新活素在急慢性心衰的應(yīng)用(1)

1、整理ppt新活素在急慢性心衰的應(yīng)用新活素在急慢性心衰的應(yīng)用整理ppt主要內(nèi)容主要內(nèi)容1.心力衰竭簡(jiǎn)介心力衰竭簡(jiǎn)介2.新活素-作用機(jī)制3.新活素-臨床應(yīng)用4.新活素-藥效經(jīng)濟(jì)學(xué)5.用藥小結(jié)整理ppt心力衰竭心力衰竭美國(guó)美國(guó) 65歲以上人群最常見(jiàn)住院原因每年50萬(wàn)新發(fā)病人數(shù)10,000,000住院人次120億美元治療費(fèi)用3概念：概念：在各種致病因素作用下，心臟收縮和或舒張功能障礙，心輸出量絕對(duì)地或相對(duì)地不能滿足機(jī)體組織代謝需要的病理過(guò)程。Rosamod.W,Heart disease and stroke statics -2007 update A report from AHA/ACC,cir

2、culation,2007整理ppt資料來(lái)源：中國(guó)心力衰竭流行病學(xué)調(diào)查及其患病率, 中華心血管病雜志, 2003年, 31(1): 3-6. 我國(guó)成年人心衰的總體患病率為0.9% 目前35歲至74歲成年人中約有400萬(wàn)萬(wàn)心衰患者4整理ppt心肌重塑學(xué)說(shuō)- -Ventricular Remodeling20世紀(jì)90年代中期以后已認(rèn)識(shí)到導(dǎo)致心力衰竭發(fā)生和發(fā)展的基本機(jī)制是心肌重塑神經(jīng)激素學(xué)說(shuō)心衰發(fā)病機(jī)制現(xiàn)代觀點(diǎn)心衰發(fā)病機(jī)制現(xiàn)代觀點(diǎn)整理ppt 心功能不全代償期心功能不全代償期SNS/RAAS過(guò)度激活與 鈉尿肽系統(tǒng)相對(duì)或絕對(duì)減弱，兩大系統(tǒng)的失衡程度與心衰程度呈平行變化。BNP爆發(fā)式合成，迅速被誘導(dǎo)表達(dá)，

3、外周清除受體下調(diào)；心臟泵血功能下降，縮血管神經(jīng)激素系統(tǒng)激活，心室充盈壓升高，進(jìn)一步刺激心肌細(xì)胞合成釋放BNP。BNP可與縮血管神經(jīng)激素系統(tǒng)形成對(duì)抗性調(diào)節(jié)，BNP分泌增加可抵抗或延緩體循環(huán)和腎血管收縮及其所引起的心臟前負(fù)荷增加和腎臟鈉潴留。制衡過(guò)度應(yīng)激反應(yīng)，保護(hù)心臟。縮血管縮血管-抗利鈉系抗利鈉系統(tǒng)統(tǒng)擴(kuò)血管擴(kuò)血管-利尿鈉系利尿鈉系統(tǒng)統(tǒng)BNP利鈉肽利鈉肽去甲腎上腺素去甲腎上腺素心功能代償期心功能代償期6整理ppt 心衰失代償期心衰失代償期BNP分泌雖被上調(diào)，但與機(jī)體過(guò)度應(yīng)激反應(yīng)相比，仍然存在嚴(yán)重的絕對(duì)或相對(duì)不足，難以代償急劇惡化的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)隨著對(duì)BNP研究的深入，人們開(kāi)始利用增加BNP濃度，發(fā)

