肝硬化細菌移位課件

1、肝硬化細菌移位肝硬化細菌肝硬化細菌(xjn)(xjn)移位研究進展移位研究進展第一頁，共二十六頁。 細菌移位是指腸道內(nèi)微生物通過腸粘膜屏障(pngzhng)進入腸壁組織、腸系膜淋巴結(jié)、門靜脈及全身各臟器的過程。肝硬化患者由于腸道轉(zhuǎn)運功能減弱、腸道細菌過度生長等原因引起腸粘膜通透性增加，使腸粘膜屏障(pngzhng)功能受損，導(dǎo)致細菌移位和內(nèi)毒素血癥的發(fā)生，從而發(fā)生自發(fā)性細菌性腹膜炎或菌血癥。第二頁，共二十六頁。 臨床上肝硬化合并自發(fā)性細菌性腹膜炎發(fā)病率達1025，由于細菌移位常并發(fā)凝血紊亂、腎功能異常及多器官功能衰竭，導(dǎo)致肝硬化合并自發(fā)性細菌性腹膜炎感染(gnrn)死亡率高達30。第三頁，共二

2、十六頁。肝硬化細菌移位腸道微菌群腸道微菌群$正常成人胃腸道中存在超過500種，大于10 個細菌，其組成與數(shù)量(shling)隨部位的不同而有差別，其中絕大多數(shù)分布于結(jié)腸。$正常菌群中的厭氧菌(如雙歧桿菌)黏附于腸上皮表面，形成一菌膜屏障層，能抑制內(nèi)源性與外源性潛在致病菌對腸上皮細胞的黏附與增殖；另一方面，腸道內(nèi)雙歧桿菌、乳酸桿菌等益生菌可通過競爭營養(yǎng)和受體部位，分泌抗生素物質(zhì)(如親脂分子、小菌素、過氧化氫等)，產(chǎn)生限制性生理環(huán)境(如pH，氧化還原電位與針對其他細菌的代謝毒物)以及作用于編碼存活基因的信號分子等機制抑制腸道外源性致病菌生長。第四頁，共二十六頁。肝硬化細菌移位肝硬化細菌肝硬化細菌(

3、xjn)移位的機制移位的機制$腸道細菌過度生長$腸道屏障的損害$局部免疫(miny)防御機制改變第五頁，共二十六頁。腸道細菌過度生長腸道細菌因素尤其是腸道細菌過度生長，為發(fā)生(fshng)肝硬化細菌移位機制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。Owens等的動物試驗證實，一腸段中某細菌株的數(shù)量與MLN中該菌株的數(shù)量呈正相關(guān)，提示細菌過度生長(intestinal bacterial overgrowth，IBO)是細菌移位的一個重要危險因素。第六頁，共二十六頁。 大量研究顯示，在正常腸道中，雖然厭氧菌的數(shù)量占絕對優(yōu)勢，但它極少移位，同時它還能限制腸內(nèi)其他細菌的增殖、過度生長與細菌移位。相比之下，需氧革蘭陰性菌很容易移位

4、。肝硬化患者易發(fā)生(fshng)腸道厭氧性革蘭氏陰性細菌過度生長，且與肝硬化細菌移位及自發(fā)性細菌性腹膜炎密切相關(guān)。第七頁，共二十六頁。 近來的研究證實腸道細菌過度生長可能為腸動力減弱導(dǎo)致腸道轉(zhuǎn)運延遲所致，但肝硬化發(fā)生腸道轉(zhuǎn)運延遲的原因尚不明確。目前把其機制歸因于交感刺激、NO合成物的增加、腸壁結(jié)構(gòu)的損害及腸道氧化物的損傷等幾方面。在實驗條件下發(fā)現(xiàn)氧化物可損傷并削弱胃腸動力，而給予(jy)抗氧化劑治療可糾正這種損害。第八頁，共二十六頁。$腸道屏障在肝硬化大鼠中也發(fā)現(xiàn)并不是所有的過度生長的腸道細菌均會移位至腸系膜淋巴結(jié)，也可能為腸道屏障的結(jié)構(gòu)和/或功能的改變、門脈高壓所致的腸道血流淤滯等因素導(dǎo)致的

