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文檔簡介
1、目錄目錄目錄目錄第十五章第十五章細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制The Molecular Mechanism of Cellular Signal Transduction目錄目錄o 生物體內(nèi)各種細(xì)胞在功能上的協(xié)調(diào)統(tǒng)一是通過生物體內(nèi)各種細(xì)胞在功能上的協(xié)調(diào)統(tǒng)一是通過細(xì)胞間相互識別和相互作用來實(shí)現(xiàn)的。一些細(xì)細(xì)胞間相互識別和相互作用來實(shí)現(xiàn)的。一些細(xì)胞發(fā)出信號,而另一些細(xì)胞則接收信號并將其胞發(fā)出信號,而另一些細(xì)胞則接收信號并將其轉(zhuǎn)變?yōu)樽陨砉δ茏兓@一過程稱為轉(zhuǎn)變?yōu)樽陨砉δ茏兓?,這一過程稱為細(xì)胞通訊細(xì)胞通訊(cell communication)。o 細(xì)胞針對外源信息所發(fā)生的細(xì)胞內(nèi)生物化
2、學(xué)變細(xì)胞針對外源信息所發(fā)生的細(xì)胞內(nèi)生物化學(xué)變化及效應(yīng)的全過程稱為化及效應(yīng)的全過程稱為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(signal transduction)。 年度年度 重要發(fā)現(xiàn)重要發(fā)現(xiàn) 諾貝爾獎獲得者諾貝爾獎獲得者1923年年胰島素胰島素Frederick Grant BantingJohn James Richard Macleod1936年年神經(jīng)沖動的化學(xué)傳遞神經(jīng)沖動的化學(xué)傳遞Henry Hallett DaleOtto Loewi1950年年腎上腺皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素Edward Calvin KendallPhilip Showalter HenchTadeus Reichstein1970年
3、年神經(jīng)末梢的神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋神經(jīng)末梢的神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋放及滅活放及滅活Sir Bernard KatzUlf von EulerJulius Axelrod1971年年激素作用的第二信使機(jī)制激素作用的第二信使機(jī)制Earl Wilber Sutherland1982年年前列腺素及相關(guān)的生物活性物質(zhì)前列腺素及相關(guān)的生物活性物質(zhì)Sune K. BergstrmBengt I. SamuelssonJohn R. Vane1986年年生長因子生長因子Stanley CohenRita Levi-Montalcini年度年度重要發(fā)現(xiàn)重要發(fā)現(xiàn)諾貝爾獎獲得者諾貝爾獎獲得者1992年年蛋白質(zhì)可逆磷酸化調(diào)節(jié)
4、機(jī)制蛋白質(zhì)可逆磷酸化調(diào)節(jié)機(jī)制Edmond H. FischerEdwin G. Krebs1994年年G蛋白及其在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用蛋白及其在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用Alfred Gilman,Martin Rodbell1998年年一氧化氮是心血管系統(tǒng)的信號分一氧化氮是心血管系統(tǒng)的信號分子子Robert F. Furchgott,Louis J. Ignarro,F(xiàn)erid Murad2000年年神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)Arvid Carlsson,Paul Greengard,Eric R. Kandel2001年年細(xì)胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子細(xì)胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子Leland H. Ha
