近10頭孢類抗生素研究進(jìn)展

1、近10年頭孢類抗生素研究進(jìn)展摘要：頭抱菌素類抗生素為在臨床上使用的一類十分重要的抗菌藥，目前對(duì)其研究仍然是抗生素藥物研發(fā)的熱點(diǎn)。本文簡單介紹了頭抱菌素藥物的研究進(jìn) 展。通過檢索和收集有關(guān)頭抱類抗生素方面的文獻(xiàn)， 簡述了其開展歷程，歸納出 近年來國內(nèi)外頭抱類抗生素的市場前景及開展趨勢并對(duì)該類藥物近年來的研究 熱點(diǎn)及應(yīng)用進(jìn)行了探討。頭抱類抗生素在整個(gè)抗生素醫(yī)藥上仍將具有廣闊的應(yīng) 用。關(guān)鍵詞：頭抱菌素藥物 研究進(jìn)展一、頭抱的開展根本情況頭抱是頭抱類抗菌藥的總稱。頭抱菌素類Cephalosporins是以冠頭抱菌 培養(yǎng)得到的天然頭抱菌素 C作為原料，經(jīng)半合成改造其側(cè)鏈而得到的一類抗生 素。美國禮來公司

2、于1962年成功地采用化學(xué)裂解頭抱菌素 C制造出頭抱菌素母 核7-ACA后，其開展相當(dāng)迅速，到目前為止已開發(fā)了 50多個(gè)品種，常用的約30 種。頭抱菌素類抗生素具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、療效高、耐酸、耐堿、低致 敏、耐B -內(nèi)酰胺酶、副作用小等特點(diǎn)，品種數(shù)量居各類抗生素首位1。1948年，意大利的Bronyzn發(fā)現(xiàn)頭抱菌素；1956年，Abra-ham等從頭抱 菌素的培養(yǎng)液中別離出頭抱菌素 C和頭抱菌素N,并于1961年確定了頭抱菌 素C的結(jié)構(gòu)。頭抱菌素類抗生素屬于B內(nèi)酰胺類抗生素，是B -內(nèi)酰胺類抗生素中的7-氨基頭抱烷酸(7-ACA)的衍生物，它們具有相似的殺菌機(jī)制?？善茐募?xì) 菌的細(xì)胞壁，

3、并在繁殖期殺菌。對(duì)細(xì)菌的選擇作用強(qiáng)，而對(duì)人幾乎沒有毒性，具 有抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)、耐青霉素酶、過敏反響較青霉素類少見等優(yōu)點(diǎn)，是一 類高效、低毒、臨床廣泛應(yīng)用的重要抗生素。頭抱菌素類抗生素是臨床常用的一 類十分重要的抗菌藥，主要用于耐藥金葡菌及一些革蘭氏陰性桿菌引起的嚴(yán)重感 染，如肺部感染、尿路感染、敗血癥、腦膜炎及心內(nèi)膜炎等。目前其相關(guān)研究仍 是抗生素藥物研發(fā)的熱點(diǎn)內(nèi)容。自頭抱菌素首次被發(fā)現(xiàn)到現(xiàn)在，頭抱菌素類抗生 素歷經(jīng)了五代開展，產(chǎn)品不斷推陳出新。頭抱菌素類抗生素經(jīng)過40多年的研究開發(fā)，全球目前已上市了 50多個(gè)品種。 現(xiàn)階段，我國生產(chǎn)的頭抱菌素主要用于滿足國內(nèi)市場需求；而印、韓兩國出口的

4、頭抱菌素與7-ACA那么對(duì)歐洲老牌頭抱菌素生產(chǎn)商如意大利的拉克、荷蘭的 ADM 和英國的葛蘭素史克已構(gòu)成真正的威脅。當(dāng)前全球抗生素市場增長空間有限，加 上新品種不斷上市、 產(chǎn)品生命周期縮短和人們對(duì)致病菌的頭孢類藥物。 近 10 年 來，頭孢菌素類藥物的開展速度明顯減緩。 面對(duì)臨床上漸趨常見的細(xì)菌耐藥性問 題，研究者們正在努力尋找具有新的抗菌特點(diǎn)的頭孢菌素類藥物。目前，頭孢菌素類藥物的研究與開發(fā)大多集中在母核 7-ACA 的 7 位氨基和 3 位側(cè)鏈改造上， 以期尋找到抗菌譜更廣、 作用更強(qiáng)的新化合物。 主要集中在以 下4個(gè)方面：1研究尋找提高抗G+、銅綠假單胞菌和厭氧菌活性、尤其是對(duì) MRSA

