成，主要采取

15、： 引引入入導(dǎo)導(dǎo)向向基基保保護(hù)護(hù)基基（活化或鈍化官能團(tuán)、定位效應(yīng)等）活化或鈍化官能團(tuán)、定位效應(yīng)等）（避免分子中其他部位發(fā)生反應(yīng)或破壞等）避免分子中其他部位發(fā)生反應(yīng)或破壞等）例例1. 試設(shè)計試設(shè)計甲基丙烯酸甲酯甲基丙烯酸甲酯（有機玻璃的單體）的合成路線。（有機玻璃的單體）的合成路線。 目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)式是目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)式是： 我們知道，我們知道，酯酯一般是由醇和酸的酯化得到。一般是由醇和酸的酯化得到。 其中的其中的雙鍵雙鍵怎么得來？怎么得來？ 雙鍵可以通過消去反應(yīng)、炔烴還原或雙鍵可以通過消去反應(yīng)、炔烴還原或Wittig反應(yīng)得到。反應(yīng)得到。 若用消去反應(yīng)，常見的有鹵代烴脫鹵化氫，醇脫水等。若用消去反

16、應(yīng)，常見的有鹵代烴脫鹵化氫，醇脫水等。 根據(jù)這些分析，用示意式表示如下：根據(jù)這些分析，用示意式表示如下：COOCH3COOCH3酯化COOHCOOHCOOH+ CH3OHa脫水b脫水HOHOCOOEtHOCOOEtCNHOBrHCHO +COOHBrCOOHO+ HCN (NaCN + H2SO4)兩條路線相比兩條路線相比，b b步驟短，易操作，原料價廉、易得，明顯優(yōu)于步驟短，易操作，原料價廉、易得，明顯優(yōu)于a a. .分析分析:COOCH3CNHOONaCN + H2SO4CH3OH,H2SO4TM合成合成:（一舉三得一舉三得） 從上述例子可以從上述例子可以看出看出： 從目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)出發(fā)，

17、通過合理分析，即可設(shè)計出從目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)出發(fā)，通過合理分析，即可設(shè)計出多條切實可行的合成路線；多條切實可行的合成路線； 要掌握要掌握“逆合成法逆合成法”，培養(yǎng)合成路線的設(shè)計能力，就，培養(yǎng)合成路線的設(shè)計能力，就要注意要注意反應(yīng)前后反應(yīng)前后分子的結(jié)構(gòu)變化。分子的結(jié)構(gòu)變化。 為此，為此，必須熟悉基礎(chǔ)有機化學(xué)的知識，掌握一些重要必須熟悉基礎(chǔ)有機化學(xué)的知識，掌握一些重要的有機反應(yīng)，的有機反應(yīng)，才能設(shè)計出合理的合成路線；才能設(shè)計出合理的合成路線； 反之，通過大量的合成路線設(shè)計，也幫助記憶和掌握反之，通過大量的合成路線設(shè)計，也幫助記憶和掌握許多重要的有機反應(yīng)。許多重要的有機反應(yīng)。例例2.2.試設(shè)計試設(shè)計對甲

18、氨基苯甲酸水合物對甲氨基苯甲酸水合物的合成路線的合成路線。 目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)式是：目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)式是： 商品名是：商品名是：抗血纖溶芳酸抗血纖溶芳酸 代號：代號：PAMBP 目標(biāo)分子目標(biāo)分子骨架骨架是一個單環(huán)芳烴，一般不必合成。是一個單環(huán)芳烴，一般不必合成。 分子中有兩個分子中有兩個官能團(tuán)：官能團(tuán)：-COOH；-CH2NH2 -COOH：可通過芳環(huán)上烷基的氧化得到。可通過芳環(huán)上烷基的氧化得到。 -CH2NH2：一是鹵代烴的親核取代；一是鹵代烴的親核取代； 二是由二是由CN還原得到，而還原得到，而CN可由重氮鹽的可由重氮鹽的 取代制得，重氮鹽由取代制得，重氮鹽由NH2制得，制得， NH2由由NO2還原得到還原得到。H2NH2CCOOHH2O 根據(jù)上述分析，結(jié)合實際情況，該化合物有以下根據(jù)上述分析，結(jié)合實際情況，該化合物有以下 四種四種合成路線：合成路線： （1 1）骨架不變，官能團(tuán)部分變）骨架不變，官能團(tuán)部分變-對硝基苯甲酸法對硝基苯甲酸法 （2 2）骨架不變，官能團(tuán)全變）骨架不變，官能團(tuán)全變-對二甲苯法對二甲苯法 （3 3）骨架不變，官能團(tuán)全變）骨架不變，官能團(tuán)全變-對甲基苯胺法對甲基苯胺法 （4 4）骨架不變，官能團(tuán)部分變）骨架不變，官能團(tuán)部分變-甲苯法甲苯法 以上四種合成路線，各有千秋，略有差異，都是工業(yè)上以