轉(zhuǎn)載Yervoy易普利姆瑪ipilimumab注射液使用說明書

1、轉(zhuǎn)載Yervoy（易普利姆瑪ipilimumab）注射液使用說明書原文地址：Yervoy（易普利姆瑪ipilimumab）注射液使用說明書2011年3月第一版作者:tangzhongmingYervoy（易普利姆瑪ipilimumab）注射液使用說明書2011年3月第一版批準(zhǔn)日期：2011年3月25日；公司：百時美施貴寶Bristol-MyersSquibb譯自：/drugsatfda_docs/label/2011/125377s0000lbl.pdf處方資料的重點這些重點不包括安全和有效使用YERVOY所有資料。請見YERVOY完整處

2、方資美國初始批準(zhǔn)：2011髻告：免疫介導(dǎo)不良反應(yīng)對完鬟黑框等告見完整處方資料.由于T-細(xì)胞激活和增殖YERVOY可能導(dǎo)致嚴(yán)重和致命性免疫介導(dǎo)不是反應(yīng).這些免疫介導(dǎo)反應(yīng)可?。├奂叭魏纹鞴傧到y(tǒng);但是，量常見嚴(yán)重免疫介導(dǎo)不良反應(yīng)是小腸結(jié)胸炎,肝炎，皮炎（包括毒性表2壞死），神最蕭變，和內(nèi)分混病變.治療搏問這些免疫介導(dǎo)反應(yīng)的大多數(shù)最初毫現(xiàn)1但是，少數(shù)發(fā)W在停止YERVOV后幾周至幾月對嚴(yán)重免疫介導(dǎo)反應(yīng)永遠(yuǎn)終止YERVOY和開始全身高劑量皮質(zhì)激素治疔.（2.1在基線時和每次給藥前評估患者小腸結(jié)腸炎，皮炎,神經(jīng)病變，和內(nèi)分泌病變的體征和癥狀和評力臨床化學(xué)包括肝功能校驗和甲狀腺功能試能*（5*5.3.乳4,

3、適應(yīng)證和用途YERVOY是一種人類的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4（CTLA-4）-阻斷抗體適用于治療不可切除的或轉(zhuǎn)移黑色素瘤。（1）劑量和給藥方法（1）YERVOY3mg/kg靜脈歷時90分鐘給予每3周總共四劑。（2.1）（2）對嚴(yán)重不良反應(yīng)永遠(yuǎn)終止。（2.2）劑型和規(guī)格(1) 50mg/10mL(5mg/mL)(3)(2) 200mg/40mL(5mg/mL)(3)禁忌證無。(4)警告和注意事項免疫介導(dǎo)不良反應(yīng)：對嚴(yán)重反應(yīng)永遠(yuǎn)終止。對中度免疫介導(dǎo)不良反應(yīng)不給藥直至返回基線，改善至輕度嚴(yán)重性，或完全解決，和患者正在接受低于7.5mg潑尼松prednisone或等同物每天。對嚴(yán)重，持久，或復(fù)發(fā)性免疫

4、介導(dǎo)反應(yīng)給予全身高劑量皮質(zhì)激素。(5.1,5.2,5.3,5.4,5.5)(1)免疫介導(dǎo)肝炎：每次YERVOY給藥前評價肝功能檢驗。(2)免疫介導(dǎo)內(nèi)分泌病變：每次給藥前監(jiān)查甲狀腺功能試驗和臨床化學(xué)。每次隨訪時對內(nèi)分泌病變體征和癥狀評價。需要時開始激素替代治療。不良反應(yīng)最常見不良反應(yīng)(5%是疲乏，腹瀉，瘙癢，皮疹，和結(jié)腸炎。(6.1)為報告懷疑不良反應(yīng)，聯(lián)系Bristol-MyersSquibb公司電話1-800-721-5072或FDA電話1-800-FDA-1088或/medwatch.特殊人群中使用(1)妊娠：根據(jù)動物資料，YERVOY可能致胎兒危害。(8.1)(2)

