常用的六類結(jié)直腸癌化療藥物詳細(xì)講解

1、常用的六類結(jié)直腸癌化療藥物詳解發(fā)表丁2012-09-17已閱讀17462次2008年全球約有結(jié)直腸癌新發(fā)病例120萬(wàn)，約占所有新發(fā)癌癥的10%,其相關(guān)死亡人數(shù)超過(guò)60萬(wàn)1。結(jié)直腸癌在北美、西歐、澳大利業(yè)等經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的國(guó)家和地區(qū)十分常見，粗發(fā)病率達(dá)40/10萬(wàn)-66/10萬(wàn)，占所有新發(fā)病例的三分之二以上。在經(jīng)濟(jì)迅速崛起的發(fā)展中國(guó)家如中國(guó)，結(jié)直腸癌發(fā)病率亦呈逐年迅速上升的趨勢(shì)。雖然結(jié)直腸癌對(duì)人們的健康和社會(huì)產(chǎn)生的負(fù)擔(dān)依然沉重，但是近二十年在其治療領(lǐng)域取得了較大進(jìn)展，5年生存率由過(guò)去的50%提高到了63%，患者的生活質(zhì)量也得到了顯著改善。上述成績(jī)很大程度歸因丁結(jié)直腸癌藥物治療方面取得的突破性進(jìn)展以及合

2、理的規(guī)范化用藥。20世紀(jì)50年代以來(lái)，氟尿嚅噬(fluorouracil,5-FU)一直作為結(jié)直腸癌治療的基本化療藥物廣泛應(yīng)用丁臨床。90年代中后期，新的高效化療藥物如奧沙利鉗、伊立替康、卡培他濱以及分子靶向藥物西妥昔單抗和貝伐珠單抗的相繼研發(fā)上市，使得結(jié)直腸癌在藥物治療方面取得了長(zhǎng)足進(jìn)步。本文將對(duì)上述六種用丁結(jié)直腸癌治療的藥物即氟尿嚅噬、卡培他濱、奧沙利鉗、伊立替康、西妥昔單抗和貝伐珠單抗的作用機(jī)制、治療方案、劑量用法及相關(guān)臨床研究等方面進(jìn)行概述和總結(jié)，為結(jié)直腸癌的規(guī)范化用藥提供指導(dǎo)和參考01.15-FU5-FU是尿嚅噬5位上的氫被氟取代的衍生物，進(jìn)入細(xì)胞后轉(zhuǎn)化為單磷酸脫氧氟尿嚅噬(FdUM

3、P),后者可抑制胸苜酸合成酶(TS)的活性，進(jìn)而阻止脫氧尿苜酸(dUMP)轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗跣剀偎?dTMP)干擾脫氧核糖核酸(deoxyribonucleicacid,DNA)的合成，起到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。Buyse等對(duì)25項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究將近1000例結(jié)直腸癌患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)含5-FU的輔助化療比單純手術(shù)治療略有生存優(yōu)勢(shì)2。INT0035隨機(jī)對(duì)照研究入組了1200例II期或III期的結(jié)腸癌患者，隨機(jī)分為單純手術(shù)組、左旋咪坐(LEV)組和5-FU/LEV組。結(jié)果顯示：5-FU/LEV較單純手術(shù)可減少40%的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(P0.0001)和33%的死亡風(fēng)險(xiǎn)(P=0.0007)3因此，5-FU/

4、LEV一度曾作為結(jié)腸癌標(biāo)準(zhǔn)的輔助化療方案。NSABPC-04研究對(duì)接受5-FU聯(lián)合業(yè)葉酸鈣(LV)和5-FU/LEV輔助化療1年的結(jié)腸癌患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，5-FU/LV組的5年DFS優(yōu)丁5-FU/LEV組(65%vs60%,P=0.04)4?；〈搜芯拷Y(jié)果，5-FU/LV方案取代5-FU/LEV作為標(biāo)準(zhǔn)的輔助化療方案。此外，INT0089研究顯示：5-FU聯(lián)合高劑量LV相比低劑量LV,9-12個(gè)月相比6-8個(gè)月的輔助化療均未顯示出優(yōu)勢(shì)5。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN)結(jié)腸癌臨床實(shí)踐指南推薦6個(gè)月的5-FU/LV為低危II期

