藥品超說明書使用管理規(guī)定

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上藥品超說明書使用管理規(guī)定藥品是特殊的商品,它的使用直接關(guān)乎人的生命健康。藥品說明書是藥品申請注冊時必備的重要資料，是根據(jù)藥物臨床前動物毒理學和藥理學實驗結(jié)果以及用于指定人群的安全性和有效性臨床試驗數(shù)據(jù)擬訂的。藥品一經(jīng)批準注冊，說明書就賦予其保證藥品質(zhì)量、提供使用者所有的藥物信息、保護患者用藥安全的法律使命1。在臨床用藥過程中，與藥品說明書不符的情況普遍存在，即藥品使用的適應(yīng)癥、劑量、病人群體和給藥途徑等不在藥監(jiān)部門批準的說明書范圍之內(nèi)，屬于藥品說明書之外的用法，即超說明書用藥。很多臨床醫(yī)生對說明書認識不足，臨床上普遍存在著的這種用法,其合理性和合法性都有待商榷。201

2、0 年9月上海爆出阿瓦斯汀事件就明確的超說明書用藥，并且造成了嚴重的藥物損害。本文明確藥品說明書其相對的法律性質(zhì)，分析超說明書用藥普遍性的原因和風險，促進臨床合理用藥，并盡量減少遺患之間的糾紛。合理合法的超適應(yīng)癥用藥被認可因該遵守一定的原則，否則自2010 年7 月1 日起施行的中華人民共和國侵權(quán)責任法將對出現(xiàn)的藥品侵權(quán)的責任承擔提供強有力的保證。1 藥品說明書的法定相對性在一項針對兒科醫(yī)生臨床用藥調(diào)查中發(fā)現(xiàn), 228 份問卷在關(guān)于對藥品說明書標注的適應(yīng)癥看法一項中，170 人認為其只是一種指導，約占75%，而25%(58 人)的醫(yī)生則認為標注的功能主治或適應(yīng)癥是法定的，如圖1 所示。藥品說明

3、書中的適應(yīng)癥或功能主治的性質(zhì)該如何界定呢？中華人民共和國藥品管理法以及藥品說明書和標簽管理規(guī)定等相關(guān)法律、法規(guī)對藥品說明書及其相關(guān)內(nèi)容作了明確規(guī)定和要求，具有法律和醫(yī)學上的意義。它又是減少和避免藥物性損害的最直接、方便和可靠的憑據(jù)。中華人民共和國藥品管理法第五十四條規(guī)定：藥品包裝必須按照規(guī)定印有或者貼有標簽并附有說明書。標簽或者說明書上必須注明藥品的通用名稱、成份、規(guī)格、生產(chǎn)企業(yè)、批準文號、產(chǎn)品批號、生產(chǎn)日期、有效期、適應(yīng)癥或者功能主治、用法、用量、禁忌、不良反應(yīng)和注意事項。藥品說明書和標簽管理規(guī)定第十條也有同樣規(guī)定，并且在第三條規(guī)定：藥品說明書和標簽由國家食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)申請人申報的資

4、料及其他相關(guān)信息核準?？梢钥闯雠R床使用的上市藥品的明書中內(nèi)容都是經(jīng)過SFDA 核準認可的，說明書中的適應(yīng)癥，用法用量等內(nèi)容是法定的,但是它所指的對象是藥品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè),而非藥品使用者。2005 年版中國藥典(一部)凡例十三規(guī)定：藥材及制劑的功能與主治系以中醫(yī)或民族醫(yī)學的理論和臨床用藥經(jīng)驗所做的概括性描述；天然藥物以適應(yīng)癥形式表述。此項內(nèi)容作為臨床用藥的指導。2006 年修訂的藥品說明書和標簽管理規(guī)定第九條規(guī)定：藥品說明書應(yīng)當包含藥品安全性、有效性的重要科學數(shù)據(jù)、結(jié)論和信息，用以指導安全、合理使用藥品。可以看出適應(yīng)癥對于臨床使用來說，僅僅是一種指導，而非法定。其實藥品說明書在臨床使用上來說是具有

