已上市化學(xué)藥品工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見稿)

1、【H】指導(dǎo)原則編號(hào)：已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）2017年1月目 錄一、概述- 2 -二、已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究工作的基本原則- 3 -（一）藥品生產(chǎn)企業(yè)是生產(chǎn)工藝變更研究和研究結(jié)果自我評(píng)估的主體- 3 -（二）全面、綜合評(píng)估生產(chǎn)工藝變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響- 4 -（三）研究用樣品的選擇原則- 6 -（四）關(guān)聯(lián)變更的研究原則- 6 -三、變更原料藥生產(chǎn)工藝- 7 -（一）總體考慮- 8 -（二）變更分類- 12 -四、變更藥品制劑生產(chǎn)工藝- 15 -（一）總體考慮- 15 -（二）處方變更分類- 17 -（三）工藝變更分類- 26 -五、

2、原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及信息要求- 30 -（一）品種概述- 31 -（二）立題合理性- 31 -（三）變更內(nèi)容及變更理由- 31 -（四）變更研究- 33 -六、口服固體制劑生產(chǎn)工藝變更研究及信息要求- 41 -（一）品種概述- 41 -（二）立題合理性- 41 -（三）變更內(nèi)容及變更理由- 41 -（四）變更研究- 42 -七、注射劑生產(chǎn)工藝變更研究及信息要求- 50 -（一）品種概述- 51 -（二）立題合理性- 51 -（三）變更內(nèi)容及變更理由- 51 -（四）變更研究- 52 -參考文獻(xiàn)- 60 -一、概述本指導(dǎo)原則主要用于指導(dǎo)藥品生產(chǎn)企業(yè)開展已上市化學(xué)藥品的生產(chǎn)工藝變更研究。生產(chǎn)工

3、藝變更研究是針對(duì)擬進(jìn)行的生產(chǎn)工藝變化所開展的研究驗(yàn)證工作。這些變化可能影響藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。本指導(dǎo)原則涵蓋的變更及變更研究主要包括化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更和化學(xué)藥品制劑生產(chǎn)工藝變更。本指導(dǎo)原則僅從技術(shù)角度闡述對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行生產(chǎn)工藝變更時(shí)，應(yīng)進(jìn)行的相關(guān)研究驗(yàn)證工作。藥品生產(chǎn)企業(yè)需按照本指導(dǎo)原則的相關(guān)技術(shù)要求，開展變更研究驗(yàn)證工作。為便于把握變更可能對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生的影響，本指導(dǎo)原則對(duì)所述及的變更劃分為三類：I類變更屬于微小變更，對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響；II類變更屬于中度變更，需要通過相應(yīng)的研究工作證明變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生

4、影響；III類變更屬于較大變更，需要通過系列的研究工作證明變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒有產(chǎn)生負(fù)面影響。變更類別劃分考慮了目前藥品注冊(cè)管理對(duì)補(bǔ)充申請(qǐng)的有關(guān)規(guī)定，并參考了國(guó)外的有關(guān)技術(shù)要求，目的是為了幫助藥品生產(chǎn)企業(yè)有針對(duì)性地開展變更研究。本指導(dǎo)原則所指變更是針對(duì)已上市化學(xué)藥品提出的。因此，變更及變更研究工作應(yīng)以既往藥品注冊(cè)階段以及實(shí)際生產(chǎn)過程中的研究和數(shù)據(jù)積累為基礎(chǔ)。研究工作越系統(tǒng)、深入，生產(chǎn)過程中積累的數(shù)據(jù)越充分，對(duì)上市后的變更研究越有幫助。本指導(dǎo)原則中提及的各項(xiàng)研究工作的具體要求可參見已頒布的相關(guān)化學(xué)藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則，或其他相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。如果通過其他科學(xué)的研究工作所得到的結(jié)

5、論亦能證明變更對(duì)藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生負(fù)面影響，在有充分依據(jù)的基礎(chǔ)上，可以不必完全按照本指導(dǎo)原則的要求進(jìn)行變更研究。二、已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究工作的基本原則本指導(dǎo)原則所指變更均為產(chǎn)品獲準(zhǔn)上市后，針對(duì)其產(chǎn)品所進(jìn)行的生產(chǎn)工藝變更研究。研究工作一般遵循以下原則：（一）藥品生產(chǎn)企業(yè)是生產(chǎn)工藝變更研究和研究結(jié)果自我評(píng)估的主體藥品生產(chǎn)企業(yè)基于生產(chǎn)等方面的需要對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行變更并開展相應(yīng)的研究工作。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對(duì)其產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)、產(chǎn)品的性質(zhì)等有著全面和準(zhǔn)確的了解，當(dāng)考慮對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)工藝進(jìn)行變更時(shí)，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)清楚變更的原因、變更的程度及對(duì)產(chǎn)品的影響。變更研究工作的主體是藥品生產(chǎn)

6、企業(yè)。藥品生產(chǎn)企業(yè)在對(duì)生產(chǎn)工藝變更前后產(chǎn)品質(zhì)量、穩(wěn)定性、生物學(xué)等方面進(jìn)行全面研究的基礎(chǔ)上，還需注意對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行全面的分析，評(píng)價(jià)變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，是否符合國(guó)際現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)，與原研產(chǎn)品質(zhì)量是否一致、臨床是否等效。需特別注意加強(qiáng)對(duì)研究結(jié)果的自我評(píng)估。（二）全面、綜合評(píng)估生產(chǎn)工藝變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響藥品研制和生產(chǎn)各環(huán)節(jié)是緊密關(guān)聯(lián)的，生產(chǎn)工藝某一方面變更可能對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性帶來全面的影響。當(dāng)體外研究結(jié)果尚無法準(zhǔn)確判定變更對(duì)產(chǎn)品的影響時(shí)，需進(jìn)一步深入研究、綜合評(píng)估生產(chǎn)工藝變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響。這也是變更研究工作的出發(fā)點(diǎn)。研究工作一般應(yīng)從以下方面

7、考慮：1評(píng)估生產(chǎn)工藝變更對(duì)藥品的影響產(chǎn)品生產(chǎn)工藝發(fā)生變更后，需通過一定的研究工作考察和評(píng)估變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，包括對(duì)產(chǎn)品化學(xué)、物理學(xué)、微生物學(xué)、生物學(xué)、生物等效性或/及穩(wěn)定性方面任何改變進(jìn)行的評(píng)估。研究工作宜根據(jù)生產(chǎn)工藝變更的具體情況和變更的類別、原料藥及/或制劑的性質(zhì)，及變更對(duì)產(chǎn)品影響程度等綜合考慮確定。例如，對(duì)于生產(chǎn)工藝變更前后產(chǎn)品雜質(zhì)變化的考察，宜首先選擇或建立合理的色譜方法，對(duì)變更前后雜質(zhì)狀況（雜質(zhì)種類和雜質(zhì)量）進(jìn)行比較性分析。如果變更后產(chǎn)生了新的雜質(zhì)，或已有雜質(zhì)水平超出原有的限度時(shí)則需根據(jù)已發(fā)布的化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則附件1或2來判斷該雜質(zhì)的含量是否合