5、rtwellR. Timothy HuntPaul M. Nurse2003 細(xì)胞膜離子通道作用機(jī)制細(xì)胞膜離子通道作用機(jī)制Peter AgreRoderick MacKinnon2004 嗅受體及其作用機(jī)制嗅受體及其作用機(jī)制Richard Axel,Linda B. Buck2004 泛素介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解泛素介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解Aaron Ciechanover,Avram Hershko,Irwin Rose目錄目錄第一節(jié)第一節(jié)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)概述細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)概述The General Information of Signal Transduction目錄目錄改變細(xì)胞內(nèi)的某些代謝過程,或改變細(xì)胞內(nèi)
6、的某些代謝過程,或改變生長速度,或改變細(xì)胞遷移改變生長速度,或改變細(xì)胞遷移或進(jìn)入細(xì)胞凋亡等生物學(xué)行為或進(jìn)入細(xì)胞凋亡等生物學(xué)行為 細(xì)胞外信號細(xì)胞外信號受體受體細(xì)胞內(nèi)各種分子數(shù)量、分布細(xì)胞內(nèi)各種分子數(shù)量、分布或活性變化或活性變化n細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本路線細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本路線 目錄目錄一、細(xì)胞外化學(xué)信號有可溶型和一、細(xì)胞外化學(xué)信號有可溶型和膜結(jié)合型兩種形式膜結(jié)合型兩種形式o 生物體可感受任何物理、化學(xué)和生物學(xué)生物體可感受任何物理、化學(xué)和生物學(xué)刺激信號,但最終通過換能途徑將各類刺激信號,但最終通過換能途徑將各類信號轉(zhuǎn)換為細(xì)胞可直接感受的信號轉(zhuǎn)換為細(xì)胞可直接感受的化學(xué)信號化學(xué)信號(chemical si
7、gnaling)。o 化學(xué)信號可以是化學(xué)信號可以是可溶性的可溶性的,也可以是,也可以是膜膜結(jié)合形式的結(jié)合形式的。 目錄目錄o 化學(xué)信號通訊是生物適應(yīng)環(huán)境不斷變異、進(jìn)化化學(xué)信號通訊是生物適應(yīng)環(huán)境不斷變異、進(jìn)化的結(jié)果。的結(jié)果。 單細(xì)胞生物與外環(huán)境直接交換信息。單細(xì)胞生物與外環(huán)境直接交換信息。多細(xì)胞生物中的單個(gè)細(xì)胞不僅需要適應(yīng)環(huán)多細(xì)胞生物中的單個(gè)細(xì)胞不僅需要適應(yīng)環(huán)境變化,而且還需要細(xì)胞與細(xì)胞之間在功境變化,而且還需要細(xì)胞與細(xì)胞之間在功能上的協(xié)調(diào)統(tǒng)一。能上的協(xié)調(diào)統(tǒng)一。 目錄目錄n多細(xì)胞生物細(xì)胞間的聯(lián)系多細(xì)胞生物細(xì)胞間的聯(lián)系 細(xì)胞與細(xì)胞的直接聯(lián)系細(xì)胞與細(xì)胞的直接聯(lián)系:物質(zhì)直接交換,或者:物質(zhì)直接交換,或
8、者是通過細(xì)胞表面分子相互作用實(shí)現(xiàn)信息交流。是通過細(xì)胞表面分子相互作用實(shí)現(xiàn)信息交流。 激素調(diào)節(jié):激素調(diào)節(jié):適應(yīng)遠(yuǎn)距離細(xì)胞之間的功能協(xié)調(diào)的適應(yīng)遠(yuǎn)距離細(xì)胞之間的功能協(xié)調(diào)的信號系統(tǒng)。信號系統(tǒng)。 目錄目錄(一)可溶型信號分子作為游離分子在細(xì)胞間傳遞(一)可溶型信號分子作為游離分子在細(xì)胞間傳遞o 多細(xì)胞生物中,細(xì)胞可通過分泌化學(xué)物質(zhì)多細(xì)胞生物中,細(xì)胞可通過分泌化學(xué)物質(zhì)(如蛋白質(zhì)或小分子有機(jī)化合物)而發(fā)出信(如蛋白質(zhì)或小分子有機(jī)化合物)而發(fā)出信號,這些分子作用于靶細(xì)胞表面或細(xì)胞內(nèi)的號,這些分子作用于靶細(xì)胞表面或細(xì)胞內(nèi)的受體,調(diào)節(jié)靶細(xì)胞的功能,從而實(shí)現(xiàn)細(xì)胞之受體,調(diào)節(jié)靶細(xì)胞的功能,從而實(shí)現(xiàn)細(xì)胞之間的信息交流。
9、間的信息交流。 n 可溶型信號分子可根據(jù)其溶解特性分為可溶型信號分子可根據(jù)其溶解特性分為脂溶脂溶性化學(xué)信號性化學(xué)信號和和水溶性化學(xué)信號水溶性化學(xué)信號兩大類兩大類 目錄目錄n根據(jù)體內(nèi)化學(xué)信號分子作用距離,可以將其分為根據(jù)體內(nèi)化學(xué)信號分子作用距離,可以將其分為三類:三類:作用距離最遠(yuǎn)的作用距離最遠(yuǎn)的內(nèi)分泌(內(nèi)分泌(endocrine)系統(tǒng)化學(xué)系統(tǒng)化學(xué)信號,稱為信號,稱為激素激素;屬于屬于旁分泌(旁分泌(paracrine)系統(tǒng)的系統(tǒng)的細(xì)胞因子細(xì)胞因子,主,主要作用于周圍細(xì)胞;有些作用于自身,稱為要作用于周圍細(xì)胞;有些作用于自身,稱為自自分泌(分泌(autocrine)。作用距離最短的是神經(jīng)元突觸內(nèi)