4、揮其生理活性作用來(lái)治療心力衰竭。BNP利鈉肽利鈉肽縮血管縮血管-抗利鈉系抗利鈉系統(tǒng)統(tǒng)擴(kuò)血管擴(kuò)血管-利尿鈉系利尿鈉系統(tǒng)統(tǒng)心衰失代償心衰失代償血管緊張素血管緊張素 II醛固酮醛固酮內(nèi)皮素內(nèi)皮素加壓素加壓素去甲腎上腺素去甲腎上腺素7整理ppt 短期目標(biāo)短期目標(biāo) 改善患者的癥狀和穩(wěn)定血液動(dòng)力學(xué)狀態(tài)改善患者的癥狀和穩(wěn)定血液動(dòng)力學(xué)狀態(tài) 主要目的主要目的 降低再住院率和死亡率降低再住院率和死亡率 目前用于治療的三大類藥物存在的某些缺點(diǎn)，使治療遇到了困難。重組人腦利鈉肽是突破心衰治療瓶頸階段的有前景的藥物，臨床研究結(jié)果已表明它們能夠明顯提高患者的臨床改善機(jī)會(huì)。2007年中國(guó)慢性心力衰竭治療指南陳魯原.急性心力

5、衰竭治療的現(xiàn)狀和進(jìn)展.中國(guó)處方藥.2006.7:16-19.整理ppt主主要要1.心力衰竭簡(jiǎn)介2.新活素新活素-作用機(jī)制作用機(jī)制3.新活素-臨床應(yīng)用4.新活素-藥效經(jīng)濟(jì)學(xué)5.用藥小結(jié)整理ppt DNA基因重組技術(shù)、大腸桿菌為生產(chǎn)菌種制成的凍干粉針劑 32個(gè)氨基酸 分子量：3464 Da 與內(nèi)源性腦利鈉肽具有相同的氨基酸排序、空間結(jié)構(gòu)和生物活性，并且具有相同的作用機(jī)制。DRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMKVLRRHKPS整理pptrhBNPGC = 鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶; cGMP = 環(huán)一磷酸鳥(niǎo)苷； GTP 三磷酸鳥(niǎo)苷；PKG-1 = cGMP依賴蛋白激酶; RA = 特異性A型利鈉肽

6、受體；RC C型利鈉肽受體cGMPBNP中性肽鏈內(nèi)切酶中性肽鏈內(nèi)切酶GCRARCcGMPGTP選擇性的擴(kuò)張血管、利尿排鈉、拮抗神經(jīng)選擇性的擴(kuò)張血管、利尿排鈉、拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌、抗心臟重塑、心肌細(xì)胞保護(hù)內(nèi)分泌、抗心臟重塑、心肌細(xì)胞保護(hù)PKG-1資料來(lái)源： Burnett JC Jr. J Hypertens. 1999;17(suppl 1):S37S43.整理ppt迅速糾正血流動(dòng)力學(xué)紊亂利鈉排尿?qū)+及SCr無(wú)影響天然抗心臟重塑抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過(guò)度激活整理ppt新活素迅速的糾正血流動(dòng)力學(xué)紊亂。均衡地?cái)U(kuò)張動(dòng)脈和靜脈，降低心臟前、后負(fù)荷。整理ppt隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)研究* 與基線比較 P 0.01

7、與基線比較 P 0.05HRRAPPCWPSVRCISVI對(duì)照組腦利鈉肽6040200204060與基線比較的變化與基線比較的變化 (%)*患者隨機(jī)分組，連續(xù)靜脈滴注患者隨機(jī)分組，連續(xù)靜脈滴注4小時(shí)小時(shí)RAP = 右房壓力； PCWP: 肺毛細(xì)血管楔壓； SVR：體循環(huán)阻力； SVI：心博指數(shù)； CI：心臟指數(shù)資料來(lái)源：Abraham WT et al. J Cardiac Fail. 1998;4:3744.（美國(guó)心衰雜志）整理ppt資料來(lái)源： Michaels AD et al. J Card Fail. 2002;8(4 suppl 1):059.（美國(guó)加利福尼亞大學(xué)San Franci

