藥品工藝核對(duì)征求意見稿

1、附件關(guān)于開展藥品生產(chǎn)工藝核對(duì)工作的公告（征求意見稿）藥品生產(chǎn)工藝是持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出合格藥品的過程和方法，按照監(jiān)管部門批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝組織生產(chǎn)是保障藥品質(zhì)量的前提。為加強(qiáng)藥品生產(chǎn)工藝管理，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局于2007年8月部署開展了注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方核查工作，各省局對(duì)企業(yè)申報(bào)登記的生產(chǎn)工藝等相關(guān)資料進(jìn)行了審查，初步建立了注射劑生產(chǎn)工藝等資料檔案。2007年10月修訂實(shí)施的藥品注冊(cè)管理辦法規(guī)定批準(zhǔn)藥品上市前應(yīng)進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，保障了技術(shù)審評(píng)部門核定的生產(chǎn)工藝的可行性，此后批準(zhǔn)上市的絕大多數(shù)藥品的實(shí)際生產(chǎn)工藝與批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝是一致的。近年來，食品藥品監(jiān)管部門在監(jiān)督檢查中發(fā)現(xiàn)仍有部分200

2、7年前批準(zhǔn)上市的品種未按照批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝組織生產(chǎn)、改變生產(chǎn)工藝不按規(guī)定研究和申報(bào)。為此，總局決定開展藥品生產(chǎn)工藝核對(duì)工作?，F(xiàn)就有關(guān)事項(xiàng)公告如下：一、藥品生產(chǎn)企業(yè)承擔(dān)藥品質(zhì)量安全的主體責(zé)任，必須嚴(yán)格按照食品藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝組織生產(chǎn)。藥品生產(chǎn)企業(yè)改變已批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝，必須經(jīng)過充分的研究和驗(yàn)證，并按照藥品注冊(cè)管理辦法的有關(guān)規(guī)定提交藥品注冊(cè)補(bǔ)充申請(qǐng)。二、自本公告發(fā)布之日起，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對(duì)每個(gè)批準(zhǔn)上市藥品的生產(chǎn)工藝（中藥為制法，下同）開展自查，排除質(zhì)量安全隱患。三、自查內(nèi)容為藥品的實(shí)際生產(chǎn)工藝與報(bào)經(jīng)食品藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝是否一致。食品藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝包括審批藥品生產(chǎn)申請(qǐng)時(shí)批

3、準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝及審批相關(guān)補(bǔ)充申請(qǐng)時(shí)批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝。四、藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)于2016年10月1日前完成自查并將自查情況報(bào)所在地省級(jí)食品藥品監(jiān)管部門。省級(jí)食品藥品監(jiān)管部門應(yīng)對(duì)企業(yè)自查情況進(jìn)行匯總，填寫自查情況匯總表（附件1）并于2016年11月1日前上報(bào)食品藥品監(jiān)管總局。五、藥品生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)自查結(jié)果，應(yīng)分別采取以下處理措施：（一）實(shí)際生產(chǎn)工藝與批準(zhǔn)生產(chǎn)工藝一致、能夠保證藥品質(zhì)量的，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)將自查情況報(bào)告與藥品生產(chǎn)工藝等資料一并歸檔，作為監(jiān)管部門開展日常監(jiān)管、現(xiàn)場(chǎng)核查的備查資料。（二）實(shí)際生產(chǎn)工藝與批準(zhǔn)生產(chǎn)工藝不一致的，相關(guān)藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范藥品注冊(cè)管理辦法補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)的相關(guān)要求

4、以及已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（一）已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一）生物制品生產(chǎn)工藝過程變更管理技術(shù)指導(dǎo)原則等相關(guān)技術(shù)要求開展充分的研究驗(yàn)證。經(jīng)研究驗(yàn)證，生產(chǎn)工藝變化對(duì)藥品質(zhì)量不產(chǎn)生影響的，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照藥品注冊(cè)管理辦法附件4第18項(xiàng)提出補(bǔ)充申請(qǐng)，申報(bào)資料要求見附件2。省級(jí)食品藥品監(jiān)管部門于受理后5日內(nèi)將申報(bào)資料送交國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心（以下簡(jiǎn)稱“藥審中心”）。藥審中心依據(jù)藥品注冊(cè)管理辦法開展技術(shù)審評(píng)，必要時(shí)可以要求申請(qǐng)人補(bǔ)充資料，所需時(shí)間不計(jì)入技術(shù)審評(píng)時(shí)限。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局依據(jù)藥品注冊(cè)管理辦法作出審批決定。經(jīng)研究驗(yàn)證，生產(chǎn)工藝變化對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響的

