預(yù)防和治療乙型肝炎病毒感染：最新進(jìn)展

1、預(yù)防和治療乙型肝炎病毒感染：最新進(jìn)展臨床病程慢性HBV感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)是血中出現(xiàn)乙肝病毒表面抗原（HBsAg）6個(gè)月以上，這是一個(gè)全球性的嚴(yán)重的健康問(wèn)題。累及全球3億5千萬(wàn)名患者，是肝硬化和肝細(xì)胞癌（HCC）的重要原因。1HBV相關(guān)的肝病終末期和HCC每年的死亡人數(shù)是1百萬(wàn)名以上，目前占所有肝移植病例的5-10%。2-4根據(jù)臨床需要，按照病毒的因素（根據(jù)血清HBeAg和HBVDNA水平判斷病毒是否復(fù)制以及復(fù)制的速率）和宿主免疫反應(yīng)的程度（生化檢測(cè)時(shí)血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）的水平）以及肝損傷的組織學(xué)檢查證據(jù)（肝臟活檢的壞死炎癥評(píng)分），將慢性HBV感染的患者再分成不同的組別。5HBV感染是動(dòng)態(tài)變化

2、的過(guò)程，根據(jù)病毒和宿主之間的相互作用，受感染的患者至少經(jīng)歷4個(gè)連續(xù)的分期。4HBV感染時(shí)的肝損傷主要由宿主的抗病毒免疫反應(yīng)介導(dǎo)產(chǎn)生，而不是由病原體引起的。4免疫耐受期第1期的特征是高速的病毒復(fù)制，宿主的免疫反應(yīng)弱或者肝損傷輕。伴有下列表現(xiàn)：ALT水平正?；菊８闻K組織學(xué)檢查無(wú)活動(dòng)性的壞死-炎癥高病毒負(fù)荷（HBVDNA!常是106至108拷貝數(shù)/ml或者2x105至2x107IU/ml）。圍產(chǎn)期感染病毒的患者，免疫耐受期延長(zhǎng)。免疫清除期在第2期時(shí)，宿主的免疫反應(yīng)殺滅感染的肝細(xì)胞，導(dǎo)致：ALT升高活動(dòng)性的肝臟炎癥反應(yīng)病毒的DNA水平相對(duì)降低。這個(gè)分期的肝臟損傷可能是有癥狀的。這個(gè)分期是典型的HB

3、eAg陽(yáng)性的慢性乙型肝炎(CHB)。低復(fù)制期第3期的特點(diǎn)是：血清HBeAg陰轉(zhuǎn)出現(xiàn)抗HBe抗體HBVDNA滴度顯著降低(<105拷貝數(shù)/毫升，即<20000IU/ml)ALT水平正常肝臟損傷處于靜止?fàn)顟B(tài)。這個(gè)分期也被稱作"非活動(dòng)性HBV攜帶狀態(tài)"。緩解期在這一個(gè)分期伴隨HBsAg轉(zhuǎn)陰，出現(xiàn)抗HBs抗體，對(duì)再次感染HBV具有持久的免疫力。HBV感染的病程取決于獲得感染時(shí)的年齡。圍產(chǎn)期獲得性HBV感染通常會(huì)發(fā)展成慢性。這部分患者病程的第1和第2期會(huì)持續(xù)數(shù)年或者數(shù)十年。大部分患者最終會(huì)進(jìn)入第3期（非活動(dòng)性攜帶狀態(tài)）；第3期通?？梢猿掷m(xù)終生，但是部分患者自發(fā)地、或者由于

4、免疫抑制效應(yīng)，病程會(huì)間歇性地逆轉(zhuǎn)至第2期。即使進(jìn)入第4期的患者，HBVDNA05可能保持非常低的水平。相反，成年期獲得感染的患者通常表現(xiàn)為急性HBV感染，病程的前三期縮短（每期持續(xù)幾周），隨后痊愈。15-40%的慢性肝炎會(huì)進(jìn)展至肝硬化和終末期肝病，6慢性肝炎與肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)。7HBeAg陰性的慢性HBV感染HBeAg向抗HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換的部分患者，會(huì)間歇性地出現(xiàn)ALT升高，并在沒(méi)有其它肝損傷病因的情況下發(fā)展至慢性肝炎。8這些患者的HBVDNA水平雖然比HBeAg陽(yáng)性的慢性HBV感染患者低，但是仍高于20,000IU/ml。與慢性非活動(dòng)性攜帶狀態(tài)的鑒別診斷很重要，慢性非活動(dòng)性攜帶狀態(tài)時(shí)H