5、腸粘膜對腸道細菌通透性增高所致。$伴有細菌感染的肝硬化患者腸道通透性增加。$對肝硬化門脈高壓動物模型研究(ynji)發(fā)現(xiàn)，腸粘膜缺氧導(dǎo)致腸粘膜氧化物損傷，并可使腸道通透性增加引起細菌移位。$給予肝硬化大鼠抗氧化劑治療，可有效預(yù)防回腸和結(jié)腸粘膜損傷，減少細菌移位的發(fā)生。第九頁，共二十六頁。免疫系統(tǒng)改變正常情況下，腸菌移位人MLN可啟動一局部免疫(miny)應(yīng)答，在原位被單個核細胞殺死。若局部或全身免疫(miny)防御機制不能發(fā)揮作用，則BT可啟動全身免疫(miny)應(yīng)答。可以認為，在肝硬化患者中，局部腸粘膜免疫(miny)系統(tǒng)的腸相關(guān)淋巴組織(gut-associatedlymphoid tis

6、sue，GALT)水平、Toll樣受體(Tolllike receptor，TLR)表達及胞吞能力的改變與BT的發(fā)生密切相關(guān)。第十頁，共二十六頁。 GALT是人體最大的免疫器官，由派伊爾小結(jié)(xioji)(Peyerspatch)、固有層淋巴細胞(包括Dc)、上皮內(nèi)淋巴細胞與MLN這4個部分組成，可受腸道微生物增殖的影響。暴露于腔內(nèi)微生物可使上皮內(nèi)淋巴細胞增多，使濾泡與固有層內(nèi)出現(xiàn)生發(fā)中心，血清IgG升高，這是腸道防御中的的一項重要機制。第十一頁，共二十六頁。$發(fā)生細菌移位的肝硬化患者由于肝功能損害等原因常合并有免疫系統(tǒng)的改變。$肝硬化患者常出現(xiàn)免疫防御機制低下，包括腸壁局部免疫防御能力下降、

7、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能減弱、腹水調(diào)理素活性降低以及中性粒細胞功能失常。$由于腸壁局部免疫防御機制低下，使腸道過度生長的細菌較易進入腸系膜淋巴結(jié)，并通過MLN進入淋巴、血液循環(huán)系統(tǒng)，而機體對循環(huán)系統(tǒng)及腹水中的細菌及細菌產(chǎn)物(chnw)清除能力下降，從而發(fā)生腸道細菌移位引起的感染。第十二頁，共二十六頁。肝硬化細菌移位 細菌移位被認為是肝硬化患者腸源性細菌感染如自發(fā)性細菌性腹膜炎發(fā)病機制的關(guān)鍵因素。然而，一些研究提出細菌移位不僅會導(dǎo)致肝硬化患者發(fā)生自發(fā)性細菌性腹膜炎，還會激發(fā)免疫系統(tǒng)活性，并引起高動力循環(huán)狀態(tài)的紊亂。這可能為細菌產(chǎn)物的釋放如從活菌或非活性細菌釋放的內(nèi)毒素和細菌DNA，以及由此引起的病理(b

8、ngl)生理作用。細菌移位細菌移位(y wi)的病理生理的病理生理第十三頁，共二十六頁。自發(fā)性細菌性腹膜炎和腎功能不全肝硬化細菌移位的常見后果(hugu)為菌血癥和自發(fā)性細菌性腹膜炎，近50的肝硬化患者于入院時發(fā)現(xiàn)合并有細菌感染，而且其院內(nèi)死亡率高于未合并細菌感染者。由于作為診斷性腹穿常規(guī)化、腹水感染的診斷規(guī)范標準化及無腎毒性的第三代頭孢類抗生素的廣泛應(yīng)用，使得自發(fā)性細菌腹膜炎能得到及時有效的治療，使預(yù)后得到很大改善。第十四頁，共二十六頁。$盡管大部分自發(fā)性細菌性腹膜炎得到了較好的診治，但相當(dāng)多患者還是(hi shi)發(fā)生了肝性腦病、敗血癥以及進行性腎功能衰竭，有些發(fā)生了肝腎綜合癥甚至死亡。$