10、的作用距離最短的是神經(jīng)元突觸內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì) (neurotransmitter)。 目錄目錄神經(jīng)分泌神經(jīng)分泌內(nèi)分泌內(nèi)分泌自分泌及旁分泌自分泌及旁分泌化學(xué)信號的名稱化學(xué)信號的名稱 神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)激素激素細(xì)胞因子細(xì)胞因子作用距離作用距離nmmm受體位置受體位置膜受體膜受體膜或胞內(nèi)受體膜或胞內(nèi)受體膜受體膜受體舉例舉例乙酰膽堿乙酰膽堿谷氨酸谷氨酸胰島素胰島素生長激素生長激素表皮生長因子表皮生長因子神經(jīng)生長因子神經(jīng)生長因子可溶型信號分子的分類可溶型信號分子的分類目錄目錄(二)膜結(jié)合型信號分子需要細(xì)胞間接觸才能傳遞信號(二)膜結(jié)合型信號分子需要細(xì)胞間接觸才能傳遞信號o 每個(gè)細(xì)胞的質(zhì)膜外表面都有眾多
11、的蛋白質(zhì)、糖每個(gè)細(xì)胞的質(zhì)膜外表面都有眾多的蛋白質(zhì)、糖蛋白、蛋白聚糖分子。相鄰細(xì)胞可通過膜表面蛋白、蛋白聚糖分子。相鄰細(xì)胞可通過膜表面分子的特異性識別和相互作用而傳遞信號。分子的特異性識別和相互作用而傳遞信號。o 當(dāng)細(xì)胞通過膜表面分子發(fā)出信號時(shí),相應(yīng)的分當(dāng)細(xì)胞通過膜表面分子發(fā)出信號時(shí),相應(yīng)的分子即為膜結(jié)合型信號分子,亦稱為子即為膜結(jié)合型信號分子,亦稱為配體配體,而在,而在靶細(xì)胞表面與之特異性結(jié)合的分子(靶細(xì)胞表面與之特異性結(jié)合的分子(受體受體),),則通過這種分子間的相互作用而接收信號,并則通過這種分子間的相互作用而接收信號,并將信號傳入靶細(xì)胞內(nèi)。將信號傳入靶細(xì)胞內(nèi)。o 這種細(xì)胞通訊方式稱為這種
12、細(xì)胞通訊方式稱為膜表面分子接觸通訊膜表面分子接觸通訊。 目錄目錄屬于這一類通訊的有:屬于這一類通訊的有:相鄰細(xì)胞間黏附因子相鄰細(xì)胞間黏附因子的相互作用、的相互作用、T淋巴細(xì)淋巴細(xì)胞與胞與B淋巴細(xì)胞表面分淋巴細(xì)胞表面分子的相互作用等。子的相互作用等。 目錄目錄二、細(xì)胞經(jīng)由特異性受體接收細(xì)胞外信號二、細(xì)胞經(jīng)由特異性受體接收細(xì)胞外信號o受體(受體(receptor)是細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能識別是細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能識別外源化學(xué)信號并與之結(jié)合的蛋白質(zhì)分子,個(gè)別外源化學(xué)信號并與之結(jié)合的蛋白質(zhì)分子,個(gè)別糖脂也具有受體作用糖脂也具有受體作用 。o能 夠 與 受 體 特 異 性 結(jié) 合 的 分 子 稱 為能 夠 與
13、 受 體 特 異 性 結(jié) 合 的 分 子 稱 為 配 體配 體(ligand)。可溶性和膜結(jié)合型信號分子都是。可溶性和膜結(jié)合型信號分子都是常見的配體。常見的配體。目錄目錄(一)受體有細(xì)胞內(nèi)受體和細(xì)胞膜受體(一)受體有細(xì)胞內(nèi)受體和細(xì)胞膜受體o 受體按照其在細(xì)胞內(nèi)的位置分為:受體按照其在細(xì)胞內(nèi)的位置分為:l細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞內(nèi)受體包括位于細(xì)胞質(zhì)或胞核內(nèi)的受體,其相應(yīng)配體包括位于細(xì)胞質(zhì)或胞核內(nèi)的受體,其相應(yīng)配體是脂溶性信號分子,如類固醇激素、甲狀腺素、維甲是脂溶性信號分子,如類固醇激素、甲狀腺素、維甲酸等。酸等。 l細(xì)胞表面受體細(xì)胞表面受體水溶性信號分子和膜結(jié)合型信號分子(如生長水溶性信號分子和膜結(jié)合型
14、信號分子(如生長因子、細(xì)胞因子、水溶性激素分子、粘附分子等)不因子、細(xì)胞因子、水溶性激素分子、粘附分子等)不能進(jìn)入靶細(xì)胞,其受體位于靶細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)膜表面。能進(jìn)入靶細(xì)胞,其受體位于靶細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)膜表面。 目錄目錄圖圖19-1 水溶性和脂溶性化學(xué)信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)水溶性和脂溶性化學(xué)信號的轉(zhuǎn)導(dǎo) 目錄目錄(二)受體結(jié)合配體并轉(zhuǎn)換信號(二)受體結(jié)合配體并轉(zhuǎn)換信號o 受體識別并與配體結(jié)合,是細(xì)胞接收外源信號受體識別并與配體結(jié)合,是細(xì)胞接收外源信號的第一步反應(yīng)。的第一步反應(yīng)。o 受體有兩個(gè)方面的作用:受體有兩個(gè)方面的作用:一是識別外源信號分一是識別外源信號分子并與之結(jié)合子并與之結(jié)合;二是轉(zhuǎn)換配體信號二是轉(zhuǎn)換配體信號