5、局限性和滯后性的。說明書中所列的數(shù)據(jù)，比如不良反應(yīng)發(fā)生的概率等都是由一個較小的樣本量測算出來，其臨床試驗等都是在單一病種下進行的，并未涵蓋大多臨床存在的多種疾病共存的患者，無法具體測定藥物的相互作用等等。所以說藥品說明書的法律性質(zhì)并不是絕對的，對象不同，其性質(zhì)也不同。2 超說明書用藥的普遍性及原因2.1 超說明書用藥普遍存在調(diào)研中的大多數(shù)臨床醫(yī)生也認識到藥品說明書標注的功能主治或適應(yīng)癥只是一種臨床用藥指導,是因為臨床上超適應(yīng)癥用藥普遍存在，而且具有一定的合理性。美國醫(yī)療機構(gòu)藥師協(xié)會將藥品說明書之外的用法定義為：藥品使用的適應(yīng)證、給藥方法或劑量不在FDA批準的說明書之內(nèi)的用法2。它的具體含義包括

6、給藥劑量、適應(yīng)人群、適應(yīng)證或給藥途徑等與藥品說明書中的用法不同。藥品說明書之外的用法通常經(jīng)過廣泛研究，已有大量文獻報道，與藥物濫用不同。我國對藥品說明書之外的用法尚無明確立法，但這一現(xiàn)象在臨床診療活動中也普遍存在。超適應(yīng)癥用藥在其范疇之內(nèi)。例如藥物百奧蚓激酶是一種蛋白水解酶，說明書中的適應(yīng)癥表述為適用于缺血性腦血管病中纖維蛋白原增高及血小板凝集率增高的患者。但其在心血管疾病、腎病綜合征、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞、糖尿病血管并發(fā)癥等方面，在臺灣、北京等地都被廣泛使用，并且由于其降纖和抗血小板的雙重藥理作用，因而療效得到了充分的認可（同時由于百奧蚓激酶是口服制劑，降纖降到正常范圍后就不會繼續(xù)再降，所以安

7、全性好，尤其適合中老年人長期服用。）相關(guān)的文獻也有報道。再如沙丁安醇的適應(yīng)癥中并不包含對于早產(chǎn)的治療，但臨床使用發(fā)現(xiàn)其可以松弛子宮平滑肌，降低子宮肌肉對刺激的應(yīng)急性，抑制子宮收縮，對早產(chǎn)有一定的治療效果，所以廣泛使用。維生素C 注射液在臨床用藥須知（2005）和藥品說明書中均規(guī)定：一般治療的使用量在每日100mg500mg，而臨床常用量超過此標準的相當多。標示外用藥這種情況國外也普遍存在，美國總統(tǒng)計局（General Accounting Office, GAO）的統(tǒng)計資料顯示90%以上罕見病患者用藥都是標示外使用。2.2 超說明書用藥原因出現(xiàn)這種現(xiàn)象的原因是藥品說明書本身具有滯后性。藥品上市

8、前研究的病例數(shù)少，研究時間短，試驗對象年齡嚴格控制和研究目的單一，使得上市藥品的安全性信息和適應(yīng)癥不可能完全完整。隨著藥品上市，臨床經(jīng)驗的增加，臨床試驗的驗證，藥品的適應(yīng)癥或主治功能都會有所變化，要求說明書隨之更新，但由于要花費大量時間和成本，如在美國FDA 審批一個新藥大約需要89 年，大約耗資3.68 億美元，而對于已經(jīng)上市藥品新適應(yīng)癥的審批，其所號的時間與資金與新藥幾乎相同。許多制藥公司都不愿意主動更改說明書。上市后藥品若要更改說明書，制藥公司需要為藥品新的用法提供大量的安全性和有效性數(shù)據(jù)。對于制藥企業(yè)而言，利益是其追求的首要目標，他們不愿意對藥物市場潛力小，利潤低的適應(yīng)證進行研究投資。

