DPP-4抑制劑比較篇

1、DPP-4抑制劑比較篇抑制劑比較篇CV-1209-ON-0330 在中國已經(jīng)上市的在中國已經(jīng)上市的DPP-4抑制劑抑制劑西格列汀西格列汀化學(xué)名：化學(xué)名：7-（3R）-3-氨基氨基-1-氧氧-4-（2，4，5-三氟苯基）丁基三氟苯基）丁基-5，6，7，8-四氫四氫-3-（三氟甲基）（三氟甲基）-1，2，4-三唑酮三唑酮4，3-a吡嗪磷酸鹽（吡嗪磷酸鹽（1：1）一水合物）一水合物維格列汀維格列汀化學(xué)名化學(xué)名：(S)-1-2-(3-羥基金剛烷羥基金剛烷-1-氨基氨基)乙酰基乙?；量┩檫量┩?2-腈腈沙格列汀沙格列汀化學(xué)名：化學(xué)名：(1S,3S,5S)-2-(2S)-2-氨基氨基-2-(3-羥基羥基

2、-1-金剛烷金剛烷基基)-1-羰基乙基羰基乙基-2-氮雜雙環(huán)氮雜雙環(huán)3.1.0己烷己烷-3-腈，一水合物腈，一水合物Scheen AJ. Diabetes, Obesity and Metabolism 12: 648658, 2010.DPP-4抑制劑的相似點和不同點抑制劑的相似點和不同點Deacon CF. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2011; 13: 718.不同點不同點相似點相似點 化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)結(jié)構(gòu) 選擇性選擇性(體外實驗體外實驗) 代謝代謝(改變改變/未改變；代謝產(chǎn)物有未改變；代謝產(chǎn)物有/無無活性活性) 清除清除(腎腎/肝肝) 藥效藥效(治療

3、劑量治療劑量) 給藥頻率給藥頻率(每天一次每天一次/兩次兩次) 特殊人群應(yīng)用特殊人群應(yīng)用(如肝如肝/腎功能不全腎功能不全) 療效療效(HbA1c下降下降) 耐受性耐受性 安全性安全性目目 錄錄 PK/PD DPP-4選擇性選擇性 藥物間相互作用藥物間相互作用 療效療效 安全性安全性(低血糖，體重增加和心血管安全性低血糖，體重增加和心血管安全性) 特殊人群治療的有效性與安全性特殊人群治療的有效性與安全性 全球獲批情況及中國適應(yīng)癥比較全球獲批情況及中國適應(yīng)癥比較DPP-4抑制劑的吸收和分布抑制劑的吸收和分布沙格列汀沙格列汀西格列汀西格列汀維格列汀維格列汀達峰時間達峰時間(h)121-41.75最大

4、藥物濃度最大藥物濃度224ng/mL817250ng/mL24565.7ng/mL藥物曲線下面積藥物曲線下面積278ngh/mL7.91.22mol/h1090280ngh/mL生物利用度生物利用度(%)2758785蛋白結(jié)合率蛋白結(jié)合率(%)210389分布容積分布容積(L)21511983070.516.12. Golightly LK, et al. Clin Pharmacokinet . 2012; 51 (8): 501-5141. Scheen AJ. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2010; 12: 648658.沙格列汀與沙格列汀與DPP

5、-4酶親和力高酶親和力高沙格列汀沙格列汀西格列汀西格列汀維格列汀維格列汀劑量劑量(mg)25mg 每天一次每天一次100mg 每天一次每天一次50mg 每天兩次每天兩次與與DPP-4結(jié)合結(jié)合方式方式2共價鍵共價鍵非共價鍵非共價鍵共價鍵共價鍵IC50(nmol/ml)20.5183.5Ki (nM) 31.32.6(活性代謝產(chǎn)物活性代謝產(chǎn)物)1318T1/2(min)5023(活性代謝產(chǎn)物活性代謝產(chǎn)物)3.52600270 DPP-977555032 DPP-2500005550100 000 FAP40005550285FAP：成纖維細胞激活蛋白：成纖維細胞激活蛋白1. Deacon CF.