15、,使之成為,使之成為細(xì)胞內(nèi)分子可識別的信號,并傳遞至其他分子細(xì)胞內(nèi)分子可識別的信號,并傳遞至其他分子引起細(xì)胞應(yīng)答。引起細(xì)胞應(yīng)答。 目錄目錄n 細(xì)胞內(nèi)受體能夠直接傳遞信號或通過特定的通路傳細(xì)胞內(nèi)受體能夠直接傳遞信號或通過特定的通路傳遞信號遞信號 o 有許多細(xì)胞內(nèi)受體是基因表達(dá)的調(diào)控蛋白,與進(jìn)入細(xì)胞有許多細(xì)胞內(nèi)受體是基因表達(dá)的調(diào)控蛋白,與進(jìn)入細(xì)胞的信號分子結(jié)合后,可以直接傳遞信號,即直接調(diào)控基的信號分子結(jié)合后,可以直接傳遞信號,即直接調(diào)控基因表達(dá)。因表達(dá)。o 另有一些細(xì)胞內(nèi)受體可以結(jié)合細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的信號分子另有一些細(xì)胞內(nèi)受體可以結(jié)合細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的信號分子(如細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)中產(chǎn)生的細(xì)胞內(nèi)信號分子),直接激
16、(如細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)中產(chǎn)生的細(xì)胞內(nèi)信號分子),直接激活效應(yīng)分子或通過一定的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活效應(yīng)分子?;钚?yīng)分子或通過一定的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活效應(yīng)分子。 目錄目錄n 膜受體識別細(xì)胞外信號分子并轉(zhuǎn)換信號膜受體識別細(xì)胞外信號分子并轉(zhuǎn)換信號 o 膜受體識別并結(jié)合細(xì)胞外信號分子,將細(xì)胞外膜受體識別并結(jié)合細(xì)胞外信號分子,將細(xì)胞外信號轉(zhuǎn)換成為能夠被細(xì)胞內(nèi)分子識別的信號,信號轉(zhuǎn)換成為能夠被細(xì)胞內(nèi)分子識別的信號,通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路將信號傳遞至效應(yīng)分子,引通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路將信號傳遞至效應(yīng)分子,引起細(xì)胞的應(yīng)答。起細(xì)胞的應(yīng)答。 目錄目錄(三)受體與配體的相互作用具有共同的特點(diǎn)(三)受體與配體的相互作用具有共同的特點(diǎn)配體配體-
17、 -受體結(jié)合曲線受體結(jié)合曲線高度專一性高度專一性高度親和力高度親和力可飽和性可飽和性特定的作用模式特定的作用模式可逆性可逆性目錄目錄三、細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)具有多條信號通路三、細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)具有多條信號通路并形成網(wǎng)絡(luò)調(diào)控并形成網(wǎng)絡(luò)調(diào)控o 細(xì)胞內(nèi)存在多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子,這些分子依次相互識別、細(xì)胞內(nèi)存在多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子,這些分子依次相互識別、相互作用,有序地轉(zhuǎn)換和傳遞信號。由一組分子形成的相互作用,有序地轉(zhuǎn)換和傳遞信號。由一組分子形成的有序分子變化被稱為有序分子變化被稱為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路或信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路或信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(signal transduction pathway)。)。o 每一條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通