8、理，如不合理，則應(yīng)參照決策樹來考慮下一步的研究工作，包括需要考慮進(jìn)行相應(yīng)的毒理學(xué)研究工作。除本指導(dǎo)原則中各類變更項(xiàng)下建議進(jìn)行的研究工作外，還需結(jié)合變更的特點(diǎn)及具體變更情況，選擇其他重要項(xiàng)目進(jìn)行研究。如片劑某些生產(chǎn)工藝變更，除進(jìn)行溶出/釋放行為比較外，還需要考察其他重要的物理參數(shù)是否發(fā)生改變。2評(píng)估生產(chǎn)工藝變更后產(chǎn)品與原研產(chǎn)品的等同性或等效性生產(chǎn)工藝變更后產(chǎn)品應(yīng)與原研產(chǎn)品保持質(zhì)量等同，臨床等效。在對(duì)上述產(chǎn)品化學(xué)、物理學(xué)、微生物學(xué)、生物學(xué)、生物等效性和/或穩(wěn)定性方面進(jìn)行研究驗(yàn)證工作的基礎(chǔ)上，應(yīng)進(jìn)行全面的分析，評(píng)估生產(chǎn)工藝變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響。一般可通過對(duì)生產(chǎn)工藝變更前后考察結(jié)

9、果進(jìn)行比較和分析，并與原研產(chǎn)品進(jìn)行比較研究，判定變更后與變更前產(chǎn)品/原研產(chǎn)品結(jié)果是否是等同的。這些比較研究既包括溶出度、釋放度等項(xiàng)目的比較，也包括對(duì)藥品穩(wěn)定性等某一方面性質(zhì)的全面比較分析。生產(chǎn)工藝變更后樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)一般采用3批樣品進(jìn)行3-6個(gè)月加速實(shí)驗(yàn)和長(zhǎng)期留樣考察，并與變更前1-3批生產(chǎn)規(guī)模樣品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。穩(wěn)定性試驗(yàn)產(chǎn)品具體批次和考察時(shí)間需根據(jù)生產(chǎn)工藝變更對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)的影響程度、產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況等因素綜合確定，對(duì)于較大變更，或試驗(yàn)結(jié)果提示產(chǎn)品穩(wěn)定性差的，建議選擇較多的樣品批次并延長(zhǎng)考察時(shí)間。對(duì)于注射劑的變更，穩(wěn)定性試驗(yàn)用樣品批次和考察時(shí)間還需符合相關(guān)技術(shù)要求。某些情況下，產(chǎn)品生產(chǎn)工藝

10、變更前后并不能保持等同或等效，即變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生一定影響。如果仍希望實(shí)施這種變更，則需要通過藥學(xué)、生物學(xué)等系列研究工作，證明實(shí)施這種變更不會(huì)對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)產(chǎn)生負(fù)面影響。例如，研究發(fā)現(xiàn)某生產(chǎn)工藝變更引發(fā)新的降解產(chǎn)物，但進(jìn)一步研究結(jié)果證實(shí)，該降解產(chǎn)物并不會(huì)引發(fā)安全性方面的擔(dān)憂，這種變更仍可以實(shí)施。（三）研究用樣品的選擇原則已上市化學(xué)藥品變更發(fā)生在產(chǎn)品獲準(zhǔn)上市后的生產(chǎn)階段，研究驗(yàn)證應(yīng)采用商業(yè)化規(guī)模的樣品。生產(chǎn)工藝變更后產(chǎn)品與變更前產(chǎn)品/原研產(chǎn)品質(zhì)量比較研究（如溶出度、釋放度比較實(shí)驗(yàn)）一般采用變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品和變更后1-3批樣品進(jìn)行。（四）關(guān)聯(lián)變更的研究原則生產(chǎn)工藝某一項(xiàng)變更

11、往往不是獨(dú)立發(fā)生的。例如，生產(chǎn)地點(diǎn)變更可能同時(shí)伴隨生產(chǎn)設(shè)備及生產(chǎn)工藝的變更，處方中已有藥用要求的輔料變更可能伴隨或引發(fā)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更，或同時(shí)伴隨藥品包裝材料的變更等。本指導(dǎo)原則將一項(xiàng)變更伴隨或引發(fā)的其他變更稱之為關(guān)聯(lián)變更。對(duì)于關(guān)聯(lián)變更，研究工作可按照本指導(dǎo)原則中各項(xiàng)變更研究工作的基本思路分別進(jìn)行。由于這些變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性影響程度可能不同，即這些變更可能歸屬于不同類別，需注意按照不同類別變更相應(yīng)技術(shù)要求分別開展研究工作，但研究工作總體上應(yīng)按照技術(shù)要求較高的變更類別進(jìn)行。例如某藥物普通片處方中輔料變更屬于本指導(dǎo)原則類變更的范疇；在處方中輔料變更的同時(shí)，藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中鑒別項(xiàng)增加

12、HPLC檢查，屬于藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)I類變更的范疇。對(duì)于上述關(guān)聯(lián)變更，需分別按照輔料類變更及注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)I類變更的要求，開展相應(yīng)的研究工作?？傮w上，由于輔料類變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性均可能產(chǎn)生較顯著的影響，可能需要考慮進(jìn)行有關(guān)生物學(xué)研究工作。三、變更原料藥生產(chǎn)工藝本指導(dǎo)原則變更原料藥生產(chǎn)工藝系指化學(xué)合成的原料藥生產(chǎn)工藝的變更，一般包括變更生產(chǎn)路線（如縮短、延長(zhǎng)或調(diào)整生產(chǎn)路線，變更試劑和起始原料等）、變更生產(chǎn)條件（如攪拌方式、干燥方式等工藝原理變更，投料量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、攪拌速度、攪拌時(shí)間等工藝參數(shù)變更）、變更物料控制/過程控制（如變更試劑、起始原料來源、制備工藝、質(zhì)量控制等）及其它可能

13、的變更。生產(chǎn)工藝變更可能只涉及上述某一種情況的變更，也可能涉及上述多種情況的變更。生產(chǎn)工藝變更可能只涉及上述某一種情況的變更，也可能涉及上述多種情況的變更。此種情況下，需考慮各自進(jìn)行相應(yīng)的研究工作。對(duì)于變更合成路線的，原則上合成原料藥的化學(xué)反應(yīng)步數(shù)至少應(yīng)為一步以上（不包括成鹽或精制，即最后一步反應(yīng)僅限于形成共價(jià)鍵的反應(yīng)）?？傊兏纤幧a(chǎn)工藝不應(yīng)對(duì)藥物安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生負(fù)面影響。（一）總體考慮原料藥生產(chǎn)工藝發(fā)生變更后，首先需全面分析工藝變更對(duì)藥物結(jié)構(gòu)、質(zhì)量及穩(wěn)定性等方面的影響。變更原料藥生產(chǎn)工藝可能會(huì)引起雜質(zhì)種類及含量的變化，也可能引起原料藥物理性質(zhì)的改變，進(jìn)而對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生不

14、良影響。一般認(rèn)為，越接近合成路線最后一步反應(yīng)的變更，越可能影響原料藥質(zhì)量。由于最后一步反應(yīng)前的生產(chǎn)工藝變更一般不會(huì)影響原料藥的物理性質(zhì)，生產(chǎn)工藝變更對(duì)原料藥質(zhì)量的影響程度通常以變更是否在最后一步反應(yīng)前來判斷。研究工作宜重點(diǎn)考察變更前后原料藥質(zhì)量是否一致。變更前后質(zhì)量比較研究主要考察兩方面內(nèi)容，一是雜質(zhì)狀況（雜質(zhì)種類、含量），二是原料藥物理性質(zhì)。但特殊情況下其他因素也比較重要，需要注意進(jìn)行比較研究。例如，當(dāng)原料藥為具有生物活性的立體異構(gòu)體或類似物的混合物時(shí)，變更后需注意考察異構(gòu)體或類似物的比例是否仍符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。如標(biāo)準(zhǔn)中無規(guī)定，應(yīng)在原工藝生產(chǎn)的多批產(chǎn)品測(cè)定范圍內(nèi)。某些情況下需注意考察原料藥