6、Diabetes, Obesity and Metabolism. 2011; 13: 718.2. Kirby M, et al. Clin Sci (Lond). 2009 ;118(1):31-41. 與與DPP-4相反，相反，DPP-4抑制劑對抑制劑對DPP-8和和DPP-9的親和力是很低的的親和力是很低的2 盡管在體外，維格列汀和沙格列汀在抑制盡管在體外，維格列汀和沙格列汀在抑制DPP8/9方面的選擇性稍弱，方面的選擇性稍弱， 然而，由于然而，由于DPP8/9定位于細胞內(nèi)，在體內(nèi)這種抑制作用是否有顯著差別定位于細胞內(nèi)，在體內(nèi)這種抑制作用是否有顯著差別尚待驗證尚待驗證1不同不同DPP-

7、4抑制劑的抑制劑的DPP-4選擇性選擇性受多種因素影響，可比性較差受多種因素影響，可比性較差Kirby M, et al. Clin Sci (Lond). 2009 ;118(1):31-41.在體內(nèi)，治療劑量的在體內(nèi)，治療劑量的DPP-4抑制抑制劑是否能夠抑制劑是否能夠抑制DPP-8和和DPP-9的活性仍不清楚的活性仍不清楚值得注意的是，由于未使用標準值得注意的是，由于未使用標準化的化的DPP-4酶測定方法，不同酶測定方法，不同DPP-4抑制劑之間選擇性的比較抑制劑之間選擇性的比較可能是存在差異的可能是存在差異的由于由于Ki 隨著溫度而升高，環(huán)境溫隨著溫度而升高，環(huán)境溫度和生理溫度可能會產(chǎn)

8、生不同的度和生理溫度可能會產(chǎn)生不同的數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)臨床實踐中，并未發(fā)現(xiàn)臨床實踐中，并未發(fā)現(xiàn)DPP-4抑制劑抑制劑治療與治療與DPP-8和和DPP-9活性抑制相關(guān)活性抑制相關(guān)的不良反應(yīng)的不良反應(yīng)Kirby M, et al. Clin Sci (Lond). 2009 ;118(1):31-41.既往動物研究引發(fā)對既往動物研究引發(fā)對DPP-8、9活性抑制的關(guān)注活性抑制的關(guān)注 既往大鼠和狗的動物研究，既往大鼠和狗的動物研究，DPP-8、9活性受到抑制后報告活性受到抑制后報告的不良反應(yīng)：的不良反應(yīng)： 脫毛脫毛 血小板減少血小板減少 脾大脾大 胃腸道毒性胃腸道毒性 T-淋巴細胞活化減弱淋巴細胞活化減弱 多器

9、官組織學(xué)改變多器官組織學(xué)改變 死亡死亡Lankas GR, et al. Diabetes. 2005;54:29882994.Kania DS, et al. Clin Ther. 2011 Aug;33(8):1005-22. 近期動物研究，抑制近期動物研究，抑制DPP-8和和DPP-9未發(fā)現(xiàn)相關(guān)的不良反應(yīng)未發(fā)現(xiàn)相關(guān)的不良反應(yīng) 在高劑量組，一次劑量給藥后在高劑量組，一次劑量給藥后24小時血藥濃度為小時血藥濃度為5729nM，分別比，分別比DPP-8和和DPP-9抑制系數(shù)高抑制系數(shù)高7倍和倍和60倍，然而：倍，然而： 毒性研究期間，無動物死亡毒性研究期間，無動物死亡 未發(fā)現(xiàn)脾大和血小板減少，

10、血紅蛋白濃度與對照組相比無統(tǒng)計學(xué)差異未發(fā)現(xiàn)脾大和血小板減少，血紅蛋白濃度與對照組相比無統(tǒng)計學(xué)差異 未發(fā)現(xiàn)脫毛和胃腸道炎癥侵潤未發(fā)現(xiàn)脫毛和胃腸道炎癥侵潤體重體重(g)脾臟重量脾臟重量(g)脾臟重量脾臟重量(%體重體重)血小板計血小板計數(shù)數(shù)(K/l)網(wǎng)織紅細網(wǎng)織紅細胞百分比胞百分比紅細胞計紅細胞計數(shù)數(shù)(M/l)血紅蛋白血紅蛋白濃度濃度(g/dl)對照組對照組31370.670.030.220.01832244.30.68.10.114.80.150mg/kg/d31160.650.020.220.01790384.30.58.10.114.80.2250mg/kg/d318100.600.010.