9、細菌感染是肝硬化患者腎功能衰竭的主要原因，約1/3患有自發(fā)性細菌性腹膜炎的患者發(fā)生腎功能損害，其中合并有腎功能衰竭者院內(nèi)死亡率為50，而無腎功能衰竭患者僅為6。$由于合并細菌感染，可使NO和促炎性反應(yīng)因子如腫瘤壞死因子過度產(chǎn)生，進而使腎功能衰竭進一步加重。$研究發(fā)現(xiàn)給予抗腫瘤壞死因子及抗生素治療，可降低合并細菌性腹膜炎的肝硬化大鼠的死亡率。第十五頁，共二十六頁。免疫系統(tǒng)活性細菌移位和菌血癥的發(fā)生可使細胞因子激活，以及促炎性因子如腫瘤壞死因子和白介素-6的釋放(shfng)。細菌產(chǎn)物如內(nèi)毒素和細菌DNA可使未合并細菌感染的肝硬化患者免疫系統(tǒng)激活。研究表明近一半伴有腹水的肝硬化患者血漿內(nèi)毒素水平增

10、高。細菌內(nèi)毒素促進肝臟合成內(nèi)毒素結(jié)合蛋白，后者可促使內(nèi)毒素與CD14結(jié)合，進而誘導(dǎo)細胞因子的產(chǎn)生。對于血漿內(nèi)毒素水平較高的肝硬化患者，給予諾氟沙星可使顯著增強的免疫活性有所改善，這表明腸道細菌產(chǎn)物可使未合并細菌感染的伴有腹水的肝硬化患者免疫系統(tǒng)激活。第十六頁，共二十六頁。$肝硬化患者血漿及腹水中可檢測到細菌DNA片段，自動核苷酸序列證實這些DNA片段來至Escherichia coli桿菌。而E coli桿菌是導(dǎo)致肝硬化患者發(fā)生自發(fā)性細菌性腹膜炎的最常見原因。$細菌DNA可激活免疫系統(tǒng)，F(xiàn)rances et al.研究(ynji)表明血及腹水中均發(fā)現(xiàn)細菌DNA的肝硬化患者與無細菌DNA的患者相

11、比，腹水中單核/巨噬細胞的細胞因子產(chǎn)物顯著增高。$研究表明細菌DNA除了可以作為肝硬化患者存活率的預(yù)測指標外，它也是細菌感染后產(chǎn)生過多細胞因子的原因，并可促使肝硬化患者發(fā)生腎功能不全。第十七頁，共二十六頁。肝硬化患者高動力循環(huán)狀態(tài)$肝硬化患者高動力循環(huán)主要表現(xiàn)為心輸出量增加，心率加快和血容量增加，以及動脈血壓、體循環(huán)阻力降低。$高動力循環(huán)起始原因可能是外周和內(nèi)臟的動脈血管的擴張，當(dāng)然與依前列醇、腎上腺調(diào)控蛋白、高血糖素、P物質(zhì)等血管擴張因子產(chǎn)生增多相關(guān)，但NO的合成增加似乎是肝硬化患者血液動力學(xué)改變的最主要原因。$肝硬化患者內(nèi)毒素血癥與血漿NO代謝產(chǎn)物之間有著直接聯(lián)系，內(nèi)毒素血癥通過刺激產(chǎn)生N