15、的結(jié)構(gòu)及穩(wěn)定性有無改變。此外，原料藥生產(chǎn)工藝微小變更如重金屬水平增加等，可能對(duì)某些制劑的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響，研究中可能還需關(guān)注相應(yīng)制劑的穩(wěn)定性情況。1雜質(zhì)狀況研究工作主要是評(píng)估原有雜質(zhì)是否有變化，是否有新雜質(zhì)產(chǎn)生。同時(shí)，還需根據(jù)工藝變更的具體情況對(duì)溶劑殘留量及無機(jī)雜質(zhì)等進(jìn)行檢查。生產(chǎn)工藝變更后確定從哪步反應(yīng)開始考察雜質(zhì)的變化狀況，以及建立適宜的雜質(zhì)檢測(cè)方法，對(duì)雜質(zhì)狀況研究非常重要。最理想的情況是生產(chǎn)工藝某步反應(yīng)發(fā)生變更后，分離該步反應(yīng)的中間體，并對(duì)雜質(zhì)狀況進(jìn)行檢查。如結(jié)果顯示雜質(zhì)狀況等同，則認(rèn)為原料藥雜質(zhì)水平未受該項(xiàng)變更的影響。如結(jié)果顯示雜質(zhì)狀況不一致，則需對(duì)后續(xù)各步反應(yīng)中間體雜質(zhì)狀況進(jìn)行考察。但

16、是，一般這種理想情況因種種原因很難實(shí)施。例如，沒有理想的中間體雜質(zhì)檢測(cè)方法，沒有原工藝中間體的雜質(zhì)數(shù)據(jù)可供比較，或很難分離出中間體進(jìn)行考察等。此時(shí)，也可采用對(duì)原料藥雜質(zhì)水平進(jìn)行檢查的研究方法，證明雜質(zhì)狀況的一致性。因此，工藝變更前后雜質(zhì)狀況是否一致，可以通過對(duì)變更后某一中間體或原料藥本身的雜質(zhì)狀況的比較研究?jī)煞N方法中的任一種來證明，但對(duì)無法分離的多步反應(yīng)中間體混合產(chǎn)物，是無法通過中間體的雜質(zhì)狀況研究來證明工藝變更前后雜質(zhì)水平一致性的。采用的雜質(zhì)檢查方法應(yīng)對(duì)原有雜質(zhì)和新產(chǎn)生的雜質(zhì)均可以進(jìn)行有效的分離和檢測(cè)。對(duì)于新建立的雜質(zhì)檢查方法，需進(jìn)行翔實(shí)的方法學(xué)研究。變更前后雜質(zhì)水平的比較需采用統(tǒng)一的方法進(jìn)

17、行，一般考察連續(xù)3批以上樣品，并與3批以上變更前產(chǎn)品結(jié)果進(jìn)行比較。當(dāng)結(jié)果符合以下條件時(shí)，則可認(rèn)為工藝變更前后雜質(zhì)狀況一致：變更后中間體中未檢出0.10%以上的新雜質(zhì)，或原料藥中新雜質(zhì)未高于化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則及國(guó)際通行指導(dǎo)原則如ICH Q3規(guī)定的質(zhì)控限度；已有雜質(zhì)及雜質(zhì)總量均在標(biāo)準(zhǔn)限度范圍，如標(biāo)準(zhǔn)中無規(guī)定，應(yīng)在原工藝生產(chǎn)的多批產(chǎn)品測(cè)定范圍內(nèi)；新使用的溶劑殘留量符合化學(xué)藥物有機(jī)溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則或國(guó)際通行指導(dǎo)原則的有關(guān)規(guī)定；新的無機(jī)雜質(zhì)符合化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則或國(guó)際通行指導(dǎo)原則的有關(guān)要求。2物理性質(zhì)一般而言，多數(shù)合成工藝中均涉及到將原料藥粗品溶解到合適的溶劑中，再通

18、過結(jié)晶或沉淀來分離純化，通常這一步操作與原料藥的物理性質(zhì)密切相關(guān)。最后一步反應(yīng)中間體以前的工藝變更一般不影響原料藥的物理性質(zhì)，但在特殊情況下，如工藝變更引起粗品溶液中已知雜質(zhì)水平顯著升高或產(chǎn)生新雜質(zhì)，也可能影響原料藥的晶型等物理性質(zhì)。故當(dāng)原料藥的物理性質(zhì)直接影響制劑性能時(shí)，如果最后一步反應(yīng)中間體以前的工藝變更前后雜質(zhì)狀況不同，還需研究變更前后原料藥的物理性質(zhì)是否等同?？赡苡绊懼苿┬阅艿脑纤幬锢硇再|(zhì)主要是粒度及晶型，這里的晶型包含水合物、溶劑化物及無定形物。個(gè)別情況下，其他物理性質(zhì)如堆密度等可能也是需要考慮的研究?jī)?nèi)容。變更后一般考察連續(xù)3批以上樣品，并與變更前產(chǎn)品進(jìn)行比較。當(dāng)結(jié)果顯示晶型及粒度

19、等符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，或標(biāo)準(zhǔn)中無規(guī)定，檢測(cè)結(jié)果在原工藝生產(chǎn)的多批產(chǎn)品測(cè)定范圍內(nèi)，則可認(rèn)為變更前后原料藥物理性質(zhì)等同。如果研究結(jié)果證明變更前后該步反應(yīng)產(chǎn)物（或原料藥）的雜質(zhì)狀況及原料藥物理性質(zhì)均等同，則說明變更前后原料藥質(zhì)量保持一致。如果研究結(jié)果顯示變更前后原料藥質(zhì)量不完全一致，工藝變更對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生一定影響的，應(yīng)視情況從安全性及有效性兩個(gè)方面進(jìn)行更加深入和全面的研究。例如，雜質(zhì)個(gè)數(shù)或雜質(zhì)含量超出原標(biāo)準(zhǔn)限度規(guī)定，或出現(xiàn)新雜質(zhì)等，需根據(jù)已發(fā)布的化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則或國(guó)際通行指導(dǎo)原則對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行研究。（二）變更分類1變更生產(chǎn)路線（1）重大變更：包括但不限于以下變更內(nèi)容：1）合成路線發(fā)生變化。變

20、更某一步或幾步反應(yīng)，甚至整個(gè)合成路線等，將原合成路線中的某中間體作為起始原料等。2）改變制備方式，如將合成工藝改為發(fā)酵工藝，反之亦同。2變更生產(chǎn)條件（1）微小變更：在已經(jīng)獲得批準(zhǔn)的，并經(jīng)驗(yàn)證可控制產(chǎn)品質(zhì)量的工藝參數(shù)內(nèi)的變更（如攪拌時(shí)間和攪拌速度）。應(yīng)同時(shí)滿足下列條件：除最后一步反應(yīng)以外的其它工藝步驟；雜質(zhì)數(shù)量、含量或原料藥理化性質(zhì)不得產(chǎn)生不利改變；合成路線保持不變（即中間體相同，在生產(chǎn)中未使用新試劑、催化劑或溶劑）；原料藥或中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)保持不變。（2）重大變更：包括但不限于以下變更內(nèi)容：1）顯著影響原料藥質(zhì)量的工藝（如關(guān)鍵步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)）變更。2）變更工藝原理，如將過濾工藝改為離心工藝