5、，企業(yè)應(yīng)立即停產(chǎn)。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照藥品注冊(cè)管理辦法附件4第7項(xiàng)提出“改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝”補(bǔ)充申請(qǐng)。省級(jí)食品藥品監(jiān)管部門于受理后5日內(nèi)將申報(bào)資料送交藥審中心。藥審中心應(yīng)組織專門審評(píng)力量、建立單獨(dú)審評(píng)通道，于收到申報(bào)資料后30日內(nèi)完成技術(shù)審評(píng)，必要時(shí)可以要求申請(qǐng)人補(bǔ)充資料，所需時(shí)間不計(jì)入技術(shù)審評(píng)時(shí)限。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局應(yīng)在5日內(nèi)完成行政審批。補(bǔ)充申請(qǐng)獲批后，藥品生產(chǎn)企業(yè)方可繼續(xù)生產(chǎn)。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)于2017年6月30日前完成在產(chǎn)品種生產(chǎn)工藝的研究驗(yàn)證、提交補(bǔ)充申請(qǐng)等相關(guān)工作，其他暫不生產(chǎn)品種應(yīng)于2017年12月31日前完成上述工作；未按時(shí)完成的，應(yīng)停止生產(chǎn)。六、2016年11月1日

6、起，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局將組織專家對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)開展飛行檢查。檢查中發(fā)現(xiàn)實(shí)際生產(chǎn)工藝與食品藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝不一致的，依據(jù)中華人民共和國(guó)藥品管理法第四十八條第二款的有關(guān)規(guī)定，其所生產(chǎn)的藥品按假藥論處。藥監(jiān)部門將依據(jù)中華人民共和國(guó)藥品管理法第七十四條的有關(guān)規(guī)定對(duì)涉事藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行處罰，并向社會(huì)公開相關(guān)企業(yè)法定代表人和相關(guān)責(zé)任人員。七、發(fā)生過影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝變更，但生產(chǎn)企業(yè)能夠確保產(chǎn)品安全有效的，符合下列情形的，可以暫不停產(chǎn)，但需要按本公告要求提出相關(guān)補(bǔ)充申請(qǐng)。（一）相關(guān)品種在藥品注冊(cè)管理辦法2007年修訂實(shí)施前已經(jīng)發(fā)生影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝變更，此后一直正常生產(chǎn)，生產(chǎn)工藝穩(wěn)定

7、且未發(fā)現(xiàn)安全性和有效性問題的；（二）相關(guān)品種發(fā)生影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝變更，變更后的生產(chǎn)工藝屬于技術(shù)進(jìn)步或創(chuàng)新的。八、本公告自發(fā)布之日起實(shí)施，進(jìn)口藥品參照?qǐng)?zhí)行。特此公告。附件：1.藥品生產(chǎn)工藝自查情況匯總表2.申報(bào)資料要求（不影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝變更）3.藥品生產(chǎn)工藝變更情況表附件1藥品生產(chǎn)工藝自查情況匯總表 省局藥品生產(chǎn)工藝自查情況統(tǒng)計(jì)表序號(hào)省份簡(jiǎn)稱企業(yè)名稱批準(zhǔn)文號(hào)數(shù)量在產(chǎn)批準(zhǔn)文號(hào)數(shù)量工藝一致數(shù)量工藝不一致數(shù)量工藝變化不影響藥品質(zhì)量的數(shù)量工藝變化影響藥品質(zhì)量的數(shù)量備注（省局加蓋公章處） 年 月 日注：本表應(yīng)使用EXCEL軟件填寫，行高列寬可調(diào)，但項(xiàng)目不可改動(dòng)。附件2申報(bào)資料要求（不影響藥品

