乳腺癌治療內(nèi)分泌耐藥機(jī)制

1、整理ppt乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥機(jī)制乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥機(jī)制及臨床應(yīng)對(duì)及臨床應(yīng)對(duì)整理ppt臨床醫(yī)師面臨的內(nèi)分泌治療耐藥的挑戰(zhàn)臨床醫(yī)師面臨的內(nèi)分泌治療耐藥的挑戰(zhàn)樂(lè)觀結(jié)局：樂(lè)觀結(jié)局：約約70% BC激素受體陽(yáng)性，可從內(nèi)分泌治療中獲益：激素受體陽(yáng)性，可從內(nèi)分泌治療中獲益：Tamoxifen、Ais、Fulvestrant面臨挑戰(zhàn)：面臨挑戰(zhàn)：大約大約30%原發(fā)內(nèi)分泌治療耐藥，有效者中原發(fā)內(nèi)分泌治療耐藥，有效者中30% 0年繼發(fā)耐藥年繼發(fā)耐藥內(nèi)分泌治療耐藥機(jī)理未完全明確內(nèi)分泌治療耐藥機(jī)理未完全明確破解之道：破解之道：針對(duì)內(nèi)分泌治療耐藥的不同機(jī)理，新藥已進(jìn)入臨床試驗(yàn)或獲批進(jìn)入臨床針對(duì)內(nèi)分泌治療耐藥的不同機(jī)理

2、，新藥已進(jìn)入臨床試驗(yàn)或獲批進(jìn)入臨床識(shí)別適合選用這些新藥的亞組人群識(shí)別適合選用這些新藥的亞組人群整理ppt一、內(nèi)分泌一、內(nèi)分泌“耐藥耐藥”的患者比例調(diào)查的患者比例調(diào)查整理ppt1、早期乳腺癌（、早期乳腺癌（M0）內(nèi)分泌治療后十年）內(nèi)分泌治療后十年進(jìn)展率超過(guò)三分之一進(jìn)展率超過(guò)三分之一隨訪年限隨訪年限隨訪滿足隨訪年隨訪滿足隨訪年限的患者總例數(shù)限的患者總例數(shù)疾病進(jìn)展率疾病進(jìn)展率死亡率死亡率內(nèi)分泌治療后三年內(nèi)分泌治療后三年25107.00%3.90%內(nèi)分泌治療后五年內(nèi)分泌治療后五年153612.60%9.10%內(nèi)分泌治療后十年內(nèi)分泌治療后十年53835.70%30.90%華西醫(yī)院華西醫(yī)院 1989-今今

3、 早期乳腺癌早期乳腺癌 接受內(nèi)分泌治療共接受內(nèi)分泌治療共4676例，其中例，其中整理ppt隨訪年限隨訪年限隨訪滿足隨訪年隨訪滿足隨訪年限的患者總例數(shù)限的患者總例數(shù)疾病進(jìn)展率疾病進(jìn)展率死亡率死亡率內(nèi)分泌治療后三年內(nèi)分泌治療后三年3531.40%20.00%內(nèi)分泌治療后五年內(nèi)分泌治療后五年2365.20%39.10%內(nèi)分泌治療后十年內(nèi)分泌治療后十年1580.00%73.30%華西醫(yī)院華西醫(yī)院 1989-今今 轉(zhuǎn)移性乳腺癌轉(zhuǎn)移性乳腺癌 接受內(nèi)分泌治療共接受內(nèi)分泌治療共91例，其中例，其中2、轉(zhuǎn)移性乳腺癌（、轉(zhuǎn)移性乳腺癌（M1）內(nèi)分泌治療三年后進(jìn)展率）內(nèi)分泌治療三年后進(jìn)展率即超過(guò)三分之一即超過(guò)三分之一

4、整理ppt二、內(nèi)分泌治療可能耐藥機(jī)制二、內(nèi)分泌治療可能耐藥機(jī)制整理ppt內(nèi)分泌治療可能耐藥機(jī)制內(nèi)分泌治療可能耐藥機(jī)制一、一、ER的改變的改變ER表達(dá)水平下降，突變或磷酸化表達(dá)水平下降，突變或磷酸化二、二、RTKs（ receptor tyrosine kinases）及其下游通路的激活）及其下游通路的激活 跨膜酪氨酸激酶受體通路表皮生長(zhǎng)因子受體跨膜酪氨酸激酶受體通路表皮生長(zhǎng)因子受體 (EGFR)、胰島、胰島素樣生長(zhǎng)因子受體素樣生長(zhǎng)因子受體 (IGFR)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體 (FGFR)、人表皮生長(zhǎng)因子受體人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2) 第二信使第二信使(細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞

5、內(nèi))PI3K/AKT/mTOR 通路、通路、Ras-Raf-MEK-MAPK通路通路三、細(xì)胞周期正調(diào)控分子活化或上調(diào)（三、細(xì)胞周期正調(diào)控分子活化或上調(diào)（cyclin D1, cyclin E, Myc） 細(xì)胞周期負(fù)調(diào)控分子失活或下調(diào)（細(xì)胞周期負(fù)調(diào)控分子失活或下調(diào)（p21，p27）四、抗凋亡因子活化或上調(diào)（四、抗凋亡因子活化或上調(diào)（BCL-XL） 促凋亡因子失活或下調(diào)（促凋亡因子失活或下調(diào)（BCL2-interacting killer，caspase 9） The Breast 20 (2011) S3, S42S49整理pptER signaling and cross talk with

6、RTKsCytoplasmanucleusEstrogenEREREREER target gene transcriptionRTKs: EGFR/HER2/ IGFR/FGFRGrowth factorP85P110PI3KAKTmTORPTENRASMAPKProliferationSurvivalInvasionProteinsythesis整理pptAnti-Estrogen therapy leads to RTKs activationCytoplasmanucleusEstrogenEREREREER target gene transcriptionRTKs: EGFR/HE

7、R2/ IGFR/FGFRGrowth factorP85P110PI3KAKTmTORPTENRASMAPKProliferationSurvivalInvasionProteinsythesisAITAM整理ppt三、內(nèi)分泌治療三、內(nèi)分泌治療 耐藥的主要臨床對(duì)策耐藥的主要臨床對(duì)策整理ppt臨床對(duì)策概括（一）臨床對(duì)策概括（一）1、聯(lián)合抑制ER通路與RTKs下游通路uInhibitors of PI3K, Akt, and/or mTOR pathway (everolimus）uInhibitors of Ras-Raf-MEK-MAPK pathway (MEK inhibitor AZD

8、6244）uAMPK activator （metformin, AMPK是mTOR的負(fù)調(diào)控分子)2、聯(lián)合抑制ER通路與RTKs及其生長(zhǎng)因子uIGF1 or IGF1R neutralizing antibodies (AMG-479）uHER-2 blocking therapy (trastuzumab）uEGFR inhibitorsuFGFR inhibitors整理ppt臨床對(duì)策概括（二）臨床對(duì)策概括（二）3、阻滯細(xì)胞周期進(jìn)程、阻滯細(xì)胞周期進(jìn)程Cyclin D1/cyclin E inhibitor （PD0332991）4、加強(qiáng)對(duì)、加強(qiáng)對(duì)ER的抑制作用的抑制作用（1）抑制）抑制ER

9、去乙酰化活化去乙?；罨M蛋白去乙?；附M蛋白去乙酰化酶HDAC inhibitors (vorinostat)（2）抑制）抑制ER的磷酸化的磷酸化 Src inhibitors (dasatinib）整理ppt1、PI3K-Akt-mTOR （PAM）通路抑制劑）通路抑制劑臨床研究進(jìn)展臨床研究進(jìn)展整理ppt（1）PI3K inhibitors Generic nameCompanyStage of developmentTargetPI3K inhibitorsPan-PI3K inhibitorsXL-147/EXEL6147Exelixis/Sanofi-AventisBC II Cla

10、ss I PI3K/EGFR inhibitorPX866Oncot hyreonII PI3K inhibitorBKM120NovartisBC IIIPI3K inhibitorRG7321/GDC0941RocheBC I PI3K inhibitorBAY806946Bayer Schering PharmaI PI3K inhibitorGSK2126458GlaxoSmithklineI PI3K inhibitorCH5132799RocheI PI3K inhibitorATU027Silence TherapeuticsI PKN3 inhibitor ( RNA inte

11、rferen agent ) PI3K isoform-specific inhibitorsCAL101Calistoga PharmaceuticalsII PI3K delta inhibitor Chin J Cancer; 2013; Vol. 32 Issue 5整理ppt（2）AKT inhibitorsGeneric nameCompanyStage of developmentTargetAKT inhibitorsAllosteric AKT inhibitorsMK-2206Merck BC II AKT inhibitorsGSK690693GlaxoSmithklin

12、e I AKT inhibitor RX0201(Archexin) Rexahn PharmaceuticalsII AKT Ant i senseATP-competitive AKT inhibitorsTriciribine phosphate VioQuest Pharmaceuticals / Cahaba PharmaceuticalsBC II AKT inhibitor PBI-05204 (oleandrin ) Phoenix BiosciencesI AKT, FGF- 2 , NF-kappa BGSK2110183GlaxoSmithklineI AKT inhib

13、itor GSK2141795GlaxoSmithklineI AKT inhibitor RG7440RocheI AKT inhibitor GDC0068Array BiopharmaI AKT inhibitor AKT inhibitor 整理ppt（3）mTOR inhibitorsGeneric nameCompanyStage of developmentTargetmTOR inhibitorsRapalog mTOR inhibitorsEverolimus (Afinitor) NovartisBC,RCC LaunchedmTOR inhibitor Temsiroli