21、。3）變更無菌原料藥的無菌/滅菌生產(chǎn)工藝。4）最后一步反應(yīng)條件的變更?？傮w上，此類變更不應(yīng)引起原料藥質(zhì)量的降低。如果研究結(jié)果顯示，變更后原料藥質(zhì)量降低，如雜質(zhì)增加等，需提供充分的依據(jù)，證明此種變化不會(huì)影響產(chǎn)品的安全性，并提供此種工藝變更的必要性依據(jù)。另外，還要對(duì)變更前后原料藥的穩(wěn)定性進(jìn)行全面的對(duì)比研究。3變更物料控制/過程控制（1）微小變更：前提條件：生產(chǎn)路線及生產(chǎn)條件不發(fā)生變更。1）變更原料藥合成工藝中所用試劑的來源，而不變更其質(zhì)量。2）變更起始原料、溶劑、試劑、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，變更前后所涉及中間體或原料藥的雜質(zhì)狀況是改善的。如增加起始原料、溶劑、試劑、中間體的質(zhì)控項(xiàng)目，或收嚴(yán)限度，或采用

22、新分析方法替代現(xiàn)有方法，新方法在專屬性、靈敏度等方面有改進(jìn)和提高。（2）中等變更：前提條件：生產(chǎn)路線及生產(chǎn)條件不發(fā)生變更，變更發(fā)生在除最后一步反應(yīng)以外的其它工藝步驟，不應(yīng)導(dǎo)致原料藥、相應(yīng)中間體質(zhì)量的降低。1）變更起始原料、溶劑、試劑、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，變更前后所涉及中間體或原料藥的雜質(zhì)狀況是等同的。這種變更包括減少起始原料、溶劑、試劑、中間體的質(zhì)控項(xiàng)目，或放寬限度，或采用新分析方法替代現(xiàn)有方法，但新方法在專屬性、靈敏度等方面并未得到改進(jìn)和提高。例如，這種變更可能是刪除一項(xiàng)不再需要或多余的檢查，如因改變起始原料供貨商，某一雜質(zhì)已不存在的情況下，申請(qǐng)刪除該雜質(zhì)的檢查；某溶劑含量已采用色譜方法進(jìn)行檢

23、查，申請(qǐng)刪除沸點(diǎn)檢查等。這類變更形式上減少了起始原料、溶劑、試劑、中間體的質(zhì)控項(xiàng)目，但變更后原料藥的質(zhì)量不得降低,即變更應(yīng)不會(huì)對(duì)所涉及中間體（或原料藥）質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響，變更前后所涉及中間體或原料藥的雜質(zhì)狀況應(yīng)是等同的，這是變更需滿足的前提條件。例如，擬將起始原料含量限度由98-102%修改為90-102%，需對(duì)使用接近含量下限（90%）的起始原料制備的中間體或原料藥進(jìn)行考察，證明變更前后質(zhì)量的等同性。如果發(fā)現(xiàn)變更前后原料藥的質(zhì)量不等同，這種變更已不屬于類變更的范疇，需要按照類變更的要求進(jìn)行更全面的研究。除有充分的理由，一般不鼓勵(lì)進(jìn)行此種變更。2）因安全性或質(zhì)量問題，增加或替換過程控制。3）起

24、始原料來源發(fā)生變更，且其制備工藝未發(fā)生變化。（3）重大變更：包括但不限于以下變更內(nèi)容：1）最后一步反應(yīng)物料控制或過程控制的變更。2）起始原料制備工藝發(fā)生變更。四、變更藥品制劑生產(chǎn)工藝化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更主要包括變更輔料（來源、型號(hào)、級(jí)別、用量、種類等）、變更生產(chǎn)設(shè)備、變更制備工藝（工藝原理變更如干法制粒和濕法制粒的互變，工藝條件變更如干燥溫度、壓片硬度等）、變更制劑生產(chǎn)過程質(zhì)量控制方法及其限度（中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更、過程檢驗(yàn)項(xiàng)目變更）等。（一）總體考慮制劑處方發(fā)生變更后，需進(jìn)行相應(yīng)的研究工作，評(píng)估變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響。研究工作宜根據(jù)以下方面綜合進(jìn)行：變更的具體情況，變更對(duì)藥

25、品的影響程度，制劑的特性等。研究工作中重點(diǎn)關(guān)注以下方面：第一，輔料的性質(zhì)。變更涉及的輔料是否為影響藥物溶出行為、釋放行為，或影響制劑體內(nèi)藥物吸收速度和程度的“關(guān)鍵性”輔料。輔料有時(shí)會(huì)影響藥物的吸收速度與程度。以口服制劑為例，大劑量使用某些輔料，如聚山梨酯80等表面活性劑和甘露醇、山梨醇等甜味劑可能會(huì)引起生物利用度的改變。而對(duì)于緩釋/控釋制劑，緩釋材料種類或用量變更對(duì)藥物釋放行為有較顯著的影響。對(duì)滲透泵等制劑而言，調(diào)節(jié)藥物釋放的物質(zhì)的種類及用量改變對(duì)藥物釋放速度的影響是很大的，多數(shù)情況下可能影響其體內(nèi)生物利用度。對(duì)于經(jīng)皮給藥制劑，滲透促進(jìn)劑種類或用量改變可能對(duì)藥物皮膚滲透量有較顯著的影響，可能影

26、響產(chǎn)品療效。因此，如果變更涉及上述“關(guān)鍵性”輔料，需考慮進(jìn)行全面的研究工作，全面考察變更后產(chǎn)品與原研產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性方面的一致性。第二，制劑的特性。對(duì)于不同特性制劑，處方中已有藥用要求的輔料變更可能對(duì)質(zhì)量、療效和安全性造成的影響是不同的。以口服固體制劑為例，緩釋/控釋等特殊釋放制劑藥物需要按照臨床治療需要在較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)緩慢釋放，生產(chǎn)和質(zhì)控難度大，這些制劑處方中輔料變更對(duì)產(chǎn)品的影響可能較普通制劑大，需考慮進(jìn)行全面的研究工作。制劑生產(chǎn)工藝發(fā)生變更后，需進(jìn)行相應(yīng)的研究工作，評(píng)估變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響。研究工作宜根據(jù)以下方面綜合進(jìn)行：變更對(duì)藥品的影響程度，制劑生產(chǎn)工藝

27、的復(fù)雜難易等。研究工作中宜重點(diǎn)關(guān)注生產(chǎn)工藝變更是否涉及制劑生產(chǎn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)或重要參數(shù)，因?yàn)檫@些關(guān)鍵生產(chǎn)環(huán)節(jié)或操作參數(shù)對(duì)保證藥品質(zhì)量非常重要。以乳劑生產(chǎn)過程為例，乳化環(huán)節(jié)是控制乳粒大小的重要過程，原料藥的加入次序也會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生重要影響，與其他生產(chǎn)環(huán)節(jié)的變更相比，涉及這些過程的變更可能對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生較顯著的影響。而對(duì)于真溶液，生產(chǎn)過程中藥物加入次序?qū)λ幤焚|(zhì)量基本不會(huì)產(chǎn)生影響。無菌產(chǎn)品生產(chǎn)工藝變更不應(yīng)降低產(chǎn)品的無菌保證水平。（二）處方變更分類1輔料供應(yīng)商來源、型號(hào)或級(jí)別變更：制劑處方中已有藥用要求的輔料變更一般包括變更輔料來源、型號(hào)或級(jí)別，變更輔料用量，變更輔料種類。處方中輔料變更可能只涉及上述某

