有機合成設計

1、安徽理工大學有機合成設計課程論文離子液體在有機合成中的應用與進展安徽理工大學化工學院摘要：離子液體在醫(yī)藥中間體合成中的應用,包括抗生素、抗病毒類藥物、治療心臟病藥物、抗血栓類藥物、安眠類藥物、麻醉類藥物、治療高血壓類藥物、治療精神類疾病藥物等。與傳統(tǒng)工藝相比,采用離子液體的合成工藝可提高收率和選擇性、顯著提高醫(yī)藥中間體的純度,同時避免了有機溶劑殘留。功能化離子液體作為催化劑成功催化部分縮合反應，避免了使用額外催化劑。離子液體也能作為底物合成其他物質(zhì)。離子液體是環(huán)境友好的“綠色”溶劑和“可設計”溶劑。關鍵詞：離子液體；溶劑；催化劑；功能性；有機合成 簡稱離子液體是一類在室溫(或低于100)呈熔融

2、狀態(tài)的鹽,通常由體積較大的有機陽離子和無機酸根離子組成。由于離子液體極低的甚至“零”揮發(fā)性使得困擾人們的有機溶劑揮發(fā)、易燃易爆等難題的解決出現(xiàn)了希望,因而離子液體作為綠色溶劑備受重視。離子液體在20世紀30年代就被人們合成,但直到上世紀90年代低熔點、抗水解、穩(wěn)定性強的1乙基 3甲基咪唑四氟硼酸鹽離子液體(EmimBF4)的問世,才使離子液體的研究真正得以迅速發(fā)展。近十多年來,室溫離子液體已經(jīng)發(fā)展成為相關學者所關注的重要焦點之一,特別是綠色化學概念的提出,使人們更關注于尋找無公害、環(huán)境友好的新型溶劑,而室溫離子液體具有其它常規(guī)溶劑系統(tǒng)無法比擬的性質(zhì)最有可能實現(xiàn)這種理想。 在離子液體被廣泛應用于

3、有機合成以及作為均相催化反應的媒介的同時，一些學者也針對離子液體在萃取分離中的應用作了卓有成效的研究；當然離子液體還有很多其他的應用,例如在環(huán)保方面,用離子液體吸收SO2 來達到煙道除硫，用離子液體對環(huán)境污染物進行分離分析；在生物化學中用于生物催化反應，用離子液體和水達到在兩相中有效實現(xiàn)整體細胞的生物轉(zhuǎn)化；離子液體被用于一些醫(yī)藥中間體合成時，能減短合成時間，提高收率。1. 離子液體的性質(zhì) 與常見的有機溶劑相比,離子液體的特性是蒸汽壓低、揮發(fā)性弱, 除了能滿足一般化學反應和分離提純操作的需要外, 還適用于要求高真空或較高溫度的反應體系;穩(wěn)定性好,不易燃易爆;溶解度大, 易回收重復利用;極性較高、

4、絡合能力較弱, 是使用過渡金屬催化劑反應的理想介質(zhì);對某些反應有一定的催化和選擇作用。基于這些獨特的性質(zhì), 室溫離子液體被認為是繼超臨界流體CO2 之后的新一代“綠色”溶劑, 相關研究十分廣泛。2. 離子液體在藥物中間體合成中的應用 2.1 離子液體在核苷類藥物的合成合成中的應用核苷類化合物(圖1）在抗病毒藥物研究中占有重要的地位，對天然核苷的結構改造是尋找新的、更加有效的抗病毒藥物的重要手段。在目前已上市及處于臨床實驗階段的抗病毒藥物中，大多是在天然核苷的基礎上通過對堿基或糖基進行改造所得到的人工合成核苷。它們可作為天然核苷的拮抗物，抑制病毒或宿主細胞的DNA或RNA聚合酶活性,阻止DNA或