8、sco醫(yī)療中心）體循環(huán)體循環(huán)冠脈循環(huán)冠脈循環(huán)肺循環(huán)肺循環(huán)0510152025循環(huán)阻力降低比例（）循環(huán)阻力降低比例（）25.023.06.0rhBNP可顯著降低肺循環(huán)阻力、冠狀動(dòng)脈循環(huán)阻力，但對(duì)體循環(huán)阻力的影響相對(duì)較少。自身對(duì)照臨床研究自身對(duì)照臨床研究2002年，美國(guó)加利福尼亞州大學(xué) San Francisco醫(yī)療中心進(jìn)行的一項(xiàng)自身對(duì)照研究，觀察在給予腦利鈉肽(沖擊劑量2.0g/kg, 靜脈滴注0.01 g/kg/min)30分鐘后，受試者體循環(huán)、冠脈和肺循環(huán)阻力降低的百分比。整理pptrhBNP明顯擴(kuò)張冠脈血管明顯擴(kuò)張冠脈血管 給藥前基線值 腦利鈉肽給藥后5分鐘多普勒測(cè)定冠脈血管內(nèi)血流圖And

9、rew D. Michaels et al. Circulation.2003;107:2697-2701循環(huán)學(xué)雜志03年發(fā)表的一項(xiàng)對(duì)急性心肌梗死患者手術(shù)后使用BNP后對(duì)冠脈和心臟作用影響的研究。整理ppt對(duì)冠脈直徑和血流量的作用對(duì)冠脈直徑和血流量的作用4.03.02.01.00603045150冠脈直徑冠脈直徑(mm)(mm)+15%(P=0.007)2.60.83.00.83.00.9基線值給藥15min給藥30min基線值給藥15min 給藥30min冠脈血流量冠脈血流量(mL/min)(mL/min)372550324935+35%(P=0.0073)Andrew D. Michael

10、s et al. Circulation.2003;107:2697-2701整理ppt對(duì)冠脈循環(huán)阻力和心肌耗氧量作用對(duì)冠脈循環(huán)阻力和心肌耗氧量作用 冠脈循環(huán)阻力冠脈循環(huán)阻力(mmHg min/mL)心肌耗氧量心肌耗氧量(ml/g/min)-23%-23%(P=0.019)(P=0.019)4.44.45.05.03.43.44.74.73.33.33.73.713.013.01.71.712.012.01.51.5-8.0%-8.0%(P=0.043)(P=0.043)5.001.02.03.04.0150105基線值給藥15min 給藥30min基線值給藥30minAndrew D. Mi

11、chaels et al. Circulation.2003;107:2697-2701整理ppt中國(guó)心力衰竭指南中國(guó)心力衰竭指南2014新活素推薦新活素推薦 新活素新活素rh-BNP（a類，類，B級(jí)）：級(jí)）：主要藥理作用是擴(kuò)張靜脈和動(dòng)脈(包括冠狀動(dòng)脈)，從而降低前、后負(fù)荷，故將其歸類為血管擴(kuò)張劑。實(shí)際上該藥并非單純的血管擴(kuò)張劑，而是一種兼具多重作用兼具多重作用的的藥物，有一定的促進(jìn)鈉排泄和利尿有一定的促進(jìn)鈉排泄和利尿作用；還可作用；還可抑制抑制RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)。整理ppt資料來(lái)源：Marcus LS et al. Circulation. 1996;94:3184-318

12、9.尿鈉尿鈉(mEq/hr)尿量尿量(mL/hr)尿鉀尿鉀(mEq/hr)肌酐清除率肌酐清除率 (mL/min)0255075100125025507510001234對(duì)照腦利鈉肽P0.05P0.05P0.05整理ppt rhBNP rhBNP明顯擴(kuò)張腎動(dòng)脈直徑明顯擴(kuò)張腎動(dòng)脈直徑(RAD)(RAD)靜脈滴注靜脈滴注 RAD 7.04mm負(fù)荷劑量負(fù)荷劑量 RAD 6.38mm基線基線 RAD (5.83mm)整理ppt速尿速尿+腦利鈉肽BL組：基線組Low組：速尿(1mg/kg/h) 腦利鈉肽 (2pmol/kg/min)，IV 45min時(shí)High組：速尿(1mg/kg/h) 腦利鈉肽 (10