11、200.01824284.00.48.80.2*14.90.2900mg/kg/d301110.630.030.210.01838323.50.49.30.2*14.90.2*P0.05 vs. 對照組；對照組；*P0.01 vs。對照組。對照組Burkey BF, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2008; 10: 10571061 CD-1小鼠小鼠(每組每性別各每組每性別各20只只)或或Wistar大鼠大鼠(每組每性別各每組每性別各10只只)強制給予維格列汀，小鼠劑量強制給予維格列汀，小鼠劑量(50、250、750、1500mg/kg/d)

12、，大鼠劑量，大鼠劑量(50、250、900mg/kg/d)，干預(yù)，干預(yù)13周周 第第12周檢測血藥濃度，第周檢測血藥濃度，第13周評估藥物毒性作用周評估藥物毒性作用DPP-4選擇性選擇性 結(jié)論結(jié)論 體外研究顯示，體外研究顯示，DPP-4抑制劑對抑制劑對DPP-8、9的親和性遠低于的親和性遠低于DPP-4，不同，不同DPP-4抑制劑之間可比性較差抑制劑之間可比性較差 DPP-4和和DPP-8、9的細胞定位不同的細胞定位不同 治療劑量的治療劑量的DPP-4抑制劑是否抑制抑制劑是否抑制DPP-8、9活性尚不清楚活性尚不清楚 臨床實踐中，未發(fā)現(xiàn)臨床實踐中，未發(fā)現(xiàn)DPP-4抑制劑治療與抑制劑治療與DPP

13、-8、9活性抑活性抑制相關(guān)的不良反應(yīng)制相關(guān)的不良反應(yīng) 近期的動物研究表明，抑制近期的動物研究表明，抑制DPP-8和和DPP-9活性不會導(dǎo)致相活性不會導(dǎo)致相關(guān)不良反應(yīng)關(guān)不良反應(yīng)目錄目錄 PK/PD DPP-4選擇性選擇性 藥物間相互作用藥物間相互作用 療效療效 安全性安全性(低血糖，體重增加和心血管安全性低血糖，體重增加和心血管安全性) 特殊人群治療的有效性與安全性特殊人群治療的有效性與安全性 全球獲批情況及中國適應(yīng)癥比較全球獲批情況及中國適應(yīng)癥比較 體外研究顯示，沙格列汀只是體外研究顯示，沙格列汀只是P-糖蛋白的底物，既不是糖蛋白的底物，既不是P-糖蛋白的抑制劑，也不是其誘導(dǎo)劑。糖蛋白的抑制劑

14、，也不是其誘導(dǎo)劑。 因此，與經(jīng)該酶代謝的藥物聯(lián)合應(yīng)用時，沙格列汀不會改因此，與經(jīng)該酶代謝的藥物聯(lián)合應(yīng)用時，沙格列汀不會改變這些藥物的代謝清除率變這些藥物的代謝清除率沙格列汀不是沙格列汀不是P450酶的抑制劑和誘導(dǎo)劑，酶的抑制劑和誘導(dǎo)劑，只是只是P450酶的底物酶的底物沙格列汀說明書Su H, et al. Drug Metab Dispos. 2012 ;40(7):1345-56.沙格列汀不會明顯改變二甲雙胍、地高辛、辛伐他汀、沙格列汀不會明顯改變二甲雙胍、地高辛、辛伐他汀、地爾硫卓或酮康唑的藥代動力學(xué)地爾硫卓或酮康唑的藥代動力學(xué)沙格列汀說明書沙格列汀說明書沙格列汀沙格列汀在健康志愿者中進行