9、另外，企業(yè)在藥品專利保護已經(jīng)或即將到期情況下，面臨與仿制藥的激烈競爭，絕大多數(shù)企業(yè)都不會投入資金進行藥物擴展用途的試驗。這樣使得藥物有價值的用途無法得到審批，只能通過說明書以外的方式用于患者的治療，這樣就會出現(xiàn)藥品說明書標注外用藥，即超說明書用藥。我國對此并無相關(guān)規(guī)定，國外有一些相關(guān)規(guī)定。美國食品與藥品管理局(FDA)和美國醫(yī)院藥師協(xié)會都認可說明書以外的用法，并不強迫醫(yī)師必須完全遵守官方批準的藥品說明書用法，其他組織如醫(yī)療衛(wèi)生財務(wù)管理處、美國藍十字和藍盾協(xié)會、美國醫(yī)療保險協(xié)會也認可。臺灣地區(qū)衛(wèi)生署對標示外使用的態(tài)度也相當寬松，衛(wèi)生署不禁止醫(yī)生的標示外用藥行為，但是要求醫(yī)生必須對患者負責，同時根

10、據(jù)藥害救濟法的相關(guān)規(guī)定，一旦發(fā)生嚴重的不良反應(yīng)，患者將無法獲得藥害救濟。2.3 超適應(yīng)癥用藥存在高風險雖然國外很多都對藥品標示外用法政策相對寬松，但是不容忽視的是標示外的使用風險要遠遠高于審批適應(yīng)癥范圍內(nèi)的使用。許多反對標示外使用的專家學者的主要理由就是標示外使用無法嚴格驗證，不能說明其安全性和有效性3。據(jù)美國的一位學者調(diào)查，美國一年內(nèi)至少有8,000 人因藥品標示外使用而受到生理上的傷害，包括心臟病發(fā)作、永久性神經(jīng)傷害、失明等。如在腫瘤治療領(lǐng)域,有些醫(yī)生往往單純根據(jù)自己的臨床經(jīng)驗或者在一些學術(shù)期刊上發(fā)表的文章,將美羅華用于乳腺癌治療、格列衛(wèi)用于骨肉瘤的治療等,在臨床上產(chǎn)生嚴重后果4。如前所述

11、的2010 年9 月上海市第一人民醫(yī)院對患者進行眼內(nèi)注射阿瓦斯汀藥物后，有多位患者出現(xiàn)眼部紅腫、視力模糊等癥狀，其中部分患者幾乎失明。而此藥的生產(chǎn)廠家瑞士羅氏表示阿瓦斯汀在今年5 月才獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局的上市批準，國內(nèi)的商品名定為安維汀。該藥在中國獲批的惟一適應(yīng)癥是轉(zhuǎn)移性直腸癌，沒有批準用于眼科治療，而且未來也沒有在中國進行眼科方面的臨床試驗計劃。由此看來將因此藥品標示外使用的風險不得不引起醫(yī)生的高度重視。3 合理的超適應(yīng)癥用藥盡管臨床超適應(yīng)癥用藥會出現(xiàn)高的用藥風險和法律風險,但是對于臨床醫(yī)生超適應(yīng)癥合理用藥應(yīng)該得到認可。合理的超適應(yīng)癥用藥需遵從三個方面：一 用藥目的是否僅僅是為了患者

12、利益，而不是試驗研究，或其他關(guān)乎醫(yī)生自身利益的使用。而且必須保證利益大于可能出現(xiàn)的危險。 二 超適應(yīng)癥使用應(yīng)該有必要的科學依據(jù)、會診意見、充分的臨床實踐和相關(guān)文獻、研究報道。如國內(nèi)的一些醫(yī)療人士發(fā)現(xiàn)阿瓦斯汀對老年人常見的濕性黃斑變性有一定的療效，所以有醫(yī)院用它來進行眼部注射，以控制病情。2010 年6 月，香港視網(wǎng)膜病變協(xié)會的一份報告指出，阿瓦斯汀只適用于靜脈注射而并非眼內(nèi)注射。因為適用于后者的藥物研發(fā)過程需要更為嚴謹，以往有因為阿瓦斯汀眼內(nèi)注射后導致眼部感染的個案，最壞的結(jié)果甚至會構(gòu)成生命危險。顯然阿瓦斯汀在眼科方面的使用并不具有充足的科學依據(jù)，臨床實踐等條件，醫(yī)療機構(gòu)貿(mào)然使用，使患者的生命