28、一種情況的變更，也可能涉及上述多種情況的變更。處方中變更，需使用符合藥用要求的輔料，并避免使用可能涉及BSE（bovine spongiform encephalopathy，牛海綿狀腦?。﹩栴}的動(dòng)物來源的輔料。（1）微小變更：前提條件：改變對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和性能不產(chǎn)生任何影響。輔料供應(yīng)商變更，輔料的型號(hào)、級(jí)別以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)仍相同。如果上述改變可引起藥物溶出或釋放行為發(fā)生顯著變化，建議按照中等或重大變更進(jìn)行研究驗(yàn)證。非固體制劑：結(jié)構(gòu)主要為單一化學(xué)實(shí)體（純度95%）的賦形劑供應(yīng)商的變更，或者其它輔料供應(yīng)商的變更。（2）中等變更：前提條件：變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理

29、化性質(zhì)和指標(biāo)保持一致。除產(chǎn)品外形外，變更后藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒有改變或更加嚴(yán)格。輔料的功能特性一致。這種變更指輔料種類、輔料的功能和特性沒有改變，但輔料的來源（植物源性、動(dòng)物源性等）、型號(hào)或級(jí)別發(fā)生改變。例如，用植物源性或合成輔料替代動(dòng)物源性輔料，如用植物源性硬脂酸鎂替代動(dòng)物源性硬脂酸鎂；包括用玉米淀粉替代小麥淀粉；也包括用一種型號(hào)輔料替代另一種型號(hào)的相同輔料，如用微晶纖維素PH200替代微晶纖維素PH101。但對(duì)于改性淀粉如預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉等，由于其特性及功能與小麥淀粉有顯著不同，它們與小麥淀粉之間的替代不屬于此類范疇。明膠膠囊大小的變更不包含在內(nèi)。此類變更一般認(rèn)為對(duì)藥物質(zhì)量不會(huì)產(chǎn)生顯著影

30、響。但是，如果輔料型號(hào)或級(jí)別改變引起藥物溶出或釋放行為發(fā)生顯著變化，可能影響藥物在體內(nèi)的吸收，此時(shí)建議按照重大變更進(jìn)行研究驗(yàn)證。（3）重大變更：不包含在以上變更情況，對(duì)藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生較顯著影響的變更均屬于重大變更。2輔料種類變更（1）中等變更：前提條件：變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)保持一致。除產(chǎn)品外形外，變更后藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒有改變或更加嚴(yán)格。著色劑、芳香劑、矯味劑變更：變更包括增加或刪除著色劑、芳香劑、矯味劑，但著色劑、芳香劑、矯味劑在處方中含量不多于2%（w/w）或2%（w/v）。固體制劑增加水溶性薄膜包衣材料或增加制劑外觀拋光材料等。（2

31、）重大變更：對(duì)于輔料種類的變更，如果不包含在以上變更情況，對(duì)藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生較顯著影響的，涉及增加或減少輔料種類的變更被歸入重大變更。此類變更一般認(rèn)為對(duì)藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生較顯著的影響。制粒溶劑的變更（例如將酒精改為水），即使在藥品生產(chǎn)過程中可能會(huì)將其去除，也會(huì)從質(zhì)和量上改變藥品的組成，屬于重大變更。3輔料用量變更（1）微小變更：前提條件：改變對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和性能不產(chǎn)生任何影響。變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)保持一致。除產(chǎn)品外形外，變更后藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒有改變或更加嚴(yán)格。1）普通口服固體制劑輔料用量變更，以其在處方中的百分比（w/w）表示，應(yīng)小于或等于下表

32、中的百分比范圍：輔料輔料占整個(gè)片劑重量的百分比（w/w）填充劑±5崩解劑淀粉±3其他±1粘合劑±0.5潤(rùn)滑劑硬脂酸鈣或硬脂酸鎂±0.25其他±1助流劑滑石粉±1其他±0.1薄膜衣±1該百分比是假設(shè)產(chǎn)品中的原料藥按標(biāo)示量/效價(jià)的100%投料，所有輔料的變更累計(jì)應(yīng)不大于5%。（例如：一個(gè)產(chǎn)品的處方包括活性成分A、乳糖、微晶纖維素和硬脂酸鎂，那么乳糖和微晶纖維素變更的絕對(duì)總量不應(yīng)超過5%（例如乳糖增加2.5%同時(shí)微晶纖維素減少2.5%）2）口服緩釋制劑非調(diào)釋作用的輔料種類及組成變更：處方中非調(diào)釋輔料用量的改變，

33、按重量百分比計(jì)算，應(yīng)小于或等于以下的范圍：非調(diào)釋輔料百分比（w/w）填充劑±5崩解劑淀粉±3其他±1粘合劑±0.5潤(rùn)滑劑硬脂酸鈣或鎂±0.25其他±1助流劑滑石粉±1其他±0.1薄膜衣±1其中主藥按標(biāo)示量100%投料，輔料改變總和應(yīng)不大于5%，產(chǎn)品總重量應(yīng)符合原產(chǎn)品質(zhì)量要求。起釋藥控制性輔料種類及組成變更：釋藥控制性輔料的變化量，按重量百分比（w/w）計(jì)算，不超過原產(chǎn)品處方中所有調(diào)釋輔料的5%。其中，主藥按標(biāo)示量100%投料。釋藥控制性輔料的所有變化總和應(yīng)不大于原產(chǎn)品處方釋藥控制性輔料總和的5%。產(chǎn)品總重

34、量仍應(yīng)符合原產(chǎn)品質(zhì)量要求。例如：對(duì)于一個(gè)處方由活性成分A、乙基纖維素和增塑劑組成的制劑，如果要求其變更符合微小變更的規(guī)定，那么乙基纖維素和增塑劑的變化量絕對(duì)值的總和就不應(yīng)超過最初批準(zhǔn)處方中調(diào)釋輔料用量總和的5%，如乙基纖維素增加2.5%，增塑劑增加2.5%。3）非固體制劑已批準(zhǔn)的任何輔料量達(dá)到5的變更。所有輔料變更的總體作用不應(yīng)超過5%。組份的變更應(yīng)基于已獲批準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，而不是基于之前的微小變更。變更量已批準(zhǔn)防腐劑量的10%或少于10%。（2）中等變更：前提條件：變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)保持一致。除產(chǎn)品外形外，變更后藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒有改變或更

35、加嚴(yán)格。下述輔料用量變更均按原處方單劑量理論重量計(jì)算，藥物含量按標(biāo)示量的100%計(jì)算。如片劑按原理論片重計(jì)，顆粒劑按原每袋理論重量計(jì)，軟膏劑按原每支理論重量計(jì)，溶液劑按原每瓶理論重量計(jì)。當(dāng)處方中輔料變更種類多于一種時(shí)，處方中輔料變更幅度總和以每種輔料變更量的絕對(duì)值累加計(jì)算，無論輔料用量是增加還是減少。例如，某藥品處方由原料藥A、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂組成，當(dāng)乳糖量增加2.5%和淀粉量減少2.5%，或乳糖量和淀粉量同時(shí)增加2.5%，處方中乳糖和淀粉變更總量實(shí)際為原處方單劑量理論重量的5%。具體變更情況及前提條件：1）普通固體制劑1.1崩解劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計(jì)算，一般淀粉允許變更幅度

36、為±6%（w/w），其他為±2%（w/w），無論其在制劑中是否同時(shí)具有其他功能，如一種崩解劑同時(shí)還可能是黏合劑。例如：當(dāng)微晶纖維素增加5%時(shí)，片劑的重量增加，如果新的重量仍在批準(zhǔn)的最初申報(bào)的范圍內(nèi)，則它屬于微小變更。否則，屬于中等或重大變更。1.2包衣液用量變更，以原處方單劑量理論重量計(jì)算，一般允許變更幅度為±2%（w/w），但包衣液組成不能變化。1.3潤(rùn)滑劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計(jì)算，一般硬脂酸鎂、硬脂酸鈣允許變更幅度為±0.5%（w/w），其他為±2%（w/w）。1.4助流劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計(jì)算，一般滑石粉允許變更