5、哺乳母親：終止哺乳或終止YERVOYo(8.3)完整處方資料警告：免疫介導(dǎo)不良反應(yīng)由于T-細(xì)胞激活和增疸YERVOY可導(dǎo)致嚴(yán)重和致備性免提介導(dǎo)不良反應(yīng).垃些免提介導(dǎo)反應(yīng)可能1及任何器官系統(tǒng)：但是，最常見嚴(yán)重免喪亦導(dǎo)不曳反應(yīng)是小腸犍胸炎,肝炎.皮炎（包括毒性表皮身托）.神經(jīng)病變，和內(nèi)分泌病變-這史免疫介導(dǎo)反應(yīng)的大多數(shù)在治療期間最初表現(xiàn);但是，少數(shù)發(fā)當(dāng)在終止TERVOY后幾周至幾小月.對嚴(yán)重免賽介導(dǎo)反應(yīng)永遠(yuǎn)終止YEKVSY和開始全身高劑量皮質(zhì)激素治療。/犯府jf/蒙斯才親在露線時和每次紿藥前評估患者小腸結(jié)腸炎，皮炎，神經(jīng)病變，和內(nèi)分混痼變體征和癥狀和評價星床化學(xué)包括肝功能檢驗和甲狀腺功能試驗.f見

6、警告和注意事項0L凡乙53545M1適應(yīng)證和用途YERVOY（ipilimumab）適用于治療不可切除的或轉(zhuǎn)移黑色素瘤。2劑量和給藥方法2.1 推薦給藥YERVOY的推薦劑量3mg/kg靜脈歷時90分鐘給藥每3周總共四劑2.2 推薦劑量調(diào)整（1）對任何中度免疫介導(dǎo)不良反應(yīng)或癥狀性內(nèi)分泌病變不用YERVOY的方案劑量。對完全或部分解決是不良反應(yīng)（01級）患者，和每天正在接受低于7.5mg潑尼松或等同物，恢復(fù)每3周YERVOY劑量3mg/kg直至給予所有四次計劃劑量或從首次劑量16周，看那個較早出現(xiàn)。（2）下列任何情況永遠(yuǎn)終止YERVOY:1）持續(xù)中度不良反應(yīng)或不能減低皮質(zhì)激素劑量至每天7.5mg

7、潑尼松或等同物。2）對從首次劑量后16周內(nèi)不能完成完整治療療程。3）嚴(yán)重或危及生命不良反應(yīng)，包括任何以下情況：A）結(jié)腸炎有腹痛，發(fā)熱，腸梗阻，或腹膜征象；大便次數(shù)頻（超過基線7次或更多），大便失禁，需要靜脈水化超過24小時，胃腸道出血，和胃腸道穿孔。?B）天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）正常上限5倍或總膽紅素正常上限3倍?C）史-約綜合征，毒性表皮壞死，或皮疹合并全層厚皮膚潰瘍，或壞死，大皰或出血表現(xiàn)。D）嚴(yán)重運動和感覺神經(jīng)病變，格林巴利綜合征，或重癥肌無力?E)嚴(yán)重免疫介導(dǎo)反應(yīng)累及任何器官系統(tǒng)(如，腎炎，肺炎，胰腺炎，非-感染心肌炎)?F)免疫介導(dǎo)眼病對局部免疫抑制治療無反

