-氫化可的松的生產(chǎn)工藝原理

1、 氫化可的松的生產(chǎn)工藝原理氫化可的松的生產(chǎn)工藝原理內(nèi)內(nèi) 容容 概述概述1 合成路線及其選擇合成路線及其選擇2 生產(chǎn)工藝原理及其過程生產(chǎn)工藝原理及其過程3 原輔材料的制備、綜合利用及三廢治理原輔材料的制備、綜合利用及三廢治理4第一節(jié)第一節(jié) 概概 述述氫化可的松（皮質(zhì)醇）氫化可的松（皮質(zhì)醇）氫化可的松為糖皮質(zhì)激素類藥物，可調(diào)節(jié)氫化可的松為糖皮質(zhì)激素類藥物，可調(diào)節(jié)糖、脂肪和蛋白質(zhì)的生物合成及代謝，糖、脂肪和蛋白質(zhì)的生物合成及代謝，具有抗炎、抗毒、抗休克及抗過敏等藥理具有抗炎、抗毒、抗休克及抗過敏等藥理作用。作用。 是腎上腺皮質(zhì)受到腦垂體前葉分泌的促腎上是腎上腺皮質(zhì)受到腦垂體前葉分泌的促腎上腺激素的刺

2、激所產(chǎn)生的一類激素腺激素的刺激所產(chǎn)生的一類激素 到目前為止到目前為止, ,共分離到共分離到4747種甾類物質(zhì)種甾類物質(zhì), ,其中其中7 7種種化合物生物活性最強(qiáng)化合物生物活性最強(qiáng), ,如氫化可的松如氫化可的松腎上腺皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素OOOOHOH 可的松CortisoneOHOOOHOH氫化可的松 CortisolOHOOOH 皮質(zhì)酮CorticosteroneOOOOHOOOHOHOOOHOHOHO 11-脫氫皮質(zhì)酮 11-Dehydrocorticosterone 17a-Hydroxy-11-脫氧皮質(zhì)酮17a-Hydroxy11deoxycorticosterone醛甾酮Aldost

3、erone 主要天然腎上腺皮質(zhì)激素主要天然腎上腺皮質(zhì)激素 根據(jù)作用：根據(jù)作用： 鹽皮質(zhì)鹽皮質(zhì)調(diào)節(jié)電解質(zhì)，保鈉排鉀調(diào)節(jié)電解質(zhì)，保鈉排鉀 糖皮質(zhì)糖皮質(zhì)糖代謝，抗炎作用糖代謝，抗炎作用天然激素：天然激素：糖皮質(zhì)糖皮質(zhì)可的松、氫化可的松等可的松、氫化可的松等 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：C C1111C C1717含氧含氧 鹽皮質(zhì)鹽皮質(zhì)醛固酮、去氧皮質(zhì)酮等醛固酮、去氧皮質(zhì)酮等第二節(jié)第二節(jié) 合成路線及其選擇合成路線及其選擇甾體藥物的工業(yè)生產(chǎn)都是從改造天然甾體產(chǎn)物開始的。甾體藥物的工業(yè)生產(chǎn)都是從改造天然甾體產(chǎn)物開始的。薯蕷皂苷元薯蕷皂苷元?dú)浠傻乃蓺浠傻乃?-OH氧化成酮基氧化成酮基5-烯移位烯移位21，17,

4、11位位OH的引入的引入E和和F環(huán)的斷開環(huán)的斷開路線路線1 1經(jīng)可的松醋酸酯的合成路線經(jīng)可的松醋酸酯的合成路線根酶根酶曲酶曲酶討論：討論：1）縮氨脲保護(hù)羰基的區(qū)域選擇性？）縮氨脲保護(hù)羰基的區(qū)域選擇性？2）硼氫化鉀的立體還原選擇性分析？）硼氫化鉀的立體還原選擇性分析？路線路線2 2經(jīng)化合物經(jīng)化合物S的合成路線的合成路線1952年，年，Peterson首先發(fā)現(xiàn)首先發(fā)現(xiàn)11-羥基化（弗氏鏈霉菌），一步發(fā)酵轉(zhuǎn)化為可得松，這羥基化（弗氏鏈霉菌），一步發(fā)酵轉(zhuǎn)化為可得松，這是制藥工業(yè)上非常有價值的合成路線。是制藥工業(yè)上非常有價值的合成路線。1955年，改變菌種，使用布氏小克銀漢霉作為菌種，轉(zhuǎn)化率提高到年，改