37、幅度為±2%（w/w），其他為±0.2%（w/w）。1.5片劑填充劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計(jì)算，一般允許變更幅度為±10%（w/w）。對(duì)于治療窗窄的藥物，或低溶解性及低通透性藥物，填充劑用量變更一般允許調(diào)整幅度為±5%(w/w)。1.6制粒溶液體積發(fā)生變更，但其中固體物質(zhì)總量沒有改變，只調(diào)整了溶劑用量，如1%PVP溶液體積10L，可變?yōu)?.8%PVP溶液體積12.5L；或制粒溶液組成不變，用量允許變更幅度為±10%（w/w）。1.7刪除著色劑或降低著色劑用量，刪除或減少著色劑中的一種或多種組分。上述處方中輔料變更種類多于一種時(shí)，處方中

38、輔料變更幅度總和一般在10%以內(nèi)。2）口服緩釋/控釋制劑、腸溶制劑對(duì)于此類制劑，需要結(jié)合制劑藥物釋放機(jī)制和生產(chǎn)工藝等因素進(jìn)行綜合分析，確定哪些是對(duì)藥物釋放有顯著影響的輔料，即釋藥控制性輔料，哪些是對(duì)藥物釋放影響不大的輔料，即非釋藥控制性輔料。以膜控型緩釋片為例，緩釋包衣材料乙基纖維素、增塑劑、致孔劑都可歸為釋藥控制性輔料，而片芯填充劑微晶纖維素等輔料屬于非釋藥控制性輔料。兩類輔料用量變更計(jì)算方法不同，變更允許限度也是不同的，具體為：2.1非釋藥控制性輔料用量變更。以原處方單劑量理論重量計(jì)算，一般允許變更幅度為±10%（w/w），產(chǎn)品總重量應(yīng)符合原產(chǎn)品質(zhì)量要求。2.2釋藥控制性輔料用量

39、變更，以原處方中單劑量釋藥控制性輔料總量計(jì)算，一般允許變更幅度為±10%（w/w）。對(duì)于治療窗窄的藥物，釋藥控制性輔料用量變更一般允許調(diào)整幅度為±5%（w/w）。以上述膜控性緩釋片為例，乙基纖維素用量變更應(yīng)以變更前處方乙基纖維素、增塑劑、致孔劑三者理論用量之和計(jì)算，而非按原理論片重計(jì)算。2.3刪除著色劑或降低著色劑用量，刪除或減少著色劑中的一種或多種組分。3）半固體制劑半固體制劑包括凝膠劑、乳膏劑、軟膏劑等非無菌局部用藥制劑3.1刪除或降低矯味劑、著色劑、香精等用量。3.2輔料用量變更以原處方單劑量理論重量計(jì)算，一般允許變更幅度為±10%（w/w），但由于處方改變

40、而導(dǎo)致稀釋劑（如水）用量變更幅度允許超出此范圍。半固體制劑防腐劑用量變更量超過10%，最多20%。4）非無菌液體制劑非無菌液體制劑包括口服溶液劑等。4.1刪除或降低矯味劑、著色劑、香精等用量。4.2處方中增粘劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計(jì)算，一般允許變更幅度為±10%（w/w）。如其他輔料用量發(fā)生變更，這些輔料應(yīng)不屬于可能影響藥物體內(nèi)吸收的（如聚山梨酯80、甘露醇、山梨醇等），其用量變更幅度可參照增粘劑的用量變更。但由于處方改變而導(dǎo)致稀釋劑（如水）的用量變更幅度允許超出此范疇。對(duì)于混懸型口服液體制劑，還需注意輔料變更不引起藥物粒度分布及晶型的改變。（3）重大變更：此類變更一般認(rèn)

41、為對(duì)藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生較顯著的影響。緩釋控釋制劑中非調(diào)釋輔料用量變化幅度大于10%，釋藥控釋性輔料用量變化幅度大于中等級(jí)別變更的改變（如超過原產(chǎn)品處方中所有調(diào)釋輔料的10%，產(chǎn)品總重量仍符合或略超出原產(chǎn)品質(zhì)量要求），治療窗窄的藥物，釋藥控制性輔料用量變化幅度大于5%，或釋藥控釋性輔料種類發(fā)生變化。普通片劑處方中輔料種類、用量發(fā)生重大變化，例如微晶纖維素增加5%時(shí)，片劑的重量增加。如果新的目標(biāo)重量不在批準(zhǔn)的最初申報(bào)的范圍內(nèi)，屬于中等或重大變更，其他輔料的變更情況可參考前面幾個(gè)表格。半固體制劑添加了新的滲透促進(jìn)劑；半固體制劑防腐劑用量變更超過20%（包括刪除）或使用不同的防腐劑。制備混懸型半固體制劑

42、原料藥的晶型發(fā)生改變。注射劑輔料種類或用量發(fā)生變更等。定量吸入氣霧劑和吸入粉霧劑的處方變化也屬于重大變更。以上變更需要進(jìn)行全面的研究和驗(yàn)證工作。（三）工藝變更分類1變更生產(chǎn)設(shè)備（1）微小變更：1）將運(yùn)送物料的非自動(dòng)化或非機(jī)械化的設(shè)備改為自動(dòng)化或機(jī)械化的設(shè)備；2）設(shè)計(jì)和工作原理的相同，但容量相同或不同的設(shè)備的變更，前提是不能引起批量變化。（2）中等變更：無菌制劑生產(chǎn)中采用相同設(shè)計(jì)及操作原理的設(shè)備替代另一種設(shè)備；非無菌制劑生產(chǎn)中采用設(shè)計(jì)原理不同的設(shè)備替代另一種設(shè)備；改變半固體制劑生產(chǎn)中混合設(shè)備類型，由高速剪切機(jī)變更為低速剪切機(jī)，或相反變更。如涉及無菌產(chǎn)品時(shí)，變更生產(chǎn)設(shè)備不應(yīng)降低產(chǎn)品的無菌保證水平。

43、（3）重大變更：不包含在以上兩種變更之內(nèi)，對(duì)藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生較顯著的影響的生產(chǎn)設(shè)備變更。例如將濕法制粒設(shè)備改變?yōu)楦煞ㄖ屏ＴO(shè)備，或相反變更；將烘箱干燥設(shè)備變?yōu)榱骰哺稍镌O(shè)備或相反變更；無菌過濾中濾器孔徑、材質(zhì)變更；延長(zhǎng)總凍干時(shí)間的凍干設(shè)備的替換或增加等。2變更制劑生產(chǎn)過程（1）微小變更：1）前提條件增加新的生產(chǎn)過程質(zhì)量控制方法或制訂更嚴(yán)格的質(zhì)控限度，以更好地控制藥品生產(chǎn)和保證藥品質(zhì)量。對(duì)于此類變更，制劑生產(chǎn)工藝及原有生產(chǎn)過程質(zhì)量控制方法沒有改變。除藥品外形外，變更后藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒有改變或更加嚴(yán)格。藥物溶出或釋放行為沒有改變。如果因?yàn)橹苿┥a(chǎn)過程中出現(xiàn)意外事件或發(fā)現(xiàn)藥品存在穩(wěn)定性問題而進(jìn)行的上述變