5、BVDNA水平低于臨界值，ALT處于正常范圍內(nèi)。疾病的形式可能進(jìn)展為慢性肝病和肝癌。僅能間歇性地檢測(cè)到ALT和HBVDNA水平異常。因此，想要發(fā)現(xiàn)這種形式的慢性HBV感染，必須要求HBeAg陰性的患者定期隨訪檢測(cè)ALT水平，如果ALT異常還需檢測(cè)HBVDNA水平。這種疾病在地中海地區(qū)非常普遍，大部分患者感染的是變異的HBV（前C區(qū)變異（G1896A）或者C基因啟動(dòng)子變異）。實(shí)驗(yàn)室檢查和評(píng)估采用高靈敏度的免疫分析法檢測(cè)HBsAg、HBeAg和抗HBe水平?？梢圆捎脙煞N類型的試驗(yàn)檢測(cè)HBVDNA水平：非擴(kuò)增的方法，例如雜交試驗(yàn)可以檢測(cè)105拷貝數(shù)/毫升（20000IU/ml）以上的水平擴(kuò)增技術(shù)，例

6、如可以檢測(cè)更低數(shù)量的聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）。9目前大部分實(shí)驗(yàn)室采用實(shí)時(shí)PCR技術(shù)檢測(cè)HBVDNA水平；這些檢測(cè)技術(shù)具有很高的靈敏度（可以檢測(cè)到5-10IU/ml），可以在寬動(dòng)態(tài)范圍內(nèi)（高達(dá)108109IU/ml）提供準(zhǔn)確的HBVDNA水平檢測(cè)值。10這些試驗(yàn)有助于確定患者是否需要治療并評(píng)估治療的反應(yīng)。一般認(rèn)為低滴度（低于20000IU/ml）的病毒不會(huì)引起肝臟損傷。許多其它的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果可以為HBV感染的患者提供更多有用的信息。超聲檢查有助于發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥，例如肝硬化、門靜脈高壓和肝細(xì)胞癌。胃腸內(nèi)鏡檢查有助于發(fā)現(xiàn)胃食管靜脈曲張，提示出現(xiàn)HBV相關(guān)的肝硬化性門靜脈高壓。肝臟活檢可以提供有用的、關(guān)于

7、組織學(xué)上肝臟損傷嚴(yán)重程度的數(shù)據(jù)；可以采用半定量評(píng)分（例如組織學(xué)上的活動(dòng)性指數(shù)或者M(jìn)ETAVIR評(píng)分）更加客觀地評(píng)估疾病的活動(dòng)性和纖維化。但是由于肝臟活檢是侵入性的檢查方法，僅在治療決定或者評(píng)估治療反應(yīng)需要時(shí)使用。失代償性肝硬化患者由于凝血功能障礙，通常禁忌采用肝臟活檢。也應(yīng)考慮其它的嗜肝性病毒（丙肝病毒）和血液傳播病毒（HIV）試驗(yàn)。5預(yù)防和治療乙型肝炎病毒感染：最新進(jìn)展哪些慢性HBV感染患者應(yīng)接受治療？HBeAg陽(yáng)性的慢性乙型肝炎和HBeAg陰性的慢性乙型肝炎主要根據(jù)下列四項(xiàng)因素的組合確定治療適應(yīng)癥511:HBeAg狀態(tài)血清HBVDNA水平。血清轉(zhuǎn)氨酶水平。肝臟疾病（例如肝硬化）的臨床證據(jù)。

8、沒(méi)有肝硬化的患者為了確定治療方案，沒(méi)有發(fā)生肝硬化的慢性HBV可按照下列因素對(duì)感染患者進(jìn)行再分組5:HBeAgHBVDNAK平(IU/ml)血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶治療決定陽(yáng)性>20000>20000>2xULN<2xULN治療可以考慮肝臟活檢*陰性>2000>2xULN治療>20001-2xULN可以考慮肝臟活檢*>2000<1xULN觀察ULN=正常范圍上限（通常40IU/ml）病毒高負(fù)荷（HBVDNA>20000IU/ml）加上壞死-炎癥持續(xù)活動(dòng)（ALT水平升高2倍以上）的HBeAg陽(yáng)性的慢性HBV感染患者，在適當(dāng)?shù)挠^察期內(nèi)（通常在三到六

9、個(gè)月）不會(huì)自發(fā)地出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)換，必須接受治療縮短病毒活動(dòng)性復(fù)制的時(shí)間，使病程加速進(jìn)入第3期。511治療對(duì)HBeAg陽(yáng)性的慢性肝炎（ALT水平升高，HBVDNA>2000IU/ml）患者也有幫助。511一般認(rèn)為HBVDNA的水平超過(guò)上文規(guī)定的臨界值，即表示病毒的復(fù)制速率足以產(chǎn)生肝臟損傷，提示需要治療。HBVDNA水平低于臨界值的患者，治療的利益不明確。應(yīng)監(jiān)測(cè)這些患者的ALT水平（如果ALT水平達(dá)到ULN的1.0-2.0倍，應(yīng)每1-3月檢測(cè)一次；如果持續(xù)正常，應(yīng)每3-6個(gè)月檢測(cè)一次）并每3-6個(gè)月檢測(cè)HBVDNA水平；HBeAg陽(yáng)性的患者，應(yīng)每6-12月檢測(cè)HBeAg51年后根據(jù)隨訪的結(jié)果調(diào)整