8、質(zhì)量的生產(chǎn)工藝變更）一、申報(bào)資料內(nèi)容（一）申請(qǐng)表國(guó)產(chǎn)藥品、進(jìn)口藥品及港澳臺(tái)醫(yī)藥產(chǎn)品分別提供相應(yīng)的注冊(cè)（補(bǔ)充）申請(qǐng)表。（二）藥品批準(zhǔn)證明文件及其附件的復(fù)印件包括藥品注冊(cè)批件及其附件、藥品注冊(cè)證、已取得的藥品補(bǔ)充申請(qǐng)批件及其附件、審批意見通知件、備案情況公示相關(guān)文件、尚處于審批期間的相關(guān)補(bǔ)充申請(qǐng)的受理通知書/簽收單復(fù)印件。進(jìn)口藥品，應(yīng)當(dāng)提交其生產(chǎn)國(guó)家或者地區(qū)藥品管理機(jī)構(gòu)出具的允許藥品工藝變更的證明文件及其中文譯本。（三）證明性文件包括藥品生產(chǎn)許可證及其變更記錄頁(yè)復(fù)印件、營(yíng)業(yè)執(zhí)照復(fù)印件、藥品GMP證書復(fù)印件。（四）藥學(xué)研究資料包括制劑的藥品處方、藥品生產(chǎn)工藝及變更評(píng)估資料。藥品處方應(yīng)包括活性成分或中

9、藥藥味、輔料的種類和數(shù)量，寫明按1000制劑單位的理論處方量、上市生產(chǎn)批量，以及實(shí)際過量（減量）投料的情況和理由。輔料包括著色劑、防腐劑、香料、矯味劑、包衣劑（應(yīng)明確規(guī)格型號(hào)）、空心膠囊、pH調(diào)節(jié)劑、制劑過程中去除的溶劑（如乙醇等，純化水除外）等。除了pH調(diào)節(jié)劑和中藥處方中必須通過調(diào)節(jié)用量達(dá)到片重規(guī)格的特定輔料以外，均應(yīng)注明輔料的具體處方量或經(jīng)驗(yàn)證的處方量范圍。生產(chǎn)工藝應(yīng)包括工藝流程圖和工藝過程描述。原注冊(cè)申報(bào)的工藝過于簡(jiǎn)單或關(guān)鍵信息不夠明確的，應(yīng)當(dāng)在備案申報(bào)資料中將關(guān)鍵信息補(bǔ)充完整。工藝流程圖應(yīng)明確物料及投料批量、各工藝步驟的具體操作過程、關(guān)鍵工藝參數(shù)及生產(chǎn)過程監(jiān)測(cè)、中間體質(zhì)控、主要設(shè)備名稱

10、及型號(hào)、潔凈背景等主要信息。工藝過程描述應(yīng)包括從物料準(zhǔn)備到完成成品包裝的完整生產(chǎn)過程，詳略程度應(yīng)能使本專業(yè)的技術(shù)人員根據(jù)申報(bào)的生產(chǎn)工藝可以完整地重復(fù)生產(chǎn)過程，并制得符合標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品；應(yīng)明確每個(gè)單元操作，按單元操作過程描述工藝，明確投料量或投料比、操作流程、各主要工序的關(guān)鍵工藝參數(shù)及范圍、主要設(shè)備和材料類型、中間過程的取樣和主要質(zhì)量控制要求（包括中間體檢驗(yàn)的檢測(cè)項(xiàng)目及限度），并注明經(jīng)驗(yàn)證的生產(chǎn)規(guī)模和收率范圍。生產(chǎn)工藝中如用到特殊儀器設(shè)備、操作方法、檢驗(yàn)檢查方法及其他過程控制要求的，應(yīng)明確闡述、說明。原料藥的生產(chǎn)工藝描述應(yīng)明確起始物料來源、規(guī)格和標(biāo)準(zhǔn)、批量、各步驟物料（包括起始物料、溶劑、催化劑、氣

11、體等）用量/配比/濃度、加料順序、加料速度、溫度、壓力、真空度、時(shí)間、攪拌速度、分離純化柱的材質(zhì)型號(hào)、精制方法和次數(shù)、中間體質(zhì)控要求、主要設(shè)備類型等。原批準(zhǔn)工藝為采用市售原料藥粗品或游離酸/堿（除無機(jī)化合物或已上市原料藥外）一步成鹽而精制的原料藥，應(yīng)提供粗品或游離酸/堿的供應(yīng)商、詳細(xì)生產(chǎn)工藝和過程控制資料。中藥提取應(yīng)明確藥材（飲片、提取物）的來源、標(biāo)準(zhǔn)、預(yù)處理方法條件和工藝參數(shù)、提取方法及條件、溶媒的種類、用量、提取次數(shù)、提取溫度、時(shí)間、提取液過濾的方法及條件、濃縮的方法及條件、濃縮過程允許的最長(zhǎng)受熱時(shí)間、濃縮液的相對(duì)密度、濃縮液或浸膏的得率范圍、濃縮液的貯存條件和期限、純化的方法及條件如溶劑