8、應(yīng)。2.3配制和給藥(1)不要搖振產(chǎn)品。(2)非腸道產(chǎn)品在給藥前肉眼觀測有無顆粒物質(zhì)和變色。如溶液云霧狀，有明顯變色，(溶液可能有淺黃色)，或存在外來顆粒物除半透明至白色無定形顆粒遺棄小瓶。配制溶液(1)配制輸注前允許小瓶放置在室溫接近5分鐘。(2)抽吸所需體積的YERVOY和轉(zhuǎn)移至一個靜脈輸液袋內(nèi)。(3)用0.9%氯化鈉注射液，USP或5%葡萄糖注射液，USP稀釋制備稀釋溶液最終濃度范圍從1mg/mL至2mg/mL。輕輕倒置混合稀釋。(4)在冰箱貯存稀釋溶液(2C至8C,36F至46F)不超過24小時或在室溫(20C至25C,68F至77F).(5)遺棄部分使用YERVOY小瓶或空小瓶。給藥

9、指導(dǎo)3.12 YERVOY不要與其它藥品混合，或與其它產(chǎn)品輸注給藥。(2)每次給藥后用0.9%氯化鈉注射液，USP或0.5%葡萄糖注射液，USP沖洗靜脈線。(3)歷時90分鐘經(jīng)含無菌，無熱源，低蛋白結(jié)合在線濾膜輸注稀釋的溶液。3劑型和規(guī)格50mg/10mL(5mg/mL).200mg/40mL(5mg/mL).4禁忌證無。5警告和注意事項由于T-細(xì)胞激活和增殖YERVOY可導(dǎo)致嚴(yán)重和致命性免疫介導(dǎo)反應(yīng)。見黑框警告免疫介導(dǎo)小腸結(jié)腸炎研究1中，YERVOY-治療患者中發(fā)生34例（7%）嚴(yán)重，危及生命，或致命性（超過基線7次或更多便腹瀉，發(fā)熱，腸梗阻，腹膜征象；33級）免疫介導(dǎo)小腸結(jié)腸炎；和在YER

10、VOY-治療患者中發(fā)生28例（5%）小腸結(jié)腸炎中度（腹瀉超過基線達(dá)6次，腹痛，糞中粘液和血；2級）?？缭剿衁ERVOY-治療患者（n=511）,5例（1%）患者發(fā)生小腸穿孔，4例（0.8%）患者因并發(fā)癥死亡，和26例（5%）因嚴(yán)重小腸結(jié)腸炎住院。有33級小腸結(jié)腸炎和有2級小腸結(jié)腸炎患者發(fā)作中位時間分別為開始用YERVOY后7.4周（范圍1.6T3.4）和6.3周（范圍0.3T8.9）。有3a級小腸結(jié)腸炎患者29例（85%）用高劑量（40m瓚尼松等同物每天）皮質(zhì)激素治療，用中位劑量80mg/day的潑尼松或等同物；治療中位時間為2.3周（范圍直至13.9周）接著皮質(zhì)激素逐漸撤藥。有中度小腸結(jié)腸

11、炎28患者中46%沒有用全身皮質(zhì)激素，29%用每天40mg潑尼松或等同物中位時間5.1周，和25%在皮質(zhì)激素撤藥前被高劑量皮質(zhì)激素治療中位時間10天。對皮質(zhì)激素反應(yīng)不良的62例中度，嚴(yán)重，或危及生命免疫介導(dǎo)小腸結(jié)腸炎患者，其中5例（8%）給予英夫利昔單抗Infliximab。有3a級小腸結(jié)腸炎34例患者中74%經(jīng)歷完全解決，3%經(jīng)歷改善至2級嚴(yán)重程度，和24%沒有改善。有2級小腸結(jié)腸炎28例患者中79%經(jīng)歷完全解決，11%改善，和11%無改善。監(jiān)查患者小腸結(jié)腸炎體征和癥狀（例如腹瀉，腹痛，糞中粘液和血，有或無發(fā)熱）和腸穿孔（例如腹膜征象和腸梗阻）。有癥狀患者，除外感染病因而對持續(xù)或嚴(yán)重癥狀者考