13、pmol/kg/min)，IV 45min時(shí)Rec組：上述連續(xù)兩種劑量腦利鈉肽 給藥后(90min)腎小球?yàn)V過(guò)率腎小球?yàn)V過(guò)率 尿量尿量 尿鈉排泄尿鈉排泄腦利鈉肽能增加腎小球?yàn)V腦利鈉肽能增加腎小球?yàn)V過(guò)率，顯著增強(qiáng)常用利尿過(guò)率，顯著增強(qiáng)常用利尿劑的利尿作用劑的利尿作用資料來(lái)源： Cataliotti et al. Circulation. 2004;109:1680-1685整理ppt1.rh-BNP對(duì)入球小動(dòng)脈的擴(kuò)張作用大于對(duì)出球小動(dòng)脈的作用，使得毛細(xì)血管內(nèi)壓增高，增大腎小球有效濾過(guò)面積。2.rh-BNP與腎小球系膜上的特異性A受體結(jié)合，舒張系膜細(xì)胞，增大腎小球有效濾過(guò)面積。3.rh-BNP能夠

14、多環(huán)節(jié)抑制縮血管神經(jīng)激素，抑制醛固酮對(duì)水鈉的重吸收作用，抑制加壓素的抗利尿作用，降低血液中腎素和醛固酮的濃度。4.rh-BNP抑制腎臟集合管和近曲小管對(duì)水鈉的重吸收作用。作為利尿藥物：IIB，B級(jí)（除常規(guī)利尿藥物外獲最高等級(jí)推薦藥物） 當(dāng)出現(xiàn)利尿劑抵抗利尿劑抵抗時(shí)，可應(yīng)用增加腎血流的藥物新活素，改善利尿利尿效果和腎功能、效果和腎功能、提高腎灌注。整理ppt資料來(lái)源：Andrew J, Burger, et al. Congestive Heart Failure . 2005; 11(1): 30-38.（美國(guó)充血性心力衰竭雜志）可顯著抑制對(duì)腎素、醛固酮、去甲腎上腺素和內(nèi)皮素可顯著抑制對(duì)腎素、

15、醛固酮、去甲腎上腺素和內(nèi)皮素-1-1的過(guò)度分泌的過(guò)度分泌整理pptNppbNppbNppbNppb正常小鼠正常小鼠BNP基因缺失小鼠基因缺失小鼠Npr+/+Npr1-/-Npr1-/-Npr1-/-Npr1-/-Npr+/+正常小鼠正常小鼠A受體基因缺失小鼠受體基因缺失小鼠資料來(lái)源：2000年美國(guó)自然科學(xué)進(jìn)展的動(dòng)物研究報(bào)道 1997年美國(guó)自然科學(xué)雜志敲掉小鼠染色體上的BNP基因，與正常小鼠比較，觀察心臟的纖維化增生情況。敲掉A受體基因，可觀察到心臟肥厚、間質(zhì)膠原蛋白顯著沉淀，并有心肌壞死。圖F為鏡下放大400倍，出現(xiàn)大塊心肌壞死組織。整理ppt新新活活素素- 起效時(shí)間 2-15 min 最大藥

16、效時(shí)間 30 min 生理半衰期t1/2 22 min 獨(dú)特的代謝/排泄途徑 C型受體分解失活(血管內(nèi)皮細(xì)胞) 中性肽鏈內(nèi)切酶 腎臟過(guò)濾清除(2%)整理ppt主主要要1.心力衰竭簡(jiǎn)介2.腦利鈉肽rhBNP藥理作用3.新活素新活素-臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用4.新活素-藥效經(jīng)濟(jì)學(xué)5.用藥小結(jié)整理ppt28腦利鈉肽的指南收載腦利鈉肽的指南收載美國(guó)美國(guó)2004年2月 美國(guó)臨床治療指導(dǎo)協(xié)會(huì)(ICSI) 急性心衰伴肺水腫診斷治療指南 2004年5月 美國(guó)醫(yī)師繼續(xù)教育協(xié)會(huì)(CME-TODAY) 心肺病專業(yè)協(xié)會(huì)推薦急性心衰一線治療2004年5月 美國(guó)聯(lián)邦健康服務(wù)基金會(huì)(UHS) 急性心衰一線治療藥 2005年10月