5、RNA的合成，從而起到抑制病毒復制的作用。目前已開發(fā)成功的核苷類抗病毒藥物大都是基于這樣的作用機理。眾所周知，核苷類化合物在一般有機溶劑中的溶解度較差，因此，在核苷類似物的合成中，往往需用吡啶、N，N二甲基甲酰胺、N，N二甲基乙酰胺以及N甲基吡咯烷酮等強極性、高沸點溶劑,而這些溶劑的使用對人體健康和環(huán)境均帶來一定的負面影響。此外，由于這些溶劑的沸點較高，極性較大，因此很難除去，產(chǎn)物分離步驟繁瑣,收率低，使產(chǎn)物受到一定程度的污染.。解決這一問題的有效途徑就是用環(huán)境友好的、而且對核苷類化合物有良好溶解性的綠色介質(zhì)替代傳統(tǒng)的強極性溶劑，其中一個較為理想的替代品就是離子液體（圖2）。 圖1、部分具有抗

6、病毒活性的核苷類似物 MoeMImMs MoeMIm TFA) BMIm TFA 圖2、 部分離子液體的結構Malhotra等在這一領域進行了較早的研究工作,并成功地將1甲氧基乙基3甲基咪唑鎓鹽甲基磺酸酯(MoeMImMs) ，1甲氧基乙基3甲基咪唑鎓鹽三氟乙酸酯(MoeMIm TFA) ，1丁基3甲基咪唑鎓鹽三氟乙酸酯(BMIm TFA)等離子液體作為綠色反應介質(zhì)應用到核苷類抗病毒藥物司他夫定(d4T) （圖3）、溴夫定(BVDU)（圖4）和氟尿苷(TFT)（圖5）等合成的關鍵步驟中。 Kumar等考察了核苷類藥物司他夫定( d4T)、溴呋啶(BVDU)、三氟尿苷(TFT)合成中有關步驟在離

7、子液體MoeMim Ms、MoeMim TFA、BmimTFA中的反應。d4T是一類抗HIV病毒的藥物。在NaH存在下,加熱至100，以離子液體代替DMA,反應完成所需時間由30min縮短至510min,產(chǎn)物收率明顯由81%提高到了93%,步驟簡單易行。TFT抗HSV病毒,用于眼部疾病的治療,經(jīng)22脫氧尿苷(2dU)3步反應合成。第一步為2dU乙?；?該步傳統(tǒng)的反應介質(zhì)為嘧啶/二甲基氨基吡啶,反應時間為212h,若采用離子液體,并以二甲基氨基嘧啶(DMAP)作催化劑,反應僅需2025min,產(chǎn)物收率高達91%,無副產(chǎn)物,離子液體可重復使用4次。第二步反應傳統(tǒng)方法收率只有33%,應用離子液體后增

8、至40%。 圖3、 d4T的合成 圖4、 BVDU的合成 圖5、 TFT的合成離子液體促進下5-甲?；?'-脫氧尿苷與6-甲基-4-羥基-2-吡喃酮之間的縮合反應。研究發(fā)現(xiàn)，在無外加催化劑的條件下，該反應可以高產(chǎn)率地生成2'-脫氧尿苷基-雙(6-甲基-4-羥基-2-吡喃酮)-取代甲烷類化合物；在少量乙酸酐存在下，該反應則高效地生成雙吡喃酮并吡喃類化合物，表現(xiàn)出良好的選擇性，從而為上述兩類嘧啶核苷的合成提供了一條經(jīng)濟、有效和環(huán)保的新方法（圖6）。 圖6、 雙吡喃酮并吡喃-脫氧尿苷雜化體的合成 2.2 離子液體在治療高血壓類藥物合成中的應用 2.2.1 替米沙坦的合成 替米沙坦可治