12、濃度、相對(duì)密度、測(cè)定溫度、攪拌方法和條件、分離純化柱的材質(zhì)型號(hào)、精制方法和次數(shù)等、提取物干燥的方法、溫度上限、最長(zhǎng)受熱時(shí)間、真空度、收率范圍等。制劑的生產(chǎn)工藝描述應(yīng)明確原輔料處理方式、粒度控制、投料量（投料比）、投料順序、制粒方法、過篩目數(shù)/篩網(wǎng)孔徑、攪拌速度/頻率、混合時(shí)間、溶劑及粘合劑的配制濃度及用量、干燥方式、干燥溫度、干燥時(shí)間或其他終點(diǎn)控制參數(shù)、攪拌或混合方式、轉(zhuǎn)速/頻率、混合時(shí)間、溫度、pH值、溶解時(shí)間、氣體保護(hù)（如需充氮?dú)?，充氮?dú)鈺r(shí)間）、濾材種類、型號(hào)級(jí)別、規(guī)格、過濾方式、藥液的溫度與流速、凍干曲線的參數(shù)設(shè)置、滅菌方法、滅菌柜類型、裝載方式、滅菌時(shí)間、設(shè)定溫度、壓力、F0值等。需要

13、開展藥理毒理或者臨床研究的，按照現(xiàn)行藥品注冊(cè)要求及程序開展相應(yīng)研究工作。二、申報(bào)資料的提交申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)提供上述申報(bào)資料1套，并按資料項(xiàng)目編號(hào)順序整理。每項(xiàng)申報(bào)資料應(yīng)設(shè)置封面和編號(hào)后單獨(dú)裝訂，封面加蓋申報(bào)單位公章。藥品處方、生產(chǎn)工藝應(yīng)建立word格式電子文件，并壓縮成一個(gè)zip文件，命名為“批準(zhǔn)文號(hào)后9位代碼附件”。該電子文件應(yīng)一并提交，并導(dǎo)入申請(qǐng)表附件。附件3藥品生產(chǎn)工藝變更情況表一、不影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝變更（一）中藥I類和類變更1.I類變更：此類變更不會(huì)引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，對(duì)藥物的吸收、利用不會(huì)產(chǎn)生明顯影響，不會(huì)引起安全性、有效性的明顯改變。如變更不含揮發(fā)性成分、熱敏性成分藥物的粉碎工

14、藝（其粉碎粒度基本相同）、濃縮干燥工藝或制粒工藝（縮短受熱時(shí)間或降低受熱溫度）等，但變更為特殊的濃縮干燥方法，如微波干燥等方法，不屬于此類變更。2.II類變更：此類變更對(duì)其藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或?qū)λ幬锏奈?、利用有影響，但變化不大，包括工藝過程中一些工藝參數(shù)及工藝方法的改變，如變更含揮發(fā)性成分、熱敏性成分藥物的涉及受熱溫度、受熱時(shí)間的工藝操作，應(yīng)進(jìn)行對(duì)比研究，如藥用物質(zhì)變化不大，屬于類變更。（二）化學(xué)藥品I類和類變更1.變更原料藥的生產(chǎn)工藝：I類變更：（1）變更試劑、起始原料的來源；（2）提高試劑、起始原料、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；II類變更：（3）變更起始原料、溶劑、試劑、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；2.變更制劑的

15、生產(chǎn)工藝：I類變更：（1）增加生產(chǎn)過程質(zhì)量控制方法或嚴(yán)格控制限度；（2）片劑、膠囊、栓劑或陰道栓印記變更；（3）普通或腸溶片劑、膠囊、栓劑或陰道栓的形狀、尺寸變更；II類變更：（4）變更生產(chǎn)設(shè)備；包括無菌制劑生產(chǎn)中采用相同設(shè)計(jì)及操作原理的設(shè)備替代另一種設(shè)備；非無菌制劑生產(chǎn)中采用設(shè)計(jì)及操作原理不同的設(shè)備替代另一種設(shè)備；改變半固體制劑生產(chǎn)中混合設(shè)備類型，由高速剪切機(jī)變更為低速剪切機(jī)，或相反變更。如涉及無菌產(chǎn)品時(shí)，變更生產(chǎn)設(shè)備不應(yīng)降低產(chǎn)品的無菌保證水平。（5）變更制劑生產(chǎn)過程，包括口服固體制劑物料混合過程的混合時(shí)間及混合速度等變更，包括半固體制劑混合過程中的混合速度、混合時(shí)間、冷卻速度等生產(chǎn)過程的變