5、變菌種，使用布氏小克銀漢霉作為菌種，轉(zhuǎn)化率提高到65%。之后，采用新月彎孢霉作為菌種，轉(zhuǎn)化率可達(dá)到之后，采用新月彎孢霉作為菌種，轉(zhuǎn)化率可達(dá)到80%-90%。我國生產(chǎn)氫化可的松也采用這樣的轉(zhuǎn)化方法，工藝非常成熟，生產(chǎn)菌種為藍(lán)色梨頭我國生產(chǎn)氫化可的松也采用這樣的轉(zhuǎn)化方法，工藝非常成熟，生產(chǎn)菌種為藍(lán)色梨頭霉，轉(zhuǎn)化率為霉，轉(zhuǎn)化率為70%左右。左右?；衔锘衔颯評價：目前我國采用化合物評價：目前我國采用化合物S并用藍(lán)色梨頭霉氧化合成氫化可的松的工藝路線。并用藍(lán)色梨頭霉氧化合成氫化可的松的工藝路線。該路線工藝成熟，除微生物氧化一步收率稍低外，其余各個步驟收率達(dá)到國際該路線工藝成熟，除微生物氧化一步收率稍

6、低外，其余各個步驟收率達(dá)到國際先進(jìn)水平。先進(jìn)水平。第三節(jié)第三節(jié) 生產(chǎn)工藝原理及其過程生產(chǎn)工藝原理及其過程1、工藝原理、工藝原理（1）加壓消除開環(huán)）加壓消除開環(huán)討論：如何分析消除反應(yīng)的立體選擇性？討論：如何分析消除反應(yīng)的立體選擇性？（2 2）氧化開環(huán)）氧化開環(huán)討論：為何不氧化討論：為何不氧化5位雙鍵，而只氧化位雙鍵，而只氧化20位雙鍵？位雙鍵？反應(yīng)中可能會有哪些副產(chǎn)物？反應(yīng)中可能會有哪些副產(chǎn)物？副產(chǎn)物分析：副產(chǎn)物分析：環(huán)氧化合物環(huán)氧化合物碳酸雙酯碳酸雙酯的生成。的生成。（3 3）水解）水解1,41,4消除消除孕甾雙烯醇酮乙酸酯孕甾雙烯醇酮乙酸酯2、反應(yīng)條件及影響因素、反應(yīng)條件及影響因素（1）氧化

7、還原反應(yīng)是放熱反應(yīng)，反應(yīng)物料需冷卻到）氧化還原反應(yīng)是放熱反應(yīng)，反應(yīng)物料需冷卻到5度以下，投入氧化劑后，反應(yīng)度以下，投入氧化劑后，反應(yīng)溫度會上升到溫度會上升到90-100度。度。（2）重結(jié)晶母液中）重結(jié)晶母液中13-12的分離的分離(產(chǎn)品的分離產(chǎn)品的分離)往乙醇母液中加氫氧化鈉，使往乙醇母液中加氫氧化鈉，使4-甲基甲基-5-羥基戊酸酯皂化成為鈉鹽，易溶于甲醇。羥基戊酸酯皂化成為鈉鹽，易溶于甲醇。母液中未水解的雙烯醇酮乙酸酯（母液中未水解的雙烯醇酮乙酸酯（13-12）易溶于環(huán)己烷）易溶于環(huán)己烷二、二、16a,17a-16a,17a-環(huán)氧黃體酮的制備環(huán)氧黃體酮的制備1、工藝原理、工藝原理討論：反應(yīng)機(jī)

8、理如何分析？討論：反應(yīng)機(jī)理如何分析？（1 1）環(huán)氧化反應(yīng)）環(huán)氧化反應(yīng)討論討論：（：（1）為何）為何5位雙鍵沒有被氧化？位雙鍵沒有被氧化？（2）解釋氧化產(chǎn)物為）解釋氧化產(chǎn)物為a構(gòu)型？構(gòu)型？（2 2）沃氏氧化）沃氏氧化如何分析沃氏氧化反應(yīng)的機(jī)理？如何分析沃氏氧化反應(yīng)的機(jī)理？ 烷氧基交換烷氧基交換 氧化氧化- -陰離子的轉(zhuǎn)移陰離子的轉(zhuǎn)移 雙鍵位移重排雙鍵位移重排 異丙醇鋁的再生（烷氧基的交換）異丙醇鋁的再生（烷氧基的交換）2 2、反應(yīng)條件及影響因素、反應(yīng)條件及影響因素（1 1）該反應(yīng)應(yīng)在氮?dú)庀逻M(jìn)行，由于過氧化氫極易放出氧氣引起爆炸。）該反應(yīng)應(yīng)在氮?dú)庀逻M(jìn)行，由于過氧化氫極易放出氧氣引起爆炸。（2 2）