15、的藥代動力學(xué)試驗中：在健康志愿者中進行的藥代動力學(xué)試驗中：二甲雙胍二甲雙胍地高辛地高辛辛伐他汀辛伐他汀地爾硫卓地爾硫卓酮康唑酮康唑沙格列汀未明沙格列汀未明顯改善上述藥顯改善上述藥物的藥代動力物的藥代動力學(xué)學(xué)沙格列汀與沙格列汀與CYP450酶抑制劑或誘導(dǎo)劑合用的劑量推薦酶抑制劑或誘導(dǎo)劑合用的劑量推薦 應(yīng)將沙格列汀劑量限制在應(yīng)將沙格列汀劑量限制在2.5mg沙格列汀說明書 僅與僅與CYP3A4/5強抑制劑強抑制劑(如酮康唑如酮康唑) 合用時合用時 與與CYP3A4/5酶誘導(dǎo)劑酶誘導(dǎo)劑(如利如利福平福平)、中度、中度CYP3A4/5酶抑酶抑制劑制劑(如地爾硫卓如地爾硫卓)合用時合用時 不推薦調(diào)整沙格列

16、汀的劑量不推薦調(diào)整沙格列汀的劑量目錄目錄 PK/PD DPP-4選擇性選擇性 藥物間相互作用藥物間相互作用 療效療效 安全性安全性(低血糖，體重增加和心血管安全性低血糖，體重增加和心血管安全性) 特殊人群治療的有效性與安全性特殊人群治療的有效性與安全性 全球獲批情況及中國適應(yīng)癥比較全球獲批情況及中國適應(yīng)癥比較DPP-4抑制劑和其他抑制劑和其他OAD療效相當療效相當薈萃分析：二甲雙胍控制不佳的薈萃分析：二甲雙胍控制不佳的2型糖尿病患者型糖尿病患者加用加用DPP-4抑制劑與加用其他降糖藥物療效相當抑制劑與加用其他降糖藥物療效相當McIntosh B, et al. Open Med. 2011;

17、5(1): e35-48. 在二甲雙胍控制不佳的在二甲雙胍控制不佳的2型糖尿病患者加用型糖尿病患者加用其他降糖藥物降低其他降糖藥物降低HbA1c效果的效果的Meta分析分析磺脲類格列奈類噻唑烷二酮類DPP-4抑制劑-糖苷酶抑制劑GLP-1類似物基礎(chǔ)胰島素雙相胰島素-0.79(-0.95,-0.63)-0.64(-0.93,-0.37)-0.82(-1.00,-0.66)-0.80(-0.95,-0.65)-0.74(-0.98,-0.50)-0.82(-1.05,-0.59)-0.82(-1.16,-0.47)-0.97(-1.33,-0.61)-2.0-1.5-1.0-0.500.5HbA1

18、c基線的變化差異(%,95% CI)治療MTC評估(95% CI)有益治療有益安慰劑藥物藥物研究研究基線基線HbA1c(%)劑量劑量治療時間治療時間HbA1c(%)FPG(mmol/l)沙格列汀沙格列汀Defronzo et al,20098.02.5、5或者或者10mg/天天24周周-0.72至至-0.83-0.86至至-1.28磺脲類磺脲類Nauck et al. 2009 8.4格列美脲格列美脲4mg/天天26周周-1.0-1.3Hamann et al,20088.0在首個在首個12周內(nèi)，格列本脲周內(nèi)，格列本脲5mg/天天和和格列齊特格列齊特80 mg/天天,分別漸增至分別漸增至 15

19、mg/天天 和和320mg/天天52周周 -0.86-2.25Charbonnel et al,20058.53格列齊特格列齊特80-320mg/天天104周周-0.77-1.1Ristic et al,20077.55格列齊特格列齊特80-240mg/天天52周周-0.14-0.69Ferrannini et al,20097.3格列美脲格列美脲4.5mg/天天(平均平均)52周周-0.53-1.14吡格列酮吡格列酮Einhom et al,20009.8630-45mg/天天16周周Charbonnel et al,20058.7-8.815-45mg/天天104周周-0.89-1.8Bo