5、的結(jié)腸癌的標(biāo)準(zhǔn)輔助化療方案。5-FU用丁晚期結(jié)直腸癌的治療已經(jīng)超過(guò)40余年。其單藥方案療效有限,有效率僅為10%-15%。一項(xiàng)納入18項(xiàng)臨床試驗(yàn)3300例患者的薈革分析顯示，5-FU聯(lián)合LV的有效率可從11%提高至21%(P0.0001)6。此外，多項(xiàng)研究探討了5-FU不同給藥方法和劑量對(duì)療效和蠹性的影響。相關(guān)薈萃分析顯示5-FU靜脈滴注有效率顯著高丁靜脈推注(22%vs14%,P0.0002),消化道蠹副反應(yīng)發(fā)生率也更低7-8。因此，NCCN推薦5-FU聯(lián)合LV靜脈持續(xù)滴注作為5-FU的標(biāo)準(zhǔn)給藥方法。表1列舉了一些常用的5-FU給藥劑量和方法。表1常用5-FU給藥方案方案名稱給藥方法(所有藥

6、物均米用靜脈給藥方式)RoswellPark5LV500mg/m2靜脈滴注2小時(shí)，每周1次X65-FU500mg/m2在LV滴注開始1小時(shí)候靜脈推注，每周1次X6每8周重復(fù)AIO9LV500mg/m2靜脈滴注2小時(shí)，隨后5-FU2600mg/m2持續(xù)靜脈滴注24小時(shí)，每1周重復(fù)deGramont10LV200mg/m2靜脈滴注2小時(shí)，第1和2天隨后5-FU400mg/m2靜脈推注，第1和2天然后5-FU600mg/m2持續(xù)靜脈滴注22小時(shí)，第1和2天每2周重復(fù)SLV5FU211LV400mg/m2靜脈滴注2小時(shí)，第1天隨后5-FU400mg/m2靜脈推注，然后5-FU1200mg/m2/天X2

7、天持續(xù)靜脈滴注46-48小時(shí)每2周重復(fù)1.2卡培他濱卡培他濱是口服的氟尿嚅噬類藥物，可被腫瘤組織中較高表達(dá)的胸苜磷酸化酶(TP)轉(zhuǎn)變?yōu)?-FU。利用腫瘤組織中TP的活性比正常組織高的特性，達(dá)到選擇性腫瘤內(nèi)激活的目的，從而最大限度發(fā)揮腫瘤殺傷作用以及降低對(duì)正常人體細(xì)胞的損害。同時(shí)2次/日的給藥模式可模擬持續(xù)灌注的5-FU,以在藥物作用部位提供穩(wěn)態(tài)的血藥濃度。X-ACT研究納入了1987例術(shù)后的III期結(jié)腸癌患者，隨機(jī)分為卡培他濱組和5-FU/LV組，結(jié)果顯示,卡培他濱組的無(wú)疾病生存期(Disease-freesurvival,DFS)至少與5-FU/LV組相當(dāng)，且蠹副反應(yīng)更低(P0.001)12

8、。因此，卡培他濱單藥方案也可作為結(jié)腸癌術(shù)后輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)方案之一NCCN推薦卡培他濱1250mg/m2,每日2次口服，第1-14天，每2周重復(fù)，共24周作為結(jié)腸癌術(shù)后輔助治療方案。VanCutsem等綜合分析了兩項(xiàng)比較卡培他濱單藥與5-FU/LV靜脈推注方案用丁晚期結(jié)直腸癌的III期臨床研究，發(fā)現(xiàn)卡培他濱單藥具有更高的有效率(25.7%vs16.7%,P0.0002),在疾病進(jìn)展時(shí)間和總生存時(shí)間方面，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義13?？ㄅ嗨麨I單藥用丁晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌劑量為2000-2500mg/m2/日，分2次口服，第1-14天，隨后休息7天，每3周重復(fù)。1.3奧沙利鉗奧沙利鉗為新型第3代鉗類化療