9、反應(yīng)溫度不能超過）反應(yīng)溫度不能超過3030度，否則會導(dǎo)致過氧化氫分解和過氧化鈉的形度，否則會導(dǎo)致過氧化氫分解和過氧化鈉的形成，引起爆炸。溫度低于成，引起爆炸。溫度低于2222度，反應(yīng)時間延長。度，反應(yīng)時間延長。（3 3）沃氏氧化反應(yīng)為可逆反應(yīng)，可增加環(huán)己酮的配料比，）沃氏氧化反應(yīng)為可逆反應(yīng)，可增加環(huán)己酮的配料比，反應(yīng)向正反應(yīng)方向移動。反應(yīng)向正反應(yīng)方向移動。（4 4）沃氏氧化反應(yīng)必須在無水條件下進(jìn)行，異丙醇鋁遇水易分解。）沃氏氧化反應(yīng)必須在無水條件下進(jìn)行，異丙醇鋁遇水易分解。三、三、17a-羥基黃體酮的制備羥基黃體酮的制備1 1、工藝原理、工藝原理（1）溴化反應(yīng)（）溴化反應(yīng)（反式親核加成反應(yīng)反式

10、親核加成反應(yīng)）（2）催化氫化反應(yīng)（脫溴反應(yīng)）催化氫化反應(yīng)（脫溴反應(yīng)）2 2、反應(yīng)條件及影響因素、反應(yīng)條件及影響因素（1 1）溴化反應(yīng)中，）溴化反應(yīng)中，HBrHBr中溴的含量一般應(yīng)低于中溴的含量一般應(yīng)低于0.5%0.5%，否則易引起，否則易引起4 4位雙鍵發(fā)生加成反應(yīng)。位雙鍵發(fā)生加成反應(yīng)。（2 2）在脫溴反應(yīng)中，實(shí)際操作中加入少量吡啶，可以防止）在脫溴反應(yīng)中，實(shí)際操作中加入少量吡啶，可以防止4 4位雙鍵位雙鍵和和3 3位羰基被還原。位羰基被還原。四、四、1、工藝原理、工藝原理討論：反應(yīng)機(jī)理如何分析？討論：反應(yīng)機(jī)理如何分析？（1）碘代反應(yīng)）碘代反應(yīng)堿催化下的親電取代反應(yīng)。堿催化下的親電取代反應(yīng)。（

11、2）酯化反應(yīng)（置換反應(yīng)）酯化反應(yīng)（置換反應(yīng)）酯化反應(yīng)屬于親核取代反應(yīng)，酯化反應(yīng)屬于親核取代反應(yīng)，必須在非質(zhì)子極性溶劑中進(jìn)行。必須在非質(zhì)子極性溶劑中進(jìn)行。2 2、反應(yīng)條件及影響因素、反應(yīng)條件及影響因素（1 1）碘代反應(yīng)中用）碘代反應(yīng)中用CaOCaO代替氫氧化鈣作為反應(yīng)的催化劑。氫氧化鈣呈粘狀，不易代替氫氧化鈣作為反應(yīng)的催化劑。氫氧化鈣呈粘狀，不易過濾，后處理困難。過濾，后處理困難。（2 2）及時除去反應(yīng)中生成的氫氧化鈣和碘化鈣。）及時除去反應(yīng)中生成的氫氧化鈣和碘化鈣。五、氫化可的松的制備五、氫化可的松的制備1 1、工藝原理（微生物氧化、提取、分離和精制）、工藝原理（微生物氧化、提取、分離和精制）

12、藍(lán)色梨頭霉藍(lán)色梨頭霉氫化可的松氫化可的松表氫可的松表氫可的松2 2、反應(yīng)條件及影響因素、反應(yīng)條件及影響因素（1）粗品中）粗品中a和和兩種異構(gòu)體，必須分離精制。兩種異構(gòu)體，必須分離精制。將粗品加入將粗品加入16-18倍含倍含8%甲醇的二氯乙烷溶液中，加熱回流使其全溶，趁熱過濾，甲醇的二氯乙烷溶液中，加熱回流使其全溶，趁熱過濾，濾液冷至濾液冷至0-5度。析出結(jié)晶，過濾，干燥，得氫化可的松。度。析出結(jié)晶，過濾，干燥，得氫化可的松。上述分離物再加入上述分離物再加入16-18倍甲醇及活性炭脫色，加熱回流使其溶解。趁熱過濾，倍甲醇及活性炭脫色，加熱回流使其溶解。趁熱過濾，濾液冷至濾液冷至0-5度。析出結(jié)晶，過濾，干燥，得氫化可的松。度。析出結(jié)晶，過濾，干燥，得氫化可的松。（2）生物氧化反應(yīng)的終點(diǎn)通過比色法來確定。）生物氧化反應(yīng)的終點(diǎn)通過比色法來確定。第四節(jié)第四節(jié) 原輔材料的制備、綜合利用與污染物治理原輔材料的制備、綜合利用與污染物治理一、原輔材料制備一、原輔材料制備1、薯蕷皂苷元的制備、薯蕷皂苷元的制備2、異丙醇鋁的制備、異丙醇鋁的制備3、