20、lli et al,20088.430mg/天天24周周-0.98-2.1羅格列酮羅格列酮Hamann et al,20088.0在首個在首個12周從周從4mg/天天漸增至漸增至8mg/天天52周周-0.78-2.29Scott et al,20087.78mg/天天18周周-0.79-1.35阿卡波糖阿卡波糖Halimi et al, 20008.6100mg,每天三次每天三次26周周-0.7-1.0Phillips et al, 20038.05100mg,每天兩次每天兩次24周周-0.05+0.08二甲雙胍控制不佳的患者二甲雙胍控制不佳的患者加用沙格列汀與其他加用沙格列汀與其他OAD療效

21、相當療效相當Shomali et al. Expert Opin. Pharmacother. 2011; 12(1): 47-62. Gke B, et al. American Diabetes Association 71st Scientific Sessions San Diego, CA June 2428, 2011HbA1 c自基線平均改變自基線平均改變(%)時間時間(周周)沙格列汀沙格列汀+二甲雙胍二甲雙胍(n=423)格列吡嗪格列吡嗪+二甲雙胍二甲雙胍(n=423)一項多中心、隨機、雙盲研究，納入二甲雙胍一項多中心、隨機、雙盲研究，納入二甲雙胍(穩(wěn)定劑量穩(wěn)定劑量1500mg

22、/d)控制不佳的控制不佳的T2DM患者，隨機加用沙格患者，隨機加用沙格列汀列汀5mg/d或格列吡嗪或格列吡嗪5-20mg/d治療治療52周周+52周延長期。本試驗設(shè)計為非劣效性試驗，評估兩組降糖療效周延長期。本試驗設(shè)計為非劣效性試驗，評估兩組降糖療效沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍降糖療效沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍降糖療效不劣于格列吡嗪聯(lián)合二甲雙胍，且療效更持久不劣于格列吡嗪聯(lián)合二甲雙胍，且療效更持久若組間差異的若組間差異的95%CI 兩端的上限兩端的上限0.35%，則結(jié)論為非劣效，則結(jié)論為非劣效組間差異為組間差異為 0.06% (95% Cl -0.05, 0.16) 沙格列汀和其他沙格列汀和其他DPP-4抑

23、制劑療效相當抑制劑療效相當一項三期臨床、多中心、隨機雙盲、非劣效性研究，入選一項三期臨床、多中心、隨機雙盲、非劣效性研究，入選801例例T2DM(HbA1c:6.510%)的成年患者，接受沙格列的成年患者，接受沙格列汀汀 5mg(N=403)或西格列汀或西格列汀100mg(N=389)治療治療18周，比較這兩種藥物的有效性周，比較這兩種藥物的有效性 沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍 降低降低HbA1C的療效不劣于西格列汀的療效不劣于西格列汀Andr J. Scheen, et al. Diabetes Metab Res Rev 2010; 26: 540549. HbA1c沙格列汀沙

24、格列汀+二甲雙胍二甲雙胍西格列汀西格列汀+二甲雙胍二甲雙胍n334343基線均值基線均值(%)7.687.69沙格列汀沙格列汀5 mg+二甲雙胍二甲雙胍西格列汀西格列汀+二甲雙胍二甲雙胍校正后校正后HbA1c自基線的平均變化自基線的平均變化 (%)HbA1c自基線的平均變化自基線的平均變化 (%)沙格列汀或西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療沙格列汀或西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療前前8周出現(xiàn)周出現(xiàn)HbA1C降低，并一直保持到研降低，并一直保持到研究結(jié)束究結(jié)束時間時間(周周)組間差異組間差異0.09%95%Cl (-0.01%,0.20%)沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍療效不沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍療效不劣于西格列汀聯(lián)合二甲

25、雙胍劣于西格列汀聯(lián)合二甲雙胍若組間差異的若組間差異的95%CI 兩端的上限兩端的上限0.3%，則結(jié)論為非劣效，則結(jié)論為非劣效沙格列汀沙格列汀與其他與其他DPP-4抑制劑的降糖療效相當抑制劑的降糖療效相當HbA1c(%)*西格列汀西格列汀1(100mg od 或或 50mg bid)維格列汀維格列汀2(50mg bid)沙格列汀沙格列汀3(5mg od)阿洛列汀阿洛列汀4(25mg od) 利拉列汀利拉列汀5(5mg od)單一療法單一療法-0.6-1.0-0.7-0.8-0.4聯(lián)合治療聯(lián)合治療-0.7-0.8-1.2-0.9-0.7*校正后校正后HbA1c自基線的平均變化自基線的平均變化數(shù)據(jù)有