18、路都是由多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子組成,不每一條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路都是由多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子組成,不同分子間有序地依次進(jìn)行相互作用,上游分子引起下游同分子間有序地依次進(jìn)行相互作用,上游分子引起下游分子的數(shù)量、分布或活性狀態(tài)變化,從而使信號向下游分子的數(shù)量、分布或活性狀態(tài)變化,從而使信號向下游傳遞。傳遞。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子相互作用的機(jī)制構(gòu)成了信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子相互作用的機(jī)制構(gòu)成了信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本機(jī)制?;緳C(jī)制。 目錄目錄o 由一種受體分子轉(zhuǎn)換的信號,可通過一條或多條由一種受體分子轉(zhuǎn)換的信號,可通過一條或多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)行傳遞。而不同類型受體分子轉(zhuǎn)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)行傳遞。而不同類型受體分子轉(zhuǎn)換的信號,也可通過相同的信號通
19、路進(jìn)行傳遞。換的信號,也可通過相同的信號通路進(jìn)行傳遞。o 不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間亦可發(fā)生交叉調(diào)控不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間亦可發(fā)生交叉調(diào)控(cross-talking),形成復(fù)雜的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)),形成復(fù)雜的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)(signal transduction network)。)。o 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和網(wǎng)絡(luò)的形成是動態(tài)過程,隨著信信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和網(wǎng)絡(luò)的形成是動態(tài)過程,隨著信號的種類和強(qiáng)度而不斷變化。號的種類和強(qiáng)度而不斷變化。 轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子染色質(zhì)相關(guān)蛋白染色質(zhì)相關(guān)蛋白RNARNA加工蛋白加工蛋白RNARNA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白細(xì)胞周期蛋白細(xì)胞周期蛋白細(xì)胞骨架細(xì)胞骨架NH2AAAAAm7GTranslati
20、on信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)信號接收信號接收信號轉(zhuǎn)導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 應(yīng)答反應(yīng)應(yīng)答反應(yīng) 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本方式示意圖細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本方式示意圖目錄目錄第二節(jié)第二節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子Intracellular Signal Molecules目錄目錄o 細(xì)胞外的信號經(jīng)過受體轉(zhuǎn)換進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),通過細(xì)胞外的信號經(jīng)過受體轉(zhuǎn)換進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),通過細(xì)胞內(nèi)一些蛋白質(zhì)分子和小分子活性物質(zhì)進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)一些蛋白質(zhì)分子和小分子活性物質(zhì)進(jìn)行傳遞,這些能夠傳遞信號的分子稱為傳遞,這些能夠傳遞信號的分子稱為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子分子(signal transducer)。)。o 依據(jù)作用特點(diǎn),信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子主要有三大類:
21、依據(jù)作用特點(diǎn),信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子主要有三大類:小分子第二信使、酶、調(diào)節(jié)蛋白小分子第二信使、酶、調(diào)節(jié)蛋白。 o 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子依次相互作用,從而形成上游分信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子依次相互作用,從而形成上游分子和下游分子的關(guān)系。子和下游分子的關(guān)系。 目錄目錄o 受體及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子傳遞信號的基本方式包括受體及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子傳遞信號的基本方式包括 :改變下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的構(gòu)象改變下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的構(gòu)象改變下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的細(xì)胞內(nèi)定位改變下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的細(xì)胞內(nèi)定位信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子復(fù)合物的形成或解聚信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子復(fù)合物的形成或解聚改變小分子信使的細(xì)胞內(nèi)濃度或分布改變小分子信使的細(xì)胞內(nèi)濃度或分布目錄目錄一、第二信使結(jié)合并激活下游信號
22、一、第二信使結(jié)合并激活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子轉(zhuǎn)導(dǎo)分子環(huán)腺苷酸(環(huán)腺苷酸(cAMP)、環(huán)鳥苷酸()、環(huán)鳥苷酸(cGMP)、)、甘油二酯(甘油二酯(DAG)、三磷酸肌醇()、三磷酸肌醇(IP3)、磷脂酰)、磷脂酰肌醇肌醇-3,4,5-三磷酸(三磷酸(PIP3)、)、Ca2+等可以作為外源等可以作為外源信息在細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子,稱為細(xì)胞內(nèi)小分子信息在細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子,稱為細(xì)胞內(nèi)小分子信使,或稱為信使,或稱為第二信使(第二信使(second messenger)。 目錄目錄(一)小分子信使傳遞信號具有相似的特點(diǎn)(一)小分子信使傳遞信號具有相似的特點(diǎn) 在完整細(xì)胞中,其濃度或分布可在細(xì)胞外信號的在完整細(xì)胞
23、中,其濃度或分布可在細(xì)胞外信號的作用下發(fā)生迅速改變作用下發(fā)生迅速改變 該分子類似物可模擬細(xì)胞外信號的作用該分子類似物可模擬細(xì)胞外信號的作用 阻斷該分子的變化可阻斷細(xì)胞對外源信號的反應(yīng)阻斷該分子的變化可阻斷細(xì)胞對外源信號的反應(yīng) 作為別構(gòu)效應(yīng)劑在細(xì)胞內(nèi)有特定的靶蛋白分子作為別構(gòu)效應(yīng)劑在細(xì)胞內(nèi)有特定的靶蛋白分子 目錄目錄o 多數(shù)小分子信使的上游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是酶類。多數(shù)小分子信使的上游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是酶類。這些酶被其自身的上游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子激活,從這些酶被其自身的上游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子激活,從而催化小分子信使的生成,使其濃度在細(xì)胞內(nèi)而催化小分子信使的生成,使其濃度在細(xì)胞內(nèi)迅速升高。迅速升高。 n 上游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分