5、有效的新一代頭抱菌素類藥物 ；2對(duì)活性高的化合物進(jìn)行修飾，制成前 藥，改善藥動(dòng)學(xué)性質(zhì);3研究開發(fā)具有抗G+菌和G-菌雙重作用的頭抱菌素類 藥物；4開發(fā)頭抱菌素類藥物與B -內(nèi)酰胺酶抑制劑的新型復(fù)合制劑。隨著藥物化學(xué)、 藥理學(xué)等相關(guān)學(xué)科的開展以及人們對(duì)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、 抗菌機(jī)制、 耐 藥性和藥物毒性的深入研究， 相信會(huì)有更多優(yōu)良的新型頭抱菌素類藥物品種不斷 上市。酸三氟乙酸或強(qiáng)酸鹽酸0 C至室溫反響12h脫去保護(hù)基團(tuán)得到產(chǎn)品。頭抱菌素類藥物自誕生以來在控制各類細(xì)菌感染中起了重要作用，但不合理應(yīng)用現(xiàn)象也較普遍。頭抱菌素類藥物的不合理應(yīng)用會(huì)主要產(chǎn)生兩大問題 ：一是 病原菌的改變 ；二是產(chǎn) ESBLs

6、 菌的耐藥菌增多。病原菌的改變主要表現(xiàn)為 ： G-菌感染、特別是腸桿菌科和葡萄糖非發(fā)酵菌銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌和產(chǎn)堿 桿菌等感染比例增加；耐藥葡萄球菌如MRSA萘甲氧西林表皮葡萄球菌和 萘甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌增多 ；真菌感染比例增加。耐藥性問題主要 表現(xiàn)在細(xì)菌耐藥性加重、尤其是產(chǎn) ESBLs 和產(chǎn)氨基糖苷類藥物鈍化酶的菌株增 多。2.1 國外頭抱菌素市場份額與研究開發(fā)狀況2.1.1 國外頭抱菌素市場狀況全球抗感染藥物市場排名前 4 位分別是：頭抱菌素類抗生素 約占抗感染藥 物市場 50%市場份額、氟喹諾酮類 約占 15%、半合成青霉素類 約占 13%以及 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 約占 5% 2

7、 。國外頭抱菌素類抗生素在抗感染藥物中占較 大比重，約占抗感染藥銷售額的 40%3 。 2002年頭抱菌素國外銷售額為 73.48 億美元，比上年增長 3.9%。 2004年世界頭抱菌素制劑的銷售額為 102.2 億美元， 占抗感染藥物銷售額的 37.5%，比上年增加了 11.7%。到 2005年世界頭抱菌素 的銷售額平均以 10%的速度遞增，超過了 5%的世界藥品市場綜合年增長率。 2006 年全球暢銷品種排行榜中， 頭孢菌素占兩名， 分別為羅氏的頭孢曲松和葛蘭素史 克的頭孢呋辛酯 3 。2.1.2 國外頭孢菌素產(chǎn)品研發(fā)狀況頭孢菌素類抗生素經(jīng)過 40 多年的發(fā)的品種明顯減少。但研究開發(fā)仍在深

8、入 地進(jìn)行著，許多新化合物、改造后的化合物研究開發(fā)，全球目前已上市了 50 多 個(gè)品種。現(xiàn)階段，我國生產(chǎn)的頭孢菌素主要用于滿足國內(nèi)市場需求；而印、韓兩 國出口的頭孢菌素與 7-ACA 那么對(duì)歐洲老牌頭孢菌素生產(chǎn)商如意大利的拉克、荷 蘭的 ADM 和英國的葛蘭素史克已構(gòu)成真正的威脅。近幾年，全球頭孢菌素的研 究開創(chuàng)造顯減緩， 一是近幾年上市的品種明顯減少； 二是臨床研究開作為化療制 劑有的已突破了抗感染的范圍，具有蛋白酶抑制劑的成效 4 。當(dāng)前全球抗生 素市場增長空間有限， 加上新品種不斷上市、 產(chǎn)品生命周期縮短和人們對(duì)致病菌 的控制及對(duì)濫用抗生素引起嚴(yán)重后果的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，導(dǎo)致對(duì)抗生素使用日趨謹(jǐn)