9、藥物，與其他鉗類藥物相同，均以DNA為作用部位，鉗原子與DNA鏈形成鏈內(nèi)和鏈問(wèn)交聯(lián)，阻斷DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。奧沙利鉗和DNA結(jié)合較快，對(duì)RNA亦有一定作用。體內(nèi)和體外試驗(yàn)均表明其與順鉗、卡鉗等無(wú)交義耐藥,此外其骨髓抑制輕微,因此更易與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合使用。歐洲的國(guó)際多中心MOSAIC研究第一次證明了奧沙利鉗聯(lián)合5-FU化療即FOLFOX方案6個(gè)月輔助化療優(yōu)丁5-FU/LV方案。該研究共入組2246例II期或III期結(jié)腸癌患者。結(jié)果顯示FOLFOX組的III期患者其5年DFS絕對(duì)值提高了7.5%(P=0.005)14。NSABP-C07研究進(jìn)一步肯定了奧沙利鉗在輔助治療中的作用。2047例II期

10、、III期結(jié)腸癌患者術(shù)后隨機(jī)接受FOLX或5-FU/LV方案輔助化療，兩組4年DFS分別為73.2%和67.0%(P0.004)15。目前NCCN推薦奧沙利鉗聯(lián)合5-FU/LV的FOLFOX或FLOX方案用丁除IIA期(無(wú)高危因素)以外的根治術(shù)后的II或III期結(jié)直腸癌的輔助治療。N9741隨機(jī)III期研究比較了FOLFOX4、伊立替康聯(lián)合靜脈推注5-FU/LV(IFL)方案及奧沙利鉗聯(lián)合伊立替康(IROX)方案一線治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。FOLFOX方案在有效率、PFS和總生存時(shí)間(overallsurvival,OS)方面均優(yōu)丁后兩種方案16。NCCN推薦FOLFOX可作為晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直

11、腸癌一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案。目前廣泛使用的mFOLFOX6方案，奧沙利鉗采用85mg/m2第一天靜脈滴注2小時(shí)，每2周重復(fù)的給藥方法。NO16966AIII期研究對(duì)2034例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中比較了奧沙利鉗聯(lián)合卡培他濱的CapeOX方案和FOLFOX方案的療效,結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者的中位PFS相似(8.0個(gè)月vs8.5個(gè)月)，表明在晚期結(jié)直腸癌的一線治療中，CapeOX方案不劣丁FOLFOX方案17。1.4伊立替康伊立替康是一種天然喜樹堿的半合成衍生物，通過(guò)抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶發(fā)揮細(xì)胞蠹作用。其能選擇地作用丁拓?fù)洚悩?gòu)酶I,對(duì)DNA空間構(gòu)型、復(fù)制、重組、轉(zhuǎn)錄及有絲分裂等過(guò)程具有十分重要的干預(yù)功能，使DNA單鏈

12、及雙鏈斷裂，從而誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。CALGB89803研究比較了伊立替康聯(lián)合靜脈推注5-FU/LV(IFL)方案和單用5-FU/LV治療III期結(jié)腸癌的療效。結(jié)果顯示IFL組的OS(P=0.74)或DFS(P=0.84)均沒(méi)有提高，并且IFL組發(fā)生中性粒細(xì)胞減少，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少和死亡的風(fēng)險(xiǎn)更大18。此外PETACC-3研究和FFCD9802研究發(fā)現(xiàn)伊立替康聯(lián)合靜脈滴注的5-FU/LV(FOLFIRI)方案用丁結(jié)腸癌輔助化療并不優(yōu)丁5-FU/LV方案19-20。因此，含伊立替康的方案不適用丁結(jié)直腸癌的輔助化療。FOLFIRI方案一線治療晚期結(jié)直腸癌療效與FOLFOX相對(duì)的證據(jù)來(lái)自GERCOR

13、交又研究。在這項(xiàng)研究中，患者開始治療時(shí)用FOLFIRI或FOLFOX方案，當(dāng)病情進(jìn)展時(shí)換用另一方案。結(jié)果顯示這兩種方案作為一線治療時(shí)其緩解率(56%vs54%)和疾病進(jìn)展時(shí)間(progression-freesurvival,PFS)(8.5個(gè)月vs8.0個(gè)月，P=0.26)相似21。Colucci等的III期臨床研究進(jìn)一步支持了這個(gè)結(jié)論，該研究比較了FOLFOX和FOLFIRI方案治療初治的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效和蠹性。兩組患者在緩解率、PFS和OS方面均沒(méi)有顯著差異22。基丁上述證據(jù)，NCCN推薦FOLFIRI方案(伊立替康180mg/m2靜脈滴注，第一天;LV400mg/m2靜脈滴注2小時(shí)