12、慮內(nèi)窺鏡評價。有嚴(yán)重小腸結(jié)腸炎患者永遠(yuǎn)終止YERVOY和開始全身皮質(zhì)激素劑量1至2mg/kg/day潑尼松或等同物。在改善至1級或更輕時，開始逐漸撤小皮質(zhì)激素和繼續(xù)撤小至少經(jīng)歷一個月。在臨床試驗中，在有些患者中迅速撤小皮質(zhì)激素導(dǎo)致復(fù)發(fā)或癥狀惡化。對中度小腸結(jié)腸炎不用YERVOY給藥；給予抗-腹瀉治療而且，如持續(xù)一周以上，開始全身皮質(zhì)激素劑量0.5mg/kg/day潑尼松或等同物。見劑量和給藥方法（2.2）免疫介導(dǎo)肝炎研究1中，YERVOY-治療患者中8傷J(2%)發(fā)生嚴(yán)重，危及生命，或致命性肝毒性(AST或ALT升高大于正常上限5倍或總膽紅素升高超過正常上限3倍；3級)，有致命性肝衰竭0.2%

13、和0.4%YERVOY-治療患者住院。另外13例(2.5%)患者經(jīng)受中度肝毒性表現(xiàn)為肝功能試驗異常(AST或ALT升高超過2.5倍但不超過正常上限5倍或總膽紅素升高大于1.5倍但不超過正常上限3倍；2級)。在所有患者基礎(chǔ)病理學(xué)未確定但有某些情況下包括免疫介導(dǎo)肝炎。有活檢證明的肝炎患者數(shù)不足不能描述此事件的臨床過程特征。每次YERVOY給藥前監(jiān)查肝功能檢驗(肝轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平)和評估患者肝毒性體征和癥狀。在有肝毒性患者中除外感染或惡性病因并增加監(jiān)測肝功能試驗的頻數(shù)直至解決。3節(jié)級肝毒性患者中永遠(yuǎn)終止YERVOY和給予全身皮質(zhì)激素劑量1至2mg/kg/day潑尼松或等同物。當(dāng)肝功能檢驗顯示持續(xù)改

14、善或返回至基線，開始皮質(zhì)激素逐漸減小和繼續(xù)減小歷時1個月。跨越對YERVOY臨床發(fā)展計劃，有持續(xù)嚴(yán)重肝炎不管高劑量皮質(zhì)激素患者曾給予麥考酚酸酯mycophenolate治療。有2級肝毒性患者中不給YERVOY。見劑量和給藥方法(2.2)免疫介導(dǎo)皮炎研究1中，在13例(2.5%)YERVOY-治療患者中發(fā)生嚴(yán)重，危及生命，或致命性免疫介導(dǎo)皮炎(如，史-約綜合征，重癥多形性紅斑Stevens-Johnsonsyndrome,毒性表皮壞死，或皮疹并發(fā)全層厚度皮膚潰瘍，或壞死性，大皰，或出血性表現(xiàn)；3節(jié)級)。1例(0.2%)患者死于毒性表皮壞死的結(jié)果和另一例患者嚴(yán)重皮炎需要住院。有63快J(12%)中

15、度(2級)皮炎患者。中度，嚴(yán)重，或危及生命免疫介導(dǎo)皮炎發(fā)作中位時間為從開始YERVOY至3.1周和范圍至17.3周。7例(54%)YERVOY-治療患者有嚴(yán)重皮炎接受高劑量皮質(zhì)激素(中位劑量60mg潑尼松/day或等同物)共至14.9周接著皮質(zhì)激素逐漸減小。這些7例患者中6例完全解決；至解決時間范圍至15.663例中度皮炎患者中25例（40%）用全身皮質(zhì)素治療（中位60mg/day潑尼松或等同物）共中位2.1周，7例（11%）只用局部皮質(zhì)激素治療，和31例（49%）未接受全身或局部皮質(zhì)激素。41快J（70%）有中度皮炎患者報道完全解決，7例（11%）改善至請（1級）嚴(yán)重程度，和12例（19%）