13、健康權(quán)遭受了巨大的侵害，應(yīng)該承擔侵權(quán)責任。 三 患者享有的知情權(quán)應(yīng)得以實現(xiàn)。在使用說明書之外的用法時，醫(yī)生應(yīng)告知患者治療步驟、預(yù)后情況及可能出現(xiàn)的危險。如果說明書之外的用法目前正在廣泛使用，知情同意書顯得沒有必要，而如果說明書之外的用法尚未被廣泛接受，醫(yī)生應(yīng)告知患者可能出現(xiàn)的各種不可預(yù)測的危險，此時應(yīng)該讓病人簽署知情同意書5。4 出現(xiàn)藥物損害時醫(yī)生的責任4.1 說明書范圍內(nèi)用藥醫(yī)生的責任在一上述調(diào)研中，228 臨床醫(yī)生對適應(yīng)癥之內(nèi)用藥出現(xiàn)藥害事件進行判別，其中46認為自己沒有責任，54認為可能要承擔責任，如圖2 所示。按照說明書用藥出現(xiàn)藥害時間醫(yī)生也不是完全的免責，因為不同人種、人群、年齡、體

14、質(zhì)狀況、并發(fā)疾病等，都需要醫(yī)師制定特定的用藥方案，醫(yī)生要考慮疾病的復雜性以及代謝，藥物相互作用等方面，一旦出現(xiàn)問題，可能依然要承擔相應(yīng)的責任。4.2 超說明書用藥醫(yī)生的責任合理的超適應(yīng)癥用藥，與之前所述范圍內(nèi)使用同樣，醫(yī)生不是完全免責的。而對于沒有為了患者利益的用藥，沒有相關(guān)依據(jù)，文獻研究報道以及患者并不知曉的不合理用藥，比如說試驗性用藥，出現(xiàn)藥害事件醫(yī)生要承擔侵權(quán)責任。在瑞士，保險公司拒絕對說明書外用法支付賠償，醫(yī)師要對藥品說明書外的用法所帶來的危險因素付全責，并接受相應(yīng)的訴訟6。上海阿瓦斯汀事件中，醫(yī)療機構(gòu)和醫(yī)生應(yīng)該完全承擔的侵權(quán)責任。4.3 發(fā)生藥品損害時醫(yī)療機構(gòu)的免責事由由侵權(quán)責任法第

15、六十條患者有損害，因下列情形之一的，醫(yī)療機構(gòu)不承擔賠償責任：（一）患者或者其近親屬不配合醫(yī)療機構(gòu)進行符合診療規(guī)范的診療；（二）醫(yī)務(wù)人員在搶救生命垂危的患者等緊急情況下已經(jīng)盡到合理診療義務(wù)；（三）限于當時的醫(yī)療水平難以診療。前款第一項情形中，醫(yī)療機構(gòu)及其醫(yī)務(wù)人員也有過錯的，應(yīng)當承擔相應(yīng)的賠償責任?？梢钥闯?，臨床上出現(xiàn)藥物損害時，醫(yī)療機構(gòu)也并不是完全過錯方，也存在著免責事由，第一，在不存在醫(yī)療機構(gòu)及其醫(yī)務(wù)人員無過錯時，患者或者其近親屬原因，沒有按照藥品說明書或者醫(yī)囑使用，擅自改變用法用量而出現(xiàn)損害；第二在緊急情況下已經(jīng)進到合理診療義務(wù)的，如非典時，感染患者使用的大劑量抗生素就是超說明書使用，但為挽救患者的生命權(quán)，醫(yī)療機構(gòu)的做法不能被認定為侵權(quán)；第三限于當時醫(yī)療水平難以診療，比如上世紀六十年代的反應(yīng)停事件。5 小結(jié)藥品說明書中內(nèi)容的法定性是相對的，國家應(yīng)該通過立法和司法，明確藥品生產(chǎn)企業(yè)對藥品說明書的法律責任，對于說明書標注的適應(yīng)癥的新增和篩減等存在的