9、 慎。從頭孢菌素類抗生素開展的態(tài)勢來看， 國外頭孢菌素類抗生素市場雖然起伏 不定，但總體來看處于減緩的趨勢。2.2 國內(nèi)頭孢菌素類藥物市場及開展態(tài)勢 抗感染類藥物一直是我國醫(yī)藥市場中的領(lǐng)軍品種， 頭孢菌素已占據(jù)了抗感染 類藥物的半壁江山。 隨著頭孢菌素上游原料藥國產(chǎn)化進(jìn)程的全面提速， 具有實(shí)力 的企業(yè)正向著集約化、 規(guī)?；较蜷_展， 從而帶動(dòng)了第二、 第三代大宗頭孢菌素 產(chǎn)量的增長。我國頭孢菌素市場上，合資企業(yè)的產(chǎn)品占35%左右，進(jìn)口產(chǎn)品占25%左右，國產(chǎn)藥品不到 40% 5 。據(jù)有關(guān)數(shù)據(jù)顯示 ，2022 年主要年產(chǎn)量過百 噸的 26 個(gè)抗生素品種總量為 4.02 萬噸，預(yù)計(jì) 2022 年到達(dá)

10、 4.4 萬噸，同比增長 9.45%，其中 8 大頭孢菌素類品種將占總量的 24.55%。從藥品制劑終端市場方面 統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來看， 2022 年，國內(nèi)頭孢菌素類藥品市場總規(guī)模為 280 億元， 2005 2022 年其銷售規(guī)模的平均增長率為 25.36%。另據(jù)中國化學(xué)工業(yè)協(xié)會(huì)信息部數(shù)據(jù) 顯示， 2022 年，國內(nèi) 22個(gè)城市樣本醫(yī)院用藥中，全身用抗感染藥物用藥金額到 達(dá)了 157.33億元，其中頭孢菌素類藥物為 86.06 億元，占據(jù)了全身用抗感染藥物 市場的 54.70%，比上一年增長了 22.54%。頭孢菌素類藥物的前 5 位品種分別是： 第二代品種頭孢替安、頭孢呋辛、頭孢孟多；第三代品種頭

11、孢米諾、和頭孢哌酮 /舒巴坦鈉。數(shù)據(jù)顯示，第二代品種在前 5 位品種中占據(jù) 3 席，用藥金額占前 5位品種的 62.23%，表現(xiàn)出特有的競爭力 6 。2022 年全國小頭孢菌素類 360° 頂峰論壇中， 權(quán)威專家表示， 在我國抗生素產(chǎn)業(yè)蓬勃開展的形勢下， 國產(chǎn)頭孢菌 素類抗生素產(chǎn)業(yè)已形成了三大方陣： 第一方陣是以頭孢氨芐、 頭孢曲松和頭孢拉 定為代表的根底藥物，每一種原料藥的年產(chǎn)量已超過了2000 多噸；第二方陣的6 大品種年產(chǎn)量為 300700 噸左右，主要品種是頭孢唑林鈉、頭孢噻肟鈉、頭孢 哌酮鈉、頭孢他啶、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、頭孢呋辛鈉；第三方陣是年產(chǎn)量 300 噸以下的頭孢菌

12、素原料藥和“小頭孢類品種，這一方陣中的品種較多，而且在 制造方面具有一定的技術(shù)壁壘，屬于生產(chǎn)規(guī)模小、終端產(chǎn)品附加值較高的藥物， 也是近幾年重點(diǎn)城市樣本醫(yī)院用藥中居于前列的臨床處方藥物 7 。3 頭孢菌素類抗生素的研究進(jìn)展與應(yīng)用前景3.1 頭孢菌素類抗生素的研究近況頭孢菌素類抗生素藥物是臨床上用于治療細(xì)菌感染所導(dǎo)致疾病的常用藥物， 已開展到第四代頭孢菌素類抗生素。 近年來的主要研究開發(fā)方向： 一是研究尋找 提高抗革蘭陽性菌、 銅綠假單胞菌和厭氧菌活性的新一代頭孢菌素， 尤其是對(duì)耐 甲氧西林金黃色葡萄球菌MRSA敏感及對(duì)B -內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定的新型頭抱菌素； 二是對(duì)活性高的化合物進(jìn)行修飾， 制備成前藥