16、報道無改善。監(jiān)查患者皮炎體征和癥狀例如皮疹和瘙癢。除非已確定另外病因，皮炎體征或癥狀應(yīng)被考慮免疫介導(dǎo)。有史-約綜合征，毒性表皮壞死，或合并全層厚皮膚潰瘍皮疹，或壞死，大皰，或出血表現(xiàn)患者永遠(yuǎn)終止YERVOY。給予全身皮質(zhì)激素劑量1至2mg/kg/day潑尼松或等同物。當(dāng)皮炎被控制，逐漸減小皮質(zhì)激素應(yīng)至少經(jīng)歷為期1個月。有中度至嚴(yán)重體征和癥狀患者中不給YERVOY。見劑量和給藥方法（2.2）對輕至中度皮炎，例如局部皮疹和瘙癢對癥處理。如癥狀在1周內(nèi)無改善給予局部或全身皮質(zhì)激素。免疫介導(dǎo)腎病研究1中，報道一例致命性格林巴利綜合征Guillain-Barrsyndrome和一例嚴(yán)重（3級）周圍運動神

17、經(jīng)病變?？缭結(jié)ERVOY臨床發(fā)展計劃，報道重癥肌無力和另外格林巴利綜合征病例。監(jiān)查運動和感覺神經(jīng)病變癥狀例如單側(cè)或雙側(cè)軟弱，感覺變化，或感覺異常。嚴(yán)重神經(jīng)病變患者永遠(yuǎn)終止YERVOY（干擾每天活動）例如格林巴利樣綜合征。當(dāng)對處理嚴(yán)重神經(jīng)病變適當(dāng)開始藥物干預(yù)?？紤]開始全身皮質(zhì)激素劑量1至2mg/kg/day潑尼松或等同物對嚴(yán)重神經(jīng)病變。在有中度神經(jīng)病變（不干擾每天活動）患者中不用YERVOY給藥。見劑量和給藥方法（2.2）免疫介導(dǎo)內(nèi)分泌病變研究1中，在9例（1.8%）YERVOY-治療患者發(fā)生嚴(yán)重至危及生命免疫介導(dǎo)內(nèi)分泌病變（需要住院，緊急醫(yī)藥干預(yù)，或干擾日常生活活動；3Y級）。所有9例患者有垂

18、體機能減退和有些有另外同時內(nèi)分泌病變例如腎上腺機能不全，性機能減退，和甲狀腺機能減退。6/9例患者因嚴(yán)重內(nèi)分泌病變住院。12例（2.3%）患者發(fā)生中度內(nèi)分泌病變（需要激素替代治療或藥物干預(yù)；2級）并由甲狀腺機能低下，腎上腺機能不全，垂體機能減退組成，和甲狀腺機能亢進(jìn)和Cushing氏綜合征各一例。中度至嚴(yán)重免疫介導(dǎo)內(nèi)分泌病變中位時間為11周和范圍開始YERVOY后19.3周21例中度至危及生命內(nèi)分泌病變患者中，17患者需要長期激素替代治療包括，最常用，腎上腺激素（n=10）和甲狀腺激素（n=13）。監(jiān)查患者垂體炎，腎上腺機能不全（包括腎上腺危象），和甲狀腺亢進(jìn)或低下臨床特征和癥狀?；颊呖赡苡衅?/p>