24、子使第二信使的濃度升高上游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子使第二信使的濃度升高或分布變化或分布變化 目錄目錄o 第二信使的濃度變化是傳遞信號的重要機(jī)制,第二信使的濃度變化是傳遞信號的重要機(jī)制,其濃度在細(xì)胞接收信號后變化非常迅速,可以其濃度在細(xì)胞接收信號后變化非常迅速,可以在數(shù)分鐘內(nèi)被檢測出來。而細(xì)胞內(nèi)存在相應(yīng)的在數(shù)分鐘內(nèi)被檢測出來。而細(xì)胞內(nèi)存在相應(yīng)的水解酶,可迅速將它們清除,使信號迅速終止,水解酶,可迅速將它們清除,使信號迅速終止,細(xì)胞回到初始狀態(tài),再接受新的信號。細(xì)胞回到初始狀態(tài),再接受新的信號。o 只有當(dāng)其上游分子(酶)持續(xù)被激活,才能使只有當(dāng)其上游分子(酶)持續(xù)被激活,才能使小分子信使持續(xù)維持在一定的濃度。
25、小分子信使持續(xù)維持在一定的濃度。 n 小分子信使?jié)舛瓤裳杆俳档托》肿有攀節(jié)舛瓤裳杆俳档?目錄目錄o 小分子信使都是蛋白質(zhì)的別構(gòu)激活劑,當(dāng)其結(jié)小分子信使都是蛋白質(zhì)的別構(gòu)激活劑,當(dāng)其結(jié)合于下游蛋白分子后,通過改變蛋白質(zhì)的構(gòu)象合于下游蛋白分子后,通過改變蛋白質(zhì)的構(gòu)象而將其激活,從而使信號進(jìn)一步傳遞。而將其激活,從而使信號進(jìn)一步傳遞。 n 小分子信使激活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子小分子信使激活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子 目錄目錄(二)環(huán)核苷酸是重要的細(xì)胞內(nèi)第二信使(二)環(huán)核苷酸是重要的細(xì)胞內(nèi)第二信使o 目前已知的細(xì)胞內(nèi)環(huán)核苷酸類第二信使有目前已知的細(xì)胞內(nèi)環(huán)核苷酸類第二信使有cAMP和和cGMP兩種。兩種。 目錄目錄o c
26、AMP和和cGMP的結(jié)構(gòu)及其代謝的結(jié)構(gòu)及其代謝目錄目錄1. cAMP和和cGMP的上游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是相應(yīng)的的上游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是相應(yīng)的核苷酸環(huán)化酶核苷酸環(huán)化酶 (adenylate cyclase,AC) (guanylate cyclase,GC)目錄目錄2. 磷酸二酯酶催化環(huán)核苷酸水解磷酸二酯酶催化環(huán)核苷酸水解 o 細(xì)胞中存在多種催化環(huán)核苷酸水解的磷酸二酯細(xì)胞中存在多種催化環(huán)核苷酸水解的磷酸二酯酶(酶(phosphodiesterase,PDE)。)。o 在脂肪細(xì)胞中,胰高血糖素在升高在脂肪細(xì)胞中,胰高血糖素在升高cAMP水平水平的同時(shí)會增加的同時(shí)會增加PDE活性,促進(jìn)活性,促進(jìn)cAMP的水
27、解,的水解,這是調(diào)節(jié)這是調(diào)節(jié)cAMP濃度的重要機(jī)制。濃度的重要機(jī)制。o PDE對對cAMP和和cGMP的水解具有相對特異性。的水解具有相對特異性。 目錄目錄3環(huán)核苷酸在細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)蛋白激酶活性環(huán)核苷酸在細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)蛋白激酶活性o 環(huán)核苷酸作為第二信使的作用機(jī)制:環(huán)核苷酸作為第二信使的作用機(jī)制:cAMP和和cGMP在細(xì)胞可以作用于蛋白質(zhì)分子,使后者在細(xì)胞可以作用于蛋白質(zhì)分子,使后者發(fā)生構(gòu)象變化,從而改變活性。發(fā)生構(gòu)象變化,從而改變活性。o 蛋白激酶是一類重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子,也是許蛋白激酶是一類重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子,也是許多小分子第二信使直接作用的靶分子。多小分子第二信使直接作用的靶分子。 目錄目錄蛋白
28、激酶蛋白激酶A是是cAMP的靶分子的靶分子o cAMP作用于作用于cAMP依賴性蛋白激酶(依賴性蛋白激酶(cAMP-dependent protein kinase,cAPK),即蛋白激),即蛋白激酶酶A(protein kinase A,PKA)。)。 o PKA活化后,可使多種蛋白質(zhì)底物的絲氨酸或活化后,可使多種蛋白質(zhì)底物的絲氨酸或蘇氨酸殘基發(fā)生磷酸化,改變其活性狀態(tài),底蘇氨酸殘基發(fā)生磷酸化,改變其活性狀態(tài),底物分子包括一些糖、脂代謝相關(guān)的酶類、離子物分子包括一些糖、脂代謝相關(guān)的酶類、離子通道和某些轉(zhuǎn)錄因子通道和某些轉(zhuǎn)錄因子 。cAMP激活激活 PKA影響糖代謝示意圖影響糖代謝示意圖目錄目