14、mus (TORISEL)PfizerRCC Launched/BC discontinuedmTOR inhibitorridaforolimusARIAD Pharmaceuticals/MerckSarcoma III/BC I mTOR inhibitorsirolimusCelgeneI mTOR inhibitormTORC1/2 inhibitorsOSI027Astellas PharmaI mTORC1/2 inhibitorsAZD8055AstraZenecaII mTORC1/2 inhibitorsAZD2014AstraZenecaI mTORC1/2 inhibi

15、torsINK128IntellikineI mTORC1/2 inhibitorsMost advanced整理ppt（4）Dual PI3K-mTOR inhibitorsGeneric nameCompanyStage of developmentTargetDual PI3K-mTOR inhibitorsBEZ235NovartisBC IPI3K-mTOR inhibitorSAR245409/XL765Exelixis /Sanofi-AventisBC IIPI3K-mTOR inhibitorSF1126Semafore PharmaceuticalsIPI3K-mTOR i

16、nhibitorRG7422Roche/PiramalIPI3K-mTOR inhibitorPF05212384PfizerIPI3K-mTOR inhibitorPF4691502PfizerIPI3K-mTOR inhibitorPP-242IPI3K-mTOR inhibitor整理ppt多個(gè)適應(yīng)癥多個(gè)適應(yīng)癥藥理作用藥理作用 既往接受舒尼替尼或索拉非尼治療失敗的晚既往接受舒尼替尼或索拉非尼治療失敗的晚期腎細(xì)胞癌期腎細(xì)胞癌神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤室管膜下巨細(xì)胞星狀細(xì)胞瘤室管膜下巨細(xì)胞星狀細(xì)胞瘤腎血管平滑肌脂肪瘤腎血管平滑肌脂肪瘤非甾體類非甾體類AI治療失敗的進(jìn)展期激素受體陽(yáng)性治療失敗

17、的進(jìn)展期激素受體陽(yáng)性乳腺癌乳腺癌Everolimus的藥理作用及多個(gè)適應(yīng)癥的藥理作用及多個(gè)適應(yīng)癥l依維莫司可與胞內(nèi)蛋白FKBP12結(jié)合形成抑制性的復(fù)合體mTORC1，該復(fù)合體可抑制mTOR的活性，從而導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子S6K1和真核生物延伸因子4E-BP的活性降低，從而干擾細(xì)胞周期、血管新生、糖酵解等相關(guān)蛋白的翻譯和合成。l依維莫司是腫瘤細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖的強(qiáng)效抑制劑，并可在體內(nèi)外抑制實(shí)體瘤的糖酵解。整理ppt BOLERO-2依西美坦依西美坦 依維莫司依維莫司 治療治療HR+HER2-晚期乳腺癌患者晚期乳腺癌患者 III期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn)2013年研究結(jié)果年

18、研究結(jié)果整理pptTAMRAD他莫西芬他莫西芬依維莫司治療依維莫司治療HR+ HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者 II期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn)2012年研究結(jié)果年研究結(jié)果整理ppt內(nèi)分泌治療聯(lián)合細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（內(nèi)分泌治療聯(lián)合細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK ）通路靶向治療通路靶向治療整理pptCDKs逃避生長(zhǎng)抑制逃避生長(zhǎng)抑制CDK抑制抑制劑劑PD 0332991 Phase IICDK4/6Dinaciclib Phase ICDK1/2/5/9Seliciclib Phase ICDK2/7/9進(jìn)展期乳腺癌進(jìn)展期乳腺癌細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK ）通路靶

19、向治療）通路靶向治療CDK, cyclin-dependent kinase.22OBU130607065整理pptaPAL + LET(n=84)LET(n=81)Number of events(%)41 (49)59 (73)Median PFS, months (95% CI)20.2 (13.8, 27.5)10.2 (5.7, 12.6)Hazard ratio (95% CI)0.488 (0.319, 0.748)p value0.000484PAL + LETNumber of patients at risk6760473628211385181LET48362819146

20、33104812162024Time (Month)Progression-Free Survival Probability (%)2832364010090807060504030201002014年年P(guān)ALOMA-1結(jié)果結(jié)果(PD 0332991 )PAL+LET組組PFS（20.2月）顯著高于月）顯著高于LET組（組（10.2月）月）CI, confidence interval.Finn RS, et al. AACR 2014; CT101.整理ppt總結(jié)總結(jié)1、M1乳腺癌患者初始內(nèi)分泌治療三年后，乳腺癌患者初始內(nèi)分泌治療三年后，M0乳腺癌患者初始內(nèi)分泌治乳腺癌患者初始內(nèi)分泌治療十年后，疾病進(jìn)展率超過(guò)三分之一，這仍是巨大的挑戰(zhàn)療十年后，疾病進(jìn)展率超過(guò)三分之一，這仍是巨大的挑戰(zhàn)2、各種臨床證據(jù)提供的耐藥（原發(fā)或繼發(fā)）分子機(jī)制有所不同、各種臨床證據(jù)提供的耐藥（原發(fā)或繼發(fā)）分子機(jī)