26、限數(shù)據(jù)有限 od：每天一次；：每天一次；bid：每天兩次：每天兩次Roberta Baetta, et al. Drugs. 2011; 71 (11): 1441-1467.1.數(shù)據(jù)來源于至少數(shù)據(jù)來源于至少17個臨床對照試驗，納入超過個臨床對照試驗，納入超過10000名成年患者，試驗周期為名成年患者，試驗周期為12-104周。周。2.數(shù)據(jù)來源于超過數(shù)據(jù)來源于超過20個隨機臨床試驗，納入超過個隨機臨床試驗，納入超過20000名患者，試驗周期為名患者，試驗周期為12-104周。周。3.數(shù)據(jù)來源于數(shù)據(jù)來源于10個臨床試驗，納入超過個臨床試驗，納入超過7000名患者，試驗周期為名患者，試驗周期為12

27、-76周。周。4.數(shù)據(jù)來源于數(shù)據(jù)來源于6個個26周的臨床試驗，納入周的臨床試驗，納入2894名患者。名患者。5.數(shù)據(jù)來源于數(shù)據(jù)來源于4個三期臨床試驗，納入患者數(shù)及試驗周期未提及。個三期臨床試驗，納入患者數(shù)及試驗周期未提及。Michael A Nauck, et al. Journal of Diabetes Investigation. 2010; 1: 24-36.二甲雙胍控制不佳的患者加用沙格列汀二甲雙胍控制不佳的患者加用沙格列汀與其他與其他DPP-4抑制劑降低抑制劑降低HbA1c療效相當療效相當 8.0 7.7 9.3 8.4 7.9 7.90.50.0-0.5-1.0-1.5-2.01

28、500mg/天天+100mg/天天1500mg/天天1500mg/天天+100mg/天天1500mg/天天1500mg/天天+100mg/天天1500mg/天天+50mg/天天1500mg/天天+100mg/天天1847mg/天天+12.5mg/天天1847mg/天天+25mg/天天1500mg/天天+2.5mg/天天1500mg/天天+5mg/天天1500mg/天天+10mg/天天西格列汀西格列汀維格列汀維格列汀阿洛列汀阿洛列汀沙格列汀沙格列汀安慰劑安慰劑HbA1c (%)基線基線HbA1c(%)Charbonnel et al. 2006Scott et al.2007Raz et al.

29、2008Bosi et al.2007Nauck et al.2009DeFronzo et al.2009沙格列汀有效降沙格列汀有效降低低HbA1c，療效，療效與其他與其他DPP-4抑抑制劑相當制劑相當24周周18周周30周周24周周26周周24周周1500mg/天天1500mg/天天1500mg/天天1500mg/天天DPP-4抑制劑降低抑制劑降低HbA1c約為約為0.5-1.0%二甲雙胍控制不佳的患者加用沙格列汀二甲雙胍控制不佳的患者加用沙格列汀與其他與其他DPP-4抑制劑降低抑制劑降低FPG療效相當療效相當DPP-4抑制劑降低抑制劑降低FPG約為約為15-30mg/dl(0.83-1.

30、67mmol/l)Michael A Nauck, et al. Journal of Diabetes Investigation. 2010; 1: 24-36.24周周18周周30周周24周周26周周24周周20 0-20-40-60-80-100 FPG (mg/dl)西格列汀西格列汀阿洛列汀阿洛列汀安慰劑安慰劑維格列汀維格列汀沙格列汀沙格列汀Charbonnel et al. 2006Scott et al.2007Raz et al.2008Bosi et al.2007Nauck et al.2009DeFronzo et al.2009沙格列汀有效降沙格列汀有效降低低FPG，療