17、美國(guó)ACC/AHA 收入慢性心衰指南2009年 美國(guó)ACC/AHA 收入成人心力衰竭診斷與治療指南2013年年 美國(guó)美國(guó)ACC/AHA 收入成人心力衰竭診斷與治療指南收入成人心力衰竭診斷與治療指南歐洲歐洲2005年2月 歐洲心臟病學(xué)會(huì)急性心衰診斷治療指南2005年5月 歐洲心臟病學(xué)會(huì)慢性心衰診斷治療指南2008年 歐洲ESC急、慢性心衰診斷治療指南2012年年 歐洲歐洲ESC急、慢性心衰診斷治療指南急、慢性心衰診斷治療指南中國(guó)：中國(guó)：2010年首部急性心力衰竭診斷與治療指南 2014年中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南推薦年中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南推薦整理ppt胡大一, 等. 中華心血管病雜志,20

18、11,39(4), 305-308.整理ppt胡大一, 等. 中華心血管病雜志,2011,39(4), 305-308.整理ppt 用藥方法：所有患者均接受常規(guī)治療（包括利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等），在此基礎(chǔ)上，隨機(jī)分配到各試驗(yàn)組的患者先分別給予負(fù)荷劑量（靜脈推注3-5min）,再以維持劑量持續(xù)給藥（持續(xù)靜脈滴注24或48h）。 胡大一, 等. 中華心血管病雜志,2011,39(4), 305-308.整理ppt2160例療效評(píng)價(jià)例療效評(píng)價(jià) 患者呼吸困難均顯著改善（P0.01） 用藥后，PCWP顯著降低（P0.05） 用藥24h后，尿量較基線增加76.59% （P0.01） 給藥后、給藥

19、后30天，患者LVEF顯著增加12.08% 用藥57天，NT-proBNP較基線顯著下降40.29% （P0.01）胡大一, 等. 中華心血管病雜志,2011,39(4), 305-308.整理ppt2160例療效評(píng)價(jià) 本研究中，新活素用藥24h，87.37%患者全身癥狀得到緩解胡大一, 等. 中華心血管病雜志,2011,39(4), 305-308.89.42%83.68%87.76%83.88%整理ppt2160例療效評(píng)價(jià)例療效評(píng)價(jià)本研究30天內(nèi)總體再住院率為5.6%，低于2004年美國(guó)Adhere報(bào)道的心衰患者30天內(nèi)再住院率20%；30天總體病死率為9.4%，低于2007年中國(guó)慢性心衰

20、指南報(bào)道的院內(nèi)病死率12.3%；各組間患者再住院率、病死率無(wú)顯著性差異。胡大一, 等. 中華心血管病雜志,2011,39(4), 305-308.整理ppt2160例安全性評(píng)價(jià)例安全性評(píng)價(jià) 低血壓總發(fā)生率為1.44%； 治療結(jié)束時(shí)，0.015g(24h)組肌酐較基線顯著下降； 治療5-7天后，其他給藥組與基線相比，肌酐顯著改善（P0.05）；胡大一, 等. 中華心血管病雜志,2011,39(4), 305-308.整理pptIV期期臨臨新活素新活素 迅速降低患者PCWP，有效改善患者血流動(dòng)力學(xué)； 用藥30min起顯著緩解呼吸困難，改善全身癥狀； 與利尿劑合用可顯著增加尿量； 顯著降低患者NT-

21、proBNP水平，改善治療及預(yù)后； 低血壓發(fā)生率為1.44%，低于說(shuō)明書(shū)中的1.9%； 不影響患者腎功能，研究觀察到降低患者肌酐水平的現(xiàn)象 本研究的患者再住院率及死亡率均低于報(bào)道，值得進(jìn)一步深入探討。整理pptVMAC試驗(yàn)試驗(yàn) 腦鈉肽緩解呼吸困難療效與硝酸甘油相當(dāng)，但腦鈉肽起效速度更快 JAMA Vol.287,pp.1531-1540,2002（美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志）FUSION試驗(yàn)試驗(yàn)與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，腦鈉肽治療組患者醫(yī)院外生存時(shí)間更長(zhǎng)高危心衰患者接受腦鈉肽治療后，死亡、再住院病例數(shù)更少（P0.05） American Heart Journal Vol.9, pp.209216,2004（美國(guó)心