9、療原發(fā)性高血壓,程傳玲等以3-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯為原料,在離子液體BmimBF4中經(jīng)酯化、還原等反應制得2-正丙基-4-甲基-6-羧酸苯并咪唑,在多聚磷酸作用下與N-甲基鄰苯二胺縮合,生成物再與4-溴甲基聯(lián)苯-2-羧酸甲酯縮合、水解得替米沙坦,總收率可達65.8%。最后一步反應在離子液體中進行,代替了毒性較大的甲醇,環(huán)境友好,原料易得,每公斤原料藥成本比國外降低2000多元。最佳反應時間為6 h左右, 粗產(chǎn)品HPLC質(zhì)量分數(shù)為99.1%,精制品的可達99.96%,符合藥用標準。 2.2.23, 4-二氫嘧啶-2(1H)-酮的合成 3, 4-二氫嘧啶-2(1H)-酮及其衍生物除可作為鈣通道

10、劑、抗過敏劑等還可降壓。李明利用新型無毒離子液體1-丁基-3-甲基咪唑糖精鹽(BmimSac)作催化劑，芳香醛、1, 3-二羰基化合物和尿素或硫脲三組分“一鍋煮”制得。少量BmimSac即可使原反應在100下就能發(fā)生,反應時間由18h縮短到2h,目標產(chǎn)物的收率提高到了90%以上。 2.3 離子液體在麻醉類藥物合成中的應用巴比妥類藥物常用作手術中的麻醉劑。馬晶軍等報道了在離子液體1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽BmimBF4 存在下，采用室溫研磨和微波輻射方法,由芳香醛和巴比妥酸或硫代巴比妥酸經(jīng)Knoevenagel縮合反應,制備了相應的5-亞芳基巴比妥酸或5-亞芳烴基硫代巴比妥酸衍生物。室溫研

11、磨2 h，產(chǎn)率為78%96%,而無溶劑、無催化劑條件下室溫固態(tài)縮和反應需要48h；對于微波反應，由于強極性離子液體吸收微波能力強，反應時間由幾小時縮短至數(shù)十秒,在微波輻射功率為160W時反應20產(chǎn)率可達82%98%，,強極性離子液體的加入,使中間體碳負離子的穩(wěn)定性增加，因而能促使反應快速進行。3. 離子液體作負載底物在有機合成中的應用2003年MIAO W, CHAN T H 探索了利用離子液體OHC2MIMBF4作為載體通過酯化反應負載對碘苯甲酸，然后在水相進行均相的鈀催化 Suzuki反應，最后用醇氨溶液裂解，得到高純度的二芳基化合物，產(chǎn)物不需進一步柱層析純化(圖7）。 圖7 離子液體支載

12、對碘苯甲酸酯與芳基硼酸的Suzuki反應CHAN T H 等采用一種新策略，在離子液體相，利用可溶性載體離子液體OHC2MIMBF4負載反應合成了具有生物活性的多肽Leu5-enkephalin。每步中間體能用波普分析確證，且不需色譜純化（圖8）。 圖8 離子液體支載合成Leu5-enkephalin 2007年，WANG Y G等利用離子液體OHC2MIMPF6為載體，經(jīng)過4步合成了一系列的-丁內(nèi)酯化合物庫(圖9）。相比于傳統(tǒng)的可溶性和不可溶性載體，該法具有負載量大，不需使用過量試劑，產(chǎn)物易于純化等優(yōu)點。 圖9 離子液體支載合成-丁內(nèi)酯Bazureau等利用離子液體相策略合成了一系列新的N-

13、3含生物電子等排體的，3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮，以良好的總產(chǎn)率得到目標的產(chǎn)物（圖10）。 圖10 采用離子液體液相合成策略合成N-3含生物電子等排體的，3,4-二氫嘧啶-2(1H )-酮4 . 離子液體在催化劑中的應用 離子液體中離子可與催化劑形成配合體,使催化劑溶于離子液體,并且活性增加。比如,咪唑型鹽C(2)-H呈酸性,往往不需加堿即可生成相應的N-雜環(huán)碳烯,在氧化的咪唑型鹽的C(4)、C(5)位置也可形成碳烯,在許多情況下,咪唑陽離子與Pd配合可以生成碳烯-Pd,這對于Heck和Suzuki反應是很好的催化劑。 Jafar等應用離子液體合成-氨基磷酸酯反應機理涉及離子液體可誘導活