31、效與，療效與其他其他DPP-4抑制抑制劑相當劑相當1500mg/天天+100mg/天天1500mg/天天1500mg/天天+100mg/天天1500mg/天天1500mg/天天+100mg/天天1500mg/天天+50mg/天天1500mg/天天+100mg/天天1847mg/天天+12.5mg/天天1847mg/天天+25mg/天天1500mg/天天+2.5mg/天天1500mg/天天+5mg/天天1500mg/天天+10mg/天天1500mg/天天1500mg/天天 8.0 7.7 9.3 8.4 7.9 7.9基線基線HbA1c(%)1500mg/天天1500mg/天天藥物藥物研究研究基

32、線基線HbA1c(%) 劑量劑量治療時間治療時間HbA1c(%)沙格列汀沙格列汀Defronzo et al,20098.02.5、5或者或者10mg/天天24周周-0.72至至-0.83西格列汀西格列汀Scott et al,20087.8100mg/天天18周周-0.73Charbonnel et al,20068.0100mg/天天24周周-0.70Raz et al,20089.3100mg/天天30周周-1.0維格列汀維格列汀Bosi et al,20078.450或或100mg/天天24周周-0.5或或-0.9Ferranini et al,20097.3150mg一次一次,每天兩

33、次每天兩次52周周-0.44Bolli et al, 2008100mg/天天24周周-0.88二甲雙胍控制不佳的患者二甲雙胍控制不佳的患者加用加用沙格列汀與其他沙格列汀與其他DPP-4抑制劑抑制劑療效相當療效相當Shomali et al. Expert Opin. Pharmacother. 2011; 12(1): 47-62. 目錄目錄 PK/PD DDP-4選擇性選擇性 藥物間相互作用藥物間相互作用 療效療效 安全性安全性(低血糖，體重增加和心血管安全性低血糖，體重增加和心血管安全性) 特殊人群治療的有效性與安全性特殊人群治療的有效性與安全性 全球獲批情況及中國適應(yīng)癥比較全球獲批情況

34、及中國適應(yīng)癥比較DPP-4抑制劑聯(lián)合二甲雙胍抑制劑聯(lián)合二甲雙胍不增加低血糖風險不增加低血糖風險McIntosh B, et al. Open Med. 2011;5(1):e35-48. 0.0010.010.1110100中位數(shù)的比值比中位數(shù)的比值比(95% CI)治療治療MTC 評估評估(95% Cl)磺脲類磺脲類格列奈類格列奈類噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類DPP-4抑制劑抑制劑-糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑GLP-1類似物類似物基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)胰島素雙相胰島素雙相胰島素8.22(4.5,16.63)8.59(3.34,25.20)1.10(0.54,2.27)1.05(0.56,2.21)0.39

35、(0.01,6.67)1.12(0.33,3.90)5.20(1.48,21.46)11.02(3.48,40.43)有益有益治療治療有益有益安慰劑安慰劑SU、格列奈類、胰島素聯(lián)合二甲雙胍低血糖風險顯著增加、格列奈類、胰島素聯(lián)合二甲雙胍低血糖風險顯著增加沙格列汀長期治療，沙格列汀長期治療，低血糖風險顯著低于格列吡嗪低血糖風險顯著低于格列吡嗪Scheen AJ. et al. Expert Opin Pharmacother. 2012 Jan;13(1):139-46.沙格列汀沙格列汀 +二甲雙胍二甲雙胍N=428格列吡嗪格列吡嗪+二甲雙胍二甲雙胍N=430沙格列汀沙格列汀 +二甲雙胍二甲雙胍

36、N=428格列吡嗪格列吡嗪+二甲雙胍二甲雙胍N=430低血糖發(fā)生率低血糖發(fā)生率(%)低血糖發(fā)生率低血糖發(fā)生率(%)治療治療52周周治療治療104周周p5年研究）CAROLINA利格列汀的心血管安全性研究l2010年11月啟動；活性對照劑(格列美脲)l至首次出現(xiàn)主要心血管事件的時間(6 000高CV風險的患者;5年研究)TECOS評價西格列汀的心血管結(jié)局研究l2008年12月啟動l至第一次出現(xiàn)復(fù)合CV結(jié)果的時間(14000 例患者;記錄CV疾病;4 年或直到出現(xiàn)13000個主要終點)EXAMINE阿格列汀與標準治療在患有2型糖尿病和急性冠脈綜合征的患者中比較心血管結(jié)局研究l2009年09月啟動l