22、臟雜志）PRECEDENT試驗(yàn)試驗(yàn) 腦鈉肽治療ADHF住院病人較多巴酚丁胺更安全,尤其對(duì)于有心動(dòng)過(guò)速、嚴(yán)重的房性和室性心律不齊病史，以及容易出現(xiàn)室性異位心律的患者 American Heart Journal Vol.144, No. 6 pp.1102-1107,2002.（美國(guó)心臟雜志） 新活素治療急性心力衰竭國(guó)外臨床研究新活素治療急性心力衰竭國(guó)外臨床研究整理pptBELIEVE試驗(yàn)試驗(yàn) 腦利鈉肽在急性心肌梗死后24小時(shí)內(nèi)連續(xù)靜脈滴注72小時(shí)，隨訪4周后，與給藥前比較，左室舒張末期容積指數(shù)及左室收縮末期容積指數(shù)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性；顯著改善心臟功能，延緩心臟重塑。 Heart Vol.95,

23、pp.13151319,2009 PROACTION試驗(yàn)試驗(yàn)急診早期應(yīng)用腦利鈉肽可以顯著降低心衰患者30天內(nèi)再住院率，可以顯著降低心衰患者30天內(nèi)總住院天數(shù)以及再住院天數(shù)。 急診應(yīng)用腦利鈉肽不會(huì)增加不良事件的發(fā)生率，并且不會(huì)顯著增加患者的醫(yī)療花費(fèi)。 The Journal of Emergency Medicine, Vol. 29, No. 3, pp. 243252, 2005 （急診醫(yī)學(xué)雜志）新活素治療急性心力衰竭國(guó)外臨床研究新活素治療急性心力衰竭國(guó)外臨床研究整理ppt主主要要1.心力衰竭簡(jiǎn)介2.腦利鈉肽rhBNP藥理作用3.新活素-臨床應(yīng)用4.新活素新活素-藥效經(jīng)濟(jì)學(xué)藥效經(jīng)濟(jì)學(xué)5.用藥

24、小結(jié)整理ppt(Impact of Nesiritide on Health Care Resources Utilization and Complications in Patients With Decompensated Heart Failure)腦利鈉肽降低慢性心衰病人消耗腦利鈉肽降低慢性心衰病人消耗國(guó)家衛(wèi)生資源的作用國(guó)家衛(wèi)生資源的作用N=216, 美國(guó)國(guó)立醫(yī)院Thomas L, et al. INHECRUC 試驗(yàn)試驗(yàn)整理pptrhBNP可減少合并治療藥物的使用，縮短用藥時(shí)間可減少合并治療藥物的使用，縮短用藥時(shí)間整理pptrhBNP縮短患者心臟監(jiān)護(hù)時(shí)間，降低不良事件發(fā)生率縮短患者

25、心臟監(jiān)護(hù)時(shí)間，降低不良事件發(fā)生率整理ppt心衰患者，使用腦利鈉肽治療 明顯縮短心臟監(jiān)護(hù)時(shí)間 (P=0.03) 出院后90天內(nèi)再住院率和死亡率有下降趨勢(shì)（P=0.07） 降低致死性不良反應(yīng)發(fā)生率(P0.05) 降低心衰患者對(duì)衛(wèi)生資源的消耗和利用整理ppt主主要要1.心力衰竭簡(jiǎn)介2.腦利鈉肽rhBNP藥理作用3.新活素-臨床應(yīng)用4.新活素-藥效經(jīng)濟(jì)學(xué)5.用藥小結(jié)用藥小結(jié)整理ppt1.WHAT-新活素新活素 凍干重組人腦利鈉肽，國(guó)內(nèi)唯一人腦利鈉肽制劑 與內(nèi)源性腦利鈉肽具有相同的氨基酸排序、空間結(jié)構(gòu)和生物活性，因此具有相同的作用機(jī)制 被歸為血管擴(kuò)張劑，但并非單純的血管擴(kuò)張劑，而是一種兼具、利尿、抑制RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)多重作用，阻滯急性心衰演變中的惡性循環(huán)。DRIMKRGSSSSGL