14、，第1天，隨后5-FU400mg/m2靜脈推注，然后5-FU1200mg/m2/天X2天持續(xù)靜脈滴注46-48小時(shí)；每2周重復(fù))用丁晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的姑息化療。1.5西妥昔單抗西妥昔單抗是一種以人EGFR作為靶點(diǎn)的IgG1型人鼠嵌合型單克隆抗體?？梢愿?jìng)爭(zhēng)性抑制EGFR與其配體的結(jié)合，通過(guò)抑制與受體相關(guān)的酪氨酸激酶的活化而抑制細(xì)胞周期進(jìn)程、誘導(dǎo)凋亡，減少基質(zhì)金屆蛋白酶和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascularendothelialgrowthfactor,VEGF）的產(chǎn)生,降低腫瘤血管生成、細(xì)胞的遷移和侵襲。其次，西妥昔單抗還具有激發(fā)補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞殺傷效應(yīng)和抗體依賴的細(xì)胞殺傷效應(yīng)發(fā)揮間接抗腫瘤作用

15、。大量文獻(xiàn)報(bào)道KRAS基因的第12或13密碼子突變的腫瘤對(duì)EGFR抑制劑西妥昔單抗治療不敏感23、24。因此，對(duì)丁已知有KRAS基因第12或13密碼子突變的患者,不管是單藥還是與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合,均不應(yīng)使用西妥昔單抗。CRYSTAL試驗(yàn)證明了西妥昔單抗作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療的作用。患者隨機(jī)接受FOLFIRI加或不加西妥昔單抗。結(jié)果顯示，對(duì)丁KRAS野生型的患者，西妥昔單抗的加入使得PFS得到了顯著改善（9.9個(gè)月vs8.7個(gè)月，P=0.02）25。對(duì)隨機(jī)II期試驗(yàn)OPUS數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn),對(duì)丁KRAS野生型的患者，與單用FOLFOX相比，西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX能使客觀緩解率提高

16、（57%vs34%,P=0.0027）和PFS（8.3個(gè)月vs7.2個(gè)月,P=0.0064）顯著提高26。值得注意的是,近期一些臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示西妥昔單抗聯(lián)合含奧沙利鉗的化療一線治療KRAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌并未帶來(lái)任何的額外獲益。III期研究NORDIC-VII顯示，西妥昔單抗加入FLOX方案并未帶來(lái)PFS或OS的獲益27。此外，COIN研究也發(fā)現(xiàn),西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX或CapeOX一線治療KRAS野生型的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，與單純化療相比，聯(lián)合西妥昔單抗并未延長(zhǎng)患者OS（17.0個(gè)月vs17.9個(gè)月,P=0.67）或PFS（8.6個(gè)月vs8.6個(gè)月，P=0.60）28。目前NCCN指南

17、推薦FOLFIRI聯(lián)合西妥昔單抗（首次400mg/m2,之后500mg/m2,每2周重復(fù)）用丁晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療。1.6貝伐珠單抗貝伐珠單抗是一種針對(duì)VEGF-A的149KD的重組人類單克隆IgG1抗體。其可以選擇性結(jié)合循環(huán)血中VEGF,避免VEGF與細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，抑制微血管生成，限制腫瘤細(xì)胞的血供，降低組織間隙壓，增加血管通透性，加速化療藥物的運(yùn)輸，促進(jìn)腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡。AVF2107研究是一項(xiàng)比較單用IFL方案和IFL加用貝伐珠單抗一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的III期臨床研究。結(jié)果顯示：IFL聯(lián)合貝伐珠單抗比單用IFL方案有效率（44.8%vs34.8%,P=0.004）、PFS（10.6個(gè)月vs6.2個(gè)月，Pv0.001）和OS（20.3個(gè)月vs15.6個(gè)月，P0.001）均有顯著提高29?；〈搜芯拷Y(jié)果2004年美國(guó)食品與藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)了貝伐珠單抗用丁一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。2005年歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)貝伐珠單抗聯(lián)合伊立替康一線治療轉(zhuǎn)移性