37、至首次出現(xiàn)主要心血管事件的時間(5400例急性冠脈綜合征患者;5年)目錄目錄 PK/PD DPP-4選擇性選擇性 藥物間相互作用藥物間相互作用 療效療效 安全性安全性(低血糖，體重增加和心血管安全性低血糖，體重增加和心血管安全性) 特殊人群治療的有效性與安全性特殊人群治療的有效性與安全性 全球獲批情況及中國適應(yīng)癥比較全球獲批情況及中國適應(yīng)癥比較DPP-4抑制劑抑制劑腎功能不全腎功能不全肝功能不全肝功能不全輕度輕度(80CrCl50ml/min)中度中度(50CrCl30ml/min)重度重度(30CrCl19ml/min)輕輕/中度中度重度重度沙格列汀沙格列汀1 劑量調(diào)整劑量調(diào)整(1/2劑量劑

38、量)劑量調(diào)整劑量調(diào)整(1/2劑量劑量) (中度患者需謹慎中度患者需謹慎)不推薦使用不推薦使用西格列汀西格列汀2 劑量調(diào)整劑量調(diào)整(1/2劑量劑量)劑量調(diào)整劑量調(diào)整(1/4劑量劑量) 缺乏缺乏臨床用藥經(jīng)驗臨床用藥經(jīng)驗維格列汀維格列汀3 臨床研究中經(jīng)驗有限臨床研究中經(jīng)驗有限不推薦使用不推薦使用不推薦使用不推薦使用包括給藥前包括給藥前ALT或或AST大于正常值上限大于正常值上限(ULN)3倍的患者倍的患者使用前應(yīng)對患者進行肝功能檢測，了解基線情況。第一年使使用前應(yīng)對患者進行肝功能檢測，了解基線情況。第一年使用時，需每三個月測定一次患者肝功能，此后定期檢測用時，需每三個月測定一次患者肝功能，此后定期檢

39、測肝腎功能不全患者肝腎功能不全患者不同不同DPP-4抑制劑的適用情況抑制劑的適用情況1.沙格列汀產(chǎn)品中文說明書沙格列汀產(chǎn)品中文說明書 2.西格列汀產(chǎn)品中文說明書西格列汀產(chǎn)品中文說明書 3. 維格列汀產(chǎn)品中文說明書維格列汀產(chǎn)品中文說明書目錄目錄 PK/PD DPP-4選擇性選擇性 藥物間相互作用藥物間相互作用 療效療效 安全性安全性(低血糖，體重增加和心血管安全性低血糖，體重增加和心血管安全性) 特殊人群治療的有效性與安全性特殊人群治療的有效性與安全性 全球獲批情況及中國適應(yīng)癥比較全球獲批情況及中國適應(yīng)癥比較DPP-4抑制劑抑制劑所屬公司所屬公司全球獲批情況全球獲批情況沙格列汀沙格列汀百時美百時

40、美-施貴寶施貴寶與阿斯利康與阿斯利康聯(lián)合開發(fā)聯(lián)合開發(fā)FDA：2009年年7月月31日獲日獲FDA批準批準EMA：2009年年10月月1日獲日獲EMA批準批準中國：中國：2011年年5月以商品名月以商品名“安立澤安立澤”獲準進入中國市場獲準進入中國市場西格列汀西格列汀默沙東默沙東FDA：2006年年10月月16日獲日獲FDA批準批準EMA：2007年年3月月21日獲日獲EMA批準批準2中國：中國：2009年年11月以商品名月以商品名“捷諾維捷諾維”進口中國進口中國維格列汀維格列汀諾華諾華FDA：未獲批：未獲批EMA：2008年年11月獲月獲EMA批準批準3中國：中國：2011年年8月月15日以商品名日以商品名“佳維樂佳維樂”進入中國市場進入中國市場DPP-4抑制劑全球獲批情況抑制劑全球獲批情況1. Onglyza, sax