16、更，還包括半固體制劑水相與油相混合過程的變更。對(duì)于無菌制劑，這種變更包括：對(duì)采用終端滅菌工藝生產(chǎn)的無菌制劑，取消中間過程的濾過環(huán)節(jié)；變更除菌過濾過程的濾過參數(shù)（包括流速、壓力、時(shí)間、或體積，但濾過材料和孔徑不變）等。此類變更不應(yīng)引起制劑生產(chǎn)工藝的根本性改變，不引起產(chǎn)品與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)的改變。無菌產(chǎn)品生產(chǎn)過程變更應(yīng)不降低產(chǎn)品的無菌保證水平。（6）緩釋或控釋片劑、膠囊、栓劑或陰道栓形狀、尺寸變更，包括片劑、膠囊、栓劑或陰道栓形狀變化，如圓形片變?yōu)楫愋纹庑蔚龋┑?但制劑處方?jīng)]有改變。對(duì)于緩釋制劑/控釋制劑，制劑形狀與藥物釋放行為有一定關(guān)系,因此,外形變化在某些時(shí)候?qū)λ幬镝?/p>

17、放行為可能是有影響的，需注意對(duì)變更前后藥物釋放行為進(jìn)行較為充分的比較研究。（三）生物制品類變更1.菌毒種庫(kù)及細(xì)胞庫(kù)工作種子庫(kù)2.生產(chǎn)工藝緩沖液3.配制稀釋劑（新稀釋劑除外）（四）其他經(jīng)研究驗(yàn)證和評(píng)估確認(rèn)不影響藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的工藝變更。二、影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝變更（一）中藥類變更此類變更會(huì)引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，或?qū)λ幬锏奈铡⒗每赡墚a(chǎn)生明顯影響，如工藝路線改變，包括藥材合并提取與分開提取的改變、提取溶媒種類的改變；工藝方法改變，包括純化方法由醇沉改為澄清劑處理，減壓干燥改為微波干燥等特殊干燥方法，對(duì)藥物吸收利用有明顯影響的成型工藝方法改變等；工藝參數(shù)改變，包括醇沉工藝中

18、醇沉含醇量的改變，提取次數(shù)的改變等。（二）化學(xué)藥品類變更1.變更原料藥的生產(chǎn)工藝（1）主要包括變更反應(yīng)條件，變更某一步或幾步反應(yīng)，甚至整個(gè)合成路線等，將原合成路線中的某中間體作為起始原料的工藝變更等。2.變更制劑的生產(chǎn)工藝（1）制劑生產(chǎn)過程或生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變化的，如口服固體制劑由濕法制粒改變?yōu)楦煞ㄖ屏?，或相反變更；如生產(chǎn)過程干燥方法從烘箱干燥變?yōu)榱骰哺稍锘蛳喾醋兏?。?）制劑生產(chǎn)工藝變更可能影響制劑控釋或緩釋特性的，可能影響制劑（如吸入劑、噴霧劑）體內(nèi)吸收的，或影響制劑其他特性（如藥物粒度）的。（3）無菌生產(chǎn)過程變更可能影響藥品無菌保證水平的，包括：變更產(chǎn)品滅菌工藝，由除菌過濾滅菌工藝變更為終端滅菌工藝；如終端滅菌工藝由殘存概率法變更為過度殺滅法；從干熱滅菌、輻射滅菌中的一種滅菌工藝變更為另一種滅菌工藝等。用不同操作原理的滅菌柜替代原滅菌柜。變更滅菌柜的藥品裝載量和裝載方式，且超出原驗(yàn)證的范疇的。變更除菌過濾過程的濾材種類或孔徑。使用不同容量的凍干設(shè)備替代原凍干設(shè)備，或增加不同容量的凍干設(shè)備，新的凍干設(shè)備與原凍干設(shè)備的操作參數(shù)和總的生產(chǎn)時(shí)間有改變。（三）生物制品I類和類變更1.主要原輔材料I類變更：（1）原材料或