44、更，不屬于此類變更的范圍。2）在申報(bào)/驗(yàn)證范圍內(nèi)變更工藝參數(shù)，如混合時(shí)間和運(yùn)行速度。3）片劑、膠囊、栓劑或陰道栓印記變更。這種變更包括在片劑、膠囊、栓劑或陰道栓表面增加、刪除或修改印字、標(biāo)記等。4）普通或腸溶片劑、膠囊、栓劑或陰道栓的形狀、尺寸變更。對(duì)于這種變更，制劑處方（輔料組成及用量）和制備工藝沒有改變，僅是外形（形狀、尺寸）發(fā)生改變，如由圓形片變?yōu)楫愋纹庑危┑?。由于緩釋控釋制劑形狀或尺寸的變化可能?huì)對(duì)藥物釋放行為產(chǎn)生影響，不屬于微小變更的范圍。5）篩子尺寸改為相同設(shè)計(jì)（孔）和操作原理（過濾）但直徑不同以利于粉末流動(dòng)的其他篩子應(yīng)當(dāng)認(rèn)為是微小變更，但前提是替代的篩子沒有改變所篩的材料的顆

45、粒大小分布。6）半固體制劑：在已批準(zhǔn)的申請(qǐng)范圍內(nèi)的混合速率、混合時(shí)間、操作速度和持續(xù)時(shí)間的變更，包括將組份（活性成份除外）加入到油相或水相順序變更。（2）中等變更：1）前提條件此類變更不應(yīng)引起制劑生產(chǎn)工藝的根本性改變。對(duì)于無菌產(chǎn)品，生產(chǎn)工藝變更無菌保證水平不得降低。不引起產(chǎn)品與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)的改變。變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)保持一致。除藥品外形外，變更后藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒有改變或更加嚴(yán)格。2）超出申報(bào)/驗(yàn)證范圍的工藝變更，如混合時(shí)間和運(yùn)行速度。例如：普通口服固體制劑、緩釋控釋制劑物料混合過程的混合時(shí)間及混合速度等變更，半固

46、體制劑混合過程中的混合速度、混合時(shí)間、冷卻速度等生產(chǎn)過程的變更，半固體制劑水相與油相混合過程的變更。3）緩釋或控釋片劑、膠囊、栓劑或陰道栓形狀、尺寸變更。這種變更包括片劑、膠囊、栓劑或陰道栓形狀變化，如圓形片變?yōu)楫愋纹庑蔚龋┑?但制劑處方?jīng)]有改變。4）混懸液藥品原料藥粒徑分布的變更。5）對(duì)于無菌制劑，包括：對(duì)采用終端滅菌工藝生產(chǎn)的無菌制劑，取消中間過程的濾過環(huán)節(jié)；變更除菌過濾過程的濾過參數(shù)（包括流速、壓力、時(shí)間、或體積，但濾過材料和孔徑不變）；從單一過濾器改為兩個(gè)無菌級(jí)過濾器串聯(lián)，或原液重復(fù)過濾的過濾工藝變更等。（3）重大變更：此類變更一般認(rèn)為對(duì)藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生較顯著的影響。1）制劑生產(chǎn)過

47、程或生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變化的，如口服固體制劑由濕法制粒改變?yōu)楦煞ㄖ屏?，或相反變更；如生產(chǎn)過程干燥方法從烘箱干燥變?yōu)榱骰哺稍锘蛳喾醋兏取?）制劑生產(chǎn)工藝變更可能影響制劑控釋或緩釋特性（如形狀變化、加入或取消刻字等）的，可能影響制劑（如吸入劑、噴霧劑）體內(nèi)吸收的，或影響制劑其他特性（如藥物粒度）的。3）制粒溶劑的變更（例如將酒精改為水），即使在藥品生產(chǎn)過程中可能會(huì)將其去除，也會(huì)從質(zhì)和量上改變藥品的組成，這一變更可能對(duì)配方的質(zhì)量和性能有顯著影響，屬于重大變更。4）無菌生產(chǎn)過程變更可能影響藥品無菌保證水平的，包括：變更產(chǎn)品滅菌工藝，由除菌過濾滅菌工藝變更為終端滅菌工藝或者相反的變更；終端滅菌工藝由殘

48、存概率法變更為過度殺滅法或者相反的變更；從干熱滅菌、輻射滅菌中的一種滅菌工藝變更為另一種滅菌工藝等。用不同操作原理的滅菌柜替代原滅菌柜。變更滅菌柜的藥品裝載量和裝載方式，且超出原驗(yàn)證的范疇的。無菌生產(chǎn)工藝中使用的過濾器材料或孔徑的變更。使用不同容量的凍干設(shè)備替代原凍干設(shè)備，或增加不同容量的凍干設(shè)備，新的凍干設(shè)備與原凍干設(shè)備的操作參數(shù)和總的生產(chǎn)時(shí)間有改變。無菌工藝步驟的增加、減少或替代。說明：仍未能盡述的化學(xué)藥物原料藥、化學(xué)藥物制劑生產(chǎn)工藝變更情況、前提條件、研究驗(yàn)證工作等，應(yīng)參照已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則(一)的要求執(zhí)行。 五、原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及信息要求（一）品種概述1同品種上

49、市背景信息：包括品種國(guó)內(nèi)外上市情況、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)和國(guó)內(nèi)外藥典收載情況。2申報(bào)品種獲準(zhǔn)上市的信息，包括批準(zhǔn)文號(hào)、批準(zhǔn)時(shí)間、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、有效期，以及最近一次再注冊(cè)的情況等內(nèi)容。3簡(jiǎn)述變更事項(xiàng)簡(jiǎn)述變更事項(xiàng)。若非首次申報(bào)且未被批準(zhǔn)，應(yīng)簡(jiǎn)述未獲批準(zhǔn)的原因。如在工藝變更的同時(shí)有關(guān)聯(lián)變更，應(yīng)說明關(guān)聯(lián)變更的情況。（二）立題合理性根據(jù)同品種上市背景信息及本品種最新的研究進(jìn)展，對(duì)該化合物的立題合理性進(jìn)行自我評(píng)價(jià)。范例：該原料藥已在國(guó)內(nèi)外上市多年，并已收載入歐美主流國(guó)家藥典，安全有效性明確。（三）變更內(nèi)容及變更理由1變更內(nèi)容和變更原因（1）以文字描述及反應(yīng)方程式形式給出變更前生產(chǎn)工藝和變更后生產(chǎn)過程。變更前的合成路線及工

50、藝描述如下：變更后的合成路線及工藝描述如下：范例：變更前的生產(chǎn)工藝：以*為起始原料，經(jīng)以下反應(yīng)生成*：*與氰化鈉和草酸發(fā)生加成反應(yīng)得到*，再在濃硫酸條件下水解生成*，再與戊酰氯發(fā)生縮合反應(yīng)同時(shí)環(huán)合得到*，再與*發(fā)生N-烴基化反應(yīng)即得*（中間體C4），中間體C4在*催化下與*發(fā)生疊氮化反應(yīng)、最后經(jīng)鹽酸酸化即得*。粗品在丙酮-四氫呋喃（1:2）的結(jié)晶體系中重結(jié)晶得到精制品。反應(yīng)方程式如下：變更后的生產(chǎn)工藝：；（變更結(jié)晶溶劑）：粗品在異丙醇-乙酸乙酯（1:4）的結(jié)晶體系中重結(jié)晶得到精制品。反應(yīng)方程式如下：（2）以列表的方式提供各步反應(yīng)的主要變化（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)等的變化）及變更原因。列表方式