19、乏，頭痛，精神狀態(tài)變化，腹痛，不尋常腸道習(xí)慣，和低血壓，或與其它原因例如腦轉(zhuǎn)移或所患疾病相似非特異性癥狀。除非已確定另外病因，應(yīng)考慮內(nèi)分泌病變的體征或癥狀是免疫介導(dǎo)。在開始治療時，每次給藥前和當(dāng)根據(jù)癥狀臨床指示時，監(jiān)查甲狀腺功能試驗和臨床化學(xué)。在有限數(shù)量患者中，通過影像學(xué)研究垂體腺放大診斷垂體炎。在癥狀性患者中不用YERVOY給藥。開始全身皮質(zhì)激素劑量1至2mg/kg/day潑尼松或等同物，和開始適當(dāng)激素替代治療。見劑量和給藥方法（2.2）其它免疫介導(dǎo)不良反應(yīng)，包括眼表現(xiàn)研究1中低于1%YERVOY-治療患者見到以下臨床意義免疫介導(dǎo)不良反應(yīng)：腎炎，肺炎，腦膜炎，心包炎，葡萄膜炎，虹膜炎。和溶血

20、性貧血?？缭綄ERVOY臨床發(fā)展計劃，還報道下列像免疫介導(dǎo)不良反應(yīng)發(fā)生率低于1%:心肌炎，血管病變，題動脈炎，血管炎，風(fēng)濕性多肌痛，結(jié)膜炎，瞼炎，上鞏膜炎，鞏膜炎，白細(xì)胞破碎血管炎，多形性紅斑，銀屑病，胰腺炎，關(guān)節(jié)炎，和自身免疫性甲狀腺炎。對有臨床意義或嚴(yán)重免疫介導(dǎo)不良反應(yīng)永遠(yuǎn)終止YERVOYo對嚴(yán)重免疫介導(dǎo)不良反應(yīng)開始全身皮質(zhì)激素劑量1至2mg/kg/day潑尼松或等同物。發(fā)生葡萄膜炎，虹膜炎，或上鞏膜炎患者給予皮質(zhì)激素眼滴液。對局部免疫抑制治療無反應(yīng)的免疫介導(dǎo)眼病永遠(yuǎn)終止YERVOYo見劑量和給藥方法（2.2）6不良反應(yīng)在說明書的其它節(jié)中更詳細(xì)討論以下不良反應(yīng)：(1)免疫介導(dǎo)小腸結(jié)腸炎見

21、警告和注意事項(5.1).(2)免疫介導(dǎo)肝炎見警告和注意事項(5.2).(3)免疫介導(dǎo)皮炎見警告和注意事項(5.3).(4)免疫介導(dǎo)腎病見警告和注意事項(5.4).(5)免疫介導(dǎo)內(nèi)分泌病變見警告和注意事項(5.5).(6)其它免疫介導(dǎo)不良反應(yīng)，包括眼表現(xiàn)見警告和注意事項(5.6).臨床試驗經(jīng)驗因為臨床試驗是在廣泛不同條件性進(jìn)行，在某藥臨床試驗中觀察到不良反應(yīng)率不能直接與另一藥物臨床試驗發(fā)生率直接比較而且可能不反映實踐中觀察到的發(fā)生率。臨床開發(fā)計劃除外活動性自身免疫病或為器官移植接受全身免疫抑制患者。一項隨機化，雙盲臨床研究(研究1)評估在既往治療不可切除的或轉(zhuǎn)移黑色素瘤患者靜脈輸注暴露YERV

22、OY3mg/kg四劑見臨床研究(14)。131例患者(中位年齡57歲，60%男性)接受單藥YERVOY,380例患者(中位年齡56歲，61%男性)接受YERVOY與研究gp100多肽疫苗(gp100),和132患者(中位年齡57歲，54%男性)單獨接受gp100多肽疫苗。患者在研究中接受中位4齊IJ(范圍1至4劑)。10%患者因不良反應(yīng)終止YERVOY。接受YERVOY3mg/kg患者最常見不良反應(yīng)(5%是疲乏，腹瀉，瘙癢，皮疹，和結(jié)腸炎。表1:展示來自研究1,含YERVOY-組中發(fā)生至少5%患者而任何級別事件發(fā)生率至少比對照gp100組增多5%和3巧級事件法身率至少超過對照組1%的擇選不良反應(yīng)1:在訐究1中選定的不良反應(yīng)患者百分率94YEHVO、3ni