12、O在肝硬化高動力循環(huán)中起重要作用，同時也促進促炎性細胞因子尤其(yuq)是可使肝硬化患者發(fā)生高動力狀態(tài)的腫瘤壞死因子的合成。第十八頁，共二十六頁。肝硬化細菌移位目前預(yù)防肝硬化細菌移位的主要措施有：1.調(diào)整(tiozhng)腸道內(nèi)菌群 研究表明使用微生態(tài)制劑，可以通過調(diào)整腸道內(nèi)的菌群，抑制腸道細菌過度生長。病理研究發(fā)現(xiàn)補充微生態(tài)制劑可減輕肝硬化時肝細胞損傷及細胞器變形程度，減慢假小葉的形成速度以及改善腸粘膜屏障功能。因此有學(xué)者主張補充益生菌調(diào)整腸道內(nèi)環(huán)境，應(yīng)作為預(yù)防肝病細菌移位的常規(guī)輔助療法。肝硬化細菌肝硬化細菌(xjn)移位的預(yù)防移位的預(yù)防第十九頁，共二十六頁。2.選擇性腸道去污染由于發(fā)生細菌

13、移位的細菌絕大部分為腸道革蘭氏陰性桿菌，通過應(yīng)用針對革蘭氏陰性桿菌的抗生素，對治療因腸道細菌移位而引起的腸源性感染有著重要意義?？诜股乜梢种聘斡不c道細菌過度生長，并顯著降低自發(fā)性細菌性腹膜炎的發(fā)病率。但預(yù)防性使用抗生素可能導(dǎo)致細菌選擇性抗生素耐受，目前尚未在臨床(ln chun)上得到廣泛認可和應(yīng)用。第二十頁，共二十六頁。3.促胃腸動力給予伴有腹水的肝硬化大鼠促動力藥如西沙比利，可有效抑制腸道細菌過度生長，減少細菌移位(y wi)的發(fā)生，并曾應(yīng)用于肝硬化患者防治腸道細菌過度生長。但由于西沙比利等藥物的副作用，限制了促動力藥物在預(yù)防腸道細菌移位(y wi)方面的應(yīng)用。第二十一頁，共二十六頁

14、。4.改善腸道組織的氧供改善氧供，是保護腸道粘膜屏障的基礎(chǔ)措施。腸粘膜對灌注不足特別敏感，并由此可發(fā)生腸粘膜氧化物損害。普萘洛爾對降低門脈壓力有一定(ydng)作用，可使腸道微循環(huán)障礙得以改善，從而減輕腸粘膜的損傷，恢復(fù)腸粘膜屏障的功能。第二十二頁，共二十六頁。5.補充膽汁酸有研究表明膽汁酸有抑制細菌生長的作用，細菌可使腸腔內(nèi)結(jié)合膽汁酸去結(jié)合，結(jié)合膽汁酸在去結(jié)合過程可有效抑制腸道細菌。肝硬化患者膽汁分泌顯著減少，補充膽汁酸可增加(zngji)肝硬化膽汁分泌速度增加(zngji)，使腸腔結(jié)合膽汁酸濃度恢復(fù)至正常水平，從而抑制腸道細菌過度生長，降低細菌移位發(fā)生率。第二十三頁，共二十六頁。肝硬化細菌移位 當(dāng)前國內(nèi)外研究人員對肝硬化細菌移位進行了一系列研究，并取得了一些進展。肝硬化細菌移位不是一個“全或無”現(xiàn)象，而是個漸進性過程，因此臨床上不能在發(fā)現(xiàn)感染后才給予治療。這就需要我們通過對肝硬化細菌移位的監(jiān)測，給予合適有效的預(yù)防措施。細菌DNA或血漿內(nèi)毒素在作為細菌移位標志物方面已經(jīng)取得了一些進展，但需進一步研究以使其成為快速、便捷的檢測手段(shudun)。對于防治肝硬化細菌移位尚需要探索更高效、低副作用的治療措施及藥物，從而在臨床上有效地防治肝硬化細菌移位。展展 望望第二十四頁，共二十六頁。肝硬化細菌移位THANK YOUTHAN