10、檢測(cè)的頻率。肝臟活檢后采用標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)分系統(tǒng)顯示中至重度活躍的壞死炎癥和/或纖維化（按照METAVIR評(píng)分系統(tǒng)至少A2級(jí)或者F2期），高病毒負(fù)荷的患者，即使ALT水平僅輕度升高（ULN的1-2倍），也應(yīng)開(kāi)始治療。11HBV感染的患者處于免疫耐受或者非活動(dòng)性攜帶狀態(tài)時(shí)，不需要治療。511應(yīng)每年監(jiān)測(cè)2次，根據(jù)ALT值評(píng)估病毒非活動(dòng)性狀態(tài)的穩(wěn)定性，根據(jù)超聲檢查結(jié)果和甲胎蛋白檢測(cè)值可以盡早發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞癌。511任何一次ALT水平升高均提示需要再次評(píng)估病情，ALT水平升高可能與HBeAg陰性的HBV感染、或者與病毒再次活動(dòng)HBeAg轉(zhuǎn)陽(yáng)有關(guān)。檢測(cè)HBeAg和HBVDNA有助于清楚地了解患者的病情。另一種可能是

11、ALT升高是由于肝損傷的其它原因（如另一種嗜肝性病毒或者攝入酒精或藥物）造成的。代償性肝硬化對(duì)出現(xiàn)肝硬化的患者，任何支持病毒活動(dòng)性復(fù)制的證據(jù)（檢測(cè)到HBVDNA）和持續(xù)的肝損傷，即使ALT水平正常和/或HBVDNA水平<2000IU/ml，都應(yīng)開(kāi)始抗病毒治療。51112這些患者的肝臟疾病可能自發(fā)性地進(jìn)展至失代償期；因此建議密切監(jiān)控病情變化。干擾素治療與失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。13失代償性肝硬化應(yīng)將這些患者列入原位肝移植名單。期間如果檢測(cè)到血清 HBV DNA水平,應(yīng)開(kāi)始抗病毒治療。1114預(yù)防和治療乙型肝炎病毒感染：最新進(jìn)展治療的目標(biāo)是什么？治療目標(biāo)理想化的治療目標(biāo)是清除宿主體內(nèi)的病毒。但

12、是由于病毒在受感染的肝細(xì)胞核內(nèi)形成共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)，很難被藥物破壞，因此通常情況下清除宿主體內(nèi)的病毒是不可能的。因此治療的目標(biāo)是通過(guò)阻止病情進(jìn)展至肝硬化、失代償性肝硬化、終末期肝臟疾病、HCC和死亡，改善患者的生活質(zhì)量和存活率。51115治療終點(diǎn)治療終點(diǎn)各異，具體取決于可以實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)11:理想化的治療終點(diǎn)是持續(xù)的HBsAg轉(zhuǎn)陰，伴或不伴抗-HBs抗體的血清轉(zhuǎn)換對(duì)于HBeAg陽(yáng)性的患者來(lái)說(shuō)，持續(xù)的HBe血清轉(zhuǎn)換(HBeAg陰轉(zhuǎn)，出現(xiàn)抗HBe抗體)是令人滿意的治療終點(diǎn)沒(méi)有實(shí)現(xiàn)HBe血清轉(zhuǎn)換的HBeAg陽(yáng)性患者，口服抗病毒藥物或在干擾素治療后出現(xiàn)持續(xù)的HBVDNA陰轉(zhuǎn)，是第二位令人滿意的終點(diǎn)。治療的應(yīng)答：定義多個(gè)術(shù)語(yǔ)被用于描述HBV感染治療后的應(yīng)答。11病毒學(xué)應(yīng)答的定義是HBVDNA濃度<2000IU/ml血清學(xué)應(yīng)答的定義是：HBeAg陽(yáng)性的慢性乙型肝炎患者，清除HBeAg（不能檢測(cè)到血清HBeAg）或者實(shí)現(xiàn)HBe血清轉(zhuǎn)換（血清HBeAg陰轉(zhuǎn)，出現(xiàn)抗HBe抗體）。生化應(yīng)答的定義是ALT水平恢復(fù)正常。這是控制肝臟壞死炎癥活動(dòng)性的良好的替代標(biāo)志。組織學(xué)應(yīng)答的定義是：組織學(xué)活動(dòng)性指數(shù)至少下降兩個(gè)點(diǎn)，與治療前相比，肝臟活檢的的纖維化評(píng)分無(wú)增加。乙型肝炎病毒感染可以選擇的治