51、的示例如下：原料藥生產(chǎn)工藝變化匯總變更事項(xiàng)變更前工藝變更后工藝主要變化及原因注：如為變更整個(gè)工藝路線，則該表不適用范例：變更前工藝變更后工藝主要變化及原因變更I變更II變更III（精制工藝）粗品在丙酮-四氫呋喃（1:2）的結(jié)晶體系中重結(jié)晶粗品在異丙醇-乙酸乙酯（1:4）的結(jié)晶體系中重結(jié)晶結(jié)晶溶劑發(fā)生了變更。變更原因：原結(jié)晶工藝收率較低，雜質(zhì)含量高，新結(jié)晶工藝產(chǎn)品的雜質(zhì)含量顯著降低，且收率有所提高。2關(guān)聯(lián)變更詳細(xì)說明關(guān)聯(lián)變更的情況。對(duì)于同時(shí)存在多個(gè)變更事項(xiàng)的情況，原料藥的生產(chǎn)工藝變更皆應(yīng)視為主要變更。范例：本次變更生產(chǎn)工藝的同時(shí)對(duì)本品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了相應(yīng)的變更，具體變更內(nèi)容如下：（四）變更研究1

52、變更的合理性評(píng)價(jià)和風(fēng)險(xiǎn)分析基于具體問題具體分析的原則對(duì)變更內(nèi)容進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析。分析變更對(duì)藥品質(zhì)量的影響，確定變更的合理性和變更風(fēng)險(xiǎn)。范例：本次工藝變更的事項(xiàng)之一為結(jié)晶溶劑發(fā)生變更。由于結(jié)晶溶劑的變化，終產(chǎn)品的晶型、粒度、雜質(zhì)譜類型皆發(fā)生了顯著變化，對(duì)藥品質(zhì)量有顯著性影響，風(fēng)險(xiǎn)較高，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)晶型、粒度的研究和控制，并重點(diǎn)對(duì)變更前后雜質(zhì)譜的分析比較研究和雜質(zhì)控制。2變更研究針對(duì)變更的事項(xiàng)（工藝路線變更、物料變更、工藝參數(shù)變更等）提供相應(yīng)的變更研究綜述資料。如果某項(xiàng)內(nèi)容未變更可在相應(yīng)的欄目下說明不適用。如果整個(gè)工藝路線發(fā)生變更則應(yīng)提供以下全部研究?jī)?nèi)容。（1）物料控制（起始原料）如果涉及起始原料的變更或

53、工藝路線的變更，應(yīng)列出關(guān)鍵起始原料的來源、執(zhí)行內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的主要項(xiàng)目和限度，并根據(jù)起始原料的具體情況提供生產(chǎn)工藝等必要的信息。范例：起始原料A由*公司提供。提供了該供應(yīng)商的相關(guān)資質(zhì)證明性文件。提供了該起始原料詳細(xì)的生產(chǎn)工藝資料（由供應(yīng)商出具）。該外購起始原料的合成以*為起始原料，經(jīng)*、*、*反應(yīng)即得。具體的合成路線如下：建立了起始原料A的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，其中的項(xiàng)目和限度如下：性狀、熔點(diǎn)（*）、IR鑒別、干燥失重（0.5%）、熾灼殘?jiān)?.3%）、重金屬（20ppm）、有關(guān)物質(zhì)（單個(gè)雜質(zhì)0.5%，總雜質(zhì)1.5%）、殘留溶劑（*不得過、*不得過）、含量（不低于98.5%）。提供有關(guān)物質(zhì)等關(guān)鍵質(zhì)控項(xiàng)目的方法學(xué)

54、驗(yàn)證資料如下：（2）關(guān)鍵工藝參數(shù)和關(guān)鍵中間體的研究與控制如果涉及工藝參數(shù)的變更或工藝路線發(fā)生變更，需要列出關(guān)鍵步驟與關(guān)鍵工藝參數(shù)控制范圍，并提供詳細(xì)的工藝參數(shù)界定的研究資料。如果涉及中間體中間體質(zhì)控的變更，應(yīng)列出相關(guān)中間體的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。范例：明確變更后各步反應(yīng)的關(guān)鍵工藝參數(shù)和主要中間體的質(zhì)控指標(biāo)，并對(duì)*、精制等關(guān)鍵工藝步驟及關(guān)鍵工藝參數(shù)（如反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、物料比例、溶液的pH值等）進(jìn)行了界定研究。各關(guān)鍵工藝參數(shù)的范圍如下： 工藝參數(shù)的確定詳細(xì)研究如下：中間體的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)如下：3工藝驗(yàn)證簡(jiǎn)述對(duì)變更所涉及的生產(chǎn)工藝進(jìn)行的工藝驗(yàn)證內(nèi)容及結(jié)果。范例：說明驗(yàn)證批次樣品的批號(hào)、批量、驗(yàn)證地點(diǎn)、驗(yàn)證時(shí)間等信

55、息。提供變更后現(xiàn)行工藝詳細(xì)的操作過程和工藝流程圖；提供了工藝驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告，編號(hào)如下：其中對(duì)*、*、*等步反應(yīng)的*、*等工藝參數(shù)進(jìn)行了驗(yàn)證，結(jié)果顯示*；針對(duì)結(jié)晶溶劑的變更進(jìn)行了*、*等研究，結(jié)果顯示晶型、粒度等未發(fā)生變更。4結(jié)構(gòu)確證根據(jù)相應(yīng)的指導(dǎo)原則，針對(duì)變更的情況簡(jiǎn)述必要的結(jié)構(gòu)確證研究。范例：本次變更后的工藝采用了全新的合成路線，對(duì)變更后的樣品進(jìn)行了元素分析、紅外、紫外、核磁共振、質(zhì)譜、熱分析（DSC/TGA）和粉末*-射線衍射項(xiàng)目的測(cè)試，并進(jìn)行了解析。C、H、N元素分析實(shí)測(cè)值與理論值基本一致。紅外光譜可見*、*等特征官能團(tuán)的相關(guān)峰，紫外吸收特征顯示結(jié)構(gòu)中存在苯環(huán)，核磁共振H譜顯示*、碳

56、譜顯示*，與*所含的C/H原子數(shù)相符，DEPT譜表明*，HMQC/HMBC譜表明*；ESI-MS質(zhì)譜得到M+H+峰為*，與*的分子量一致。熱分析結(jié)果顯示本品無結(jié)晶水，熔融溫度為*。粉末*-射線衍射試驗(yàn)顯示本品為結(jié)晶性粉末，且與變更前及文獻(xiàn)報(bào)道的原研產(chǎn)品晶型一致。綜合解析基本可以確定本品的結(jié)構(gòu)，且工藝變更未引起終產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的變化。5質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（1）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)說明企業(yè)原執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)和本次擬定的新標(biāo)準(zhǔn)，此次有無因生產(chǎn)工藝變更所導(dǎo)致的關(guān)聯(lián)變更項(xiàng)目。說明該品種國(guó)內(nèi)外藥典收載情況，以文字或列表方式對(duì)原執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、現(xiàn)行版中國(guó)藥典以及國(guó)外主流藥典進(jìn)行比較。對(duì)原執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)/擬定新標(biāo)準(zhǔn)是否符合現(xiàn)行技術(shù)要求進(jìn)行評(píng)價(jià)，如不符合現(xiàn)行要求應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)的方法學(xué)研究和修訂。范例：檢查項(xiàng)目CPUSPEP/BP原執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)擬定新標(biāo)準(zhǔn)性狀鑒別酸度有關(guān)物質(zhì)（HPLC法）雜質(zhì)I雜質(zhì)II單個(gè)未知雜質(zhì)總雜質(zhì)殘留溶劑鈀熾灼殘?jiān)趾浚?）方法學(xué)研究與驗(yàn)證根據(jù)工藝變更及擬定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的