13、，改善藥學(xué)性質(zhì)； 三是開發(fā)一類與 其它藥物組合而成的復(fù)方制劑， 以期得到協(xié)同與增強(qiáng)各自的藥理活性且防止某些 不良反響的藥物。3.1.1 新型頭抱菌素類抗生素為尋找抗菌譜廣、活性高的化合物， 目前研究的熱點(diǎn)是對(duì)頭抱烯酸的 7-位氨 基用氨基噻唑肟或氨基噻二唑肟基團(tuán)修飾， 通過在 3-位引入不同的基團(tuán)， 來尋找 新型頭抱菌素類抗生素。 1對(duì) MRSA 敏感的頭抱菌素類化合物。 MRSA 是臨床 常見的致病菌之一，已上市的頭抱菌素類抗生素大多對(duì)其無效。 Kazuko 等報(bào)道 了廣譜抗菌的頭抱烯酸 8 類化合物。該類化合物中，頭抱烯酸的7-位氨基用氨基噻唑肟修飾，3-位通過亞甲基連有駢合的五元雜環(huán)。其

14、中，R 2 R 5為氫或含有磺酰胺的取代基。該類化合物對(duì)MRSA、耐青霉素的肺炎鏈球菌PRSP和耐 亞胺培南的銅綠假單胞菌有效。當(dāng)R 1為三氟甲基、R 2為磺酰胺取代基、R 3 R 5 為氫時(shí)，其對(duì)金黃色葡萄球菌、 肺炎鏈球菌和銅綠假單胞菌最低抑菌質(zhì)量濃度 MIC值分別為6.25、0.05、3.13mg/L,明顯低于頭抱唑蘭和頭抱匹羅，是一種可用來治療耐藥菌感染的新型頭抱烯酸類化合物。由 Basilea Pharmaceutica公司 開發(fā)的全球首個(gè)抗 MRSA頭抱菌素ceftobiprole于2022年6月30日宣布，獲準(zhǔn) 在加拿大上市。三、頭抱抗生素的合理應(yīng)用由于目前頭抱菌素類藥物開發(fā)處于

15、低谷或瓶頸中，故謹(jǐn)慎、合理地應(yīng)用現(xiàn)有頭抱菌素類藥物以維持其現(xiàn)存療效顯得非常重要。因此，臨床上要嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，合理應(yīng)用頭抱菌素類藥物。使用原那么：不能濫用，能口服的口服，靜脈給藥 采用滴注，不能與其他藥混用，切勿在飲酒前后使用，極易出現(xiàn)休克，暈厥，老 年人甚至?xí)猩ｋU(xiǎn)。根據(jù)感染部位選擇用藥：如腦部或膽管感染，必須分別考慮藥物是否分布于 腦脊液或膽汁中。治療膽管感染一般宜采用針對(duì)大腸感染的抗生素。而第三代頭抱菌素在大多數(shù)組織液中，包括腦脊液和膽汁，皆分布較好，并且抗菌譜也相宜， 如頭抱哌酮、頭抱三嗪等。保證有效的血藥濃度、正確使用頭抱菌素藥物：頭抱 菌素屬時(shí)間依賴性抗生素，因此，應(yīng)用頭抱菌素

16、須縮短用藥間隔時(shí)間，按照藥典準(zhǔn)確掌握每次劑量，保持血藥濃度在 60%以上時(shí)間里MIC最低抑菌濃度。 頭抱三嗪因具有較長的半衰期，可每天用藥1次;其他頭抱菌素均需每天用藥2 3次。頭抱菌素抗感染的療程一般為 514 d,也可以經(jīng)過相對(duì)短的靜脈滴注抗 生素治療一般23 d，待臨床病癥改善或根本穩(wěn)定后，改為口服抗生素治療 的方法。準(zhǔn)確掌握頭抱菌素類藥物的輸液配比濃度、時(shí)間：配好的藥液室溫下放置不宜超過5 h,冰箱4C保存不宜超過1224 h。配置藥液多為1%2%的濃 度，常用2 g藥粉參加生理鹽水或5%葡萄糖液100 ml，于12 h輸完。合理使 用頭抱菌素類藥物的復(fù)方制劑：細(xì)菌對(duì)頭抱菌素產(chǎn)生耐藥性主要與細(xì)菌產(chǎn)生的能 水解頭抱菌素的B內(nèi)酰胺酶有關(guān)。 聯(lián)合使用抑制B內(nèi)酰胺酶的藥物，三唑巴坦或 克拉維酸，可降低細(xì)菌的耐藥性，提高臨床療效。使用頭抱菌素類藥物必須做過 敏反響用該品種、該批號(hào)的頭抱菌素，參加生理鹽水配制成