14、潑的亞胺生成加入磷酸酯可形成含磷中間體,亞胺形成過程中有水產(chǎn)生,從而含磷中間體與水反應生成-氨基磷酸酯。 在離子液體介質(zhì)中用Cu/ZrO2SiO2 催化香茅醛加氫合成薄荷醇的過程中,離子液體對加氫有一定的促進作用,特別是酸度可調(diào)的BmimAlmCln,可以有效地提供反應所需的Lewis酸環(huán)境,提高目標產(chǎn)物胡異薄荷醇的收率主要是因為質(zhì)子化的離子液體陽離子可與底物化合物1異構化生成化合物2,Lewis酸離子液體氫鍵的位阻效應,使催化對化合物2的C= C加氫變得更為容易,既避免了化合物2自聚成雙分子胡異薄荷醇,又使反應條件溫和,因此,對化合物3選擇性明顯提高(圖11）。 圖115. 結語綜上所述,離

15、子液體已經(jīng)成功地應用于藥學研究等多個方面,并表現(xiàn)出傳統(tǒng)方法不可比擬的優(yōu)勢,如很多離子液體對藥物合成反應具有催化作用,且由于離子液體對有機物有很好的溶解性，因此，可以兼作催化劑和反應介質(zhì)，是傳統(tǒng)溶劑難以比擬的；離子液體特別是新型手性離子液體能有效地促進多種藥物合成反應(包括部分酶促反應)的進行，顯著地提高反應收率和選擇性,改善了反應條件和分離過程,離子液體和催化劑可以回收使用,可以顯著降低生產(chǎn)成本,減少有機殘留,這對于高純度精細化學品及醫(yī)藥中間體的合成特別具有應用前景；天然藥物成分提取物或藥物合成反應后產(chǎn)物、離子液體/催化劑的分離操作簡單，離子液體/催化劑可循環(huán)使用，體現(xiàn)了環(huán)境友好和原子經(jīng)濟性的

16、特點。隨著對離子液體結構和功能的了解,其在藥學研究領域中的應用將不斷地深化。但是由于離子液體出現(xiàn)的時間短、種類多、對其完整的物理化學性質(zhì)和結構參數(shù)的內(nèi)容缺乏相應的積累,許多新型的離子液體的性能參數(shù)如熱力學數(shù)據(jù)、動力學數(shù)據(jù)等需要進一步研究,如功能性離子液體的合成與應用,對離子液體的陰陽離子進行功能化修飾,以適應不同藥物提取、合成、分析需要;離子液體作用機理的研究,如溶劑萃取分離、兩相分配、結構與功能之間關系等,有利于從本質(zhì)上對離子液體的設計應用找到理論依據(jù)；離子液體自身理化性質(zhì)的積累；離子液體的價格目前還偏高,需要設計合成高效、功能專一、價廉的離子液體。隨著這些問題的深入研究,離子液體在藥學研究

17、中的應用將更加廣泛和高效。參考文獻：1. 張新迎,蔣盼盼,范學森,蔣利娟,渠桂榮.離子液體中核苷類似物的合成.河南師范大學學報.2010年第38卷第1期：1051082. 詹天榮，賈思佳，侯萬國.離子液體中核苷類似物的化學合成.化學通報.2010年74卷第5期：4084163. 胡曉梅，高云飛，張必弦.離子液體在Knoevenagel縮合反應工藝中的研究與應用進展.精細化工.2011年28卷第10期：9379404. 李毅群.氨基功能化和羥基功能化離子液體在有機化學中的應用.暨南大學學報.2011年10月32卷第5期：538551.5. 郭術, 朱春節(jié), 蘭國強, 吳秀勇.以磺胺藥物為陰離子的離子液體合成及其抑菌性能.蘭州理工大學學報.2010年36卷第4期：61656. 胡和兵,吳勇民,王珍珍,等. 離子液體合成及其應用研究J. 中國釀造, 2007, 2:9.7. 黃旭江，王霆.莫達非尼的合成研究進展.今日藥學.2011年21卷第1期：698. 劉寶友,薛雅,