29、錄腺苷環(huán)化酶腺苷環(huán)化酶(無活性)(無活性)腺苷環(huán)化酶(有活性)腺苷環(huán)化酶(有活性)激素(胰高血糖素、腎上腺素等)激素(胰高血糖素、腎上腺素等)+ 受體受體ATPcAMP PKA(無活性無活性) 磷酸化酶磷酸化酶b激酶激酶糖原合酶糖原合酶(有活性)有活性) 糖原合酶糖原合酶-P(無活性無活性) PKA(有活性有活性) 磷酸化酶磷酸化酶b(無活性)(無活性)磷酸化酶磷酸化酶a-P(有活性)有活性)磷酸化酶磷酸化酶b激酶激酶-PPi 磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶-1PiPi 磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶-1磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶-1 磷蛋白磷酸酶抑制劑磷蛋白磷酸酶抑制劑-P磷蛋白磷酸酶抑制劑磷蛋白磷酸酶抑
30、制劑PKA(有活性)(有活性) 目錄目錄蛋白激酶蛋白激酶G是是cGMP的靶分子的靶分子 o cGMP作用于作用于cGMP依賴性蛋白激酶(依賴性蛋白激酶(cGMP-dependent protein kinase,cGPK),即蛋白激),即蛋白激酶酶G(protein kinase G,PKG)。)。o PKG是由相同亞基構(gòu)成的二聚體。與是由相同亞基構(gòu)成的二聚體。與PKA不同,不同,PKG的調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域和催化結(jié)構(gòu)域存在于同一個(gè)亞的調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域和催化結(jié)構(gòu)域存在于同一個(gè)亞基內(nèi)?;鶅?nèi)。PKG在心肌及平滑肌收縮調(diào)節(jié)方面具有重在心肌及平滑肌收縮調(diào)節(jié)方面具有重要作用。要作用。 cGMP激活激活PKG示意圖示意圖
31、目錄目錄4蛋白激酶不是蛋白激酶不是cAMP和和cGMP的唯一靶分子的唯一靶分子o 環(huán)核苷酸作為別構(gòu)效應(yīng)劑還可以作用于細(xì)胞內(nèi)環(huán)核苷酸作為別構(gòu)效應(yīng)劑還可以作用于細(xì)胞內(nèi)其他非蛋白激酶類分子。其他非蛋白激酶類分子。o 一些離子通道也可以直接受一些離子通道也可以直接受cAMP或或cGMP的別的別構(gòu)調(diào)節(jié)。構(gòu)調(diào)節(jié)。 視桿細(xì)胞膜上富含視桿細(xì)胞膜上富含cGMP-門控陽離子通道門控陽離子通道 嗅覺細(xì)胞核苷酸嗅覺細(xì)胞核苷酸-門控鈣通道門控鈣通道 目錄目錄(三)脂類也可衍生出胞內(nèi)第二信使(三)脂類也可衍生出胞內(nèi)第二信使o具有第二信使特征的脂類衍生物具有第二信使特征的脂類衍生物: 二脂酰甘油(二脂酰甘油(diacylg
32、lycerol,DAG) 花生四烯酸(花生四烯酸(arachidonic acid,AA) 磷脂酸(磷脂酸(phosphatidic acid, PA) 溶血磷脂酸(溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid,LPA) 4-磷酸磷脂酰肌醇(磷酸磷脂酰肌醇(PI-4-phosphate,PIP) 磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸二磷酸(phosphatidylinositol -4,5-diphosphate,PIP2) 肌醇肌醇-1,4,5-三磷酸(三磷酸(Inositol-1,4,5-triphosphate,IP3) o這些脂類衍生物都是由體內(nèi)磷脂代謝產(chǎn)生的。這些脂類衍生物
33、都是由體內(nèi)磷脂代謝產(chǎn)生的。 目錄目錄1. 磷脂酰肌醇激酶和磷脂酶催化生成第二信使磷脂酰肌醇激酶和磷脂酶催化生成第二信使o 磷脂酰肌醇激酶類,催化磷脂酰肌醇磷酸化。磷脂酰肌醇激酶類,催化磷脂酰肌醇磷酸化。根據(jù)肌醇環(huán)的磷酸化羥基位置不同,這類激酶根據(jù)肌醇環(huán)的磷酸化羥基位置不同,這類激酶有有PI-3K、PI-4K和和PI-5K等。等。o 磷脂酰肌醇特異性磷脂酶磷脂酰肌醇特異性磷脂酶C( PLC)可將磷脂)可將磷脂酰肌醇酰肌醇-4,5-二磷酸(二磷酸(PIP2)分解成為)分解成為DAG和和IP3。 目錄目錄磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化第二信使的生成磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化第二信使的生成目錄目錄2脂類第
34、二信使作用于相應(yīng)的靶蛋白分子脂類第二信使作用于相應(yīng)的靶蛋白分子 o DAG是脂溶性分子,生成后仍留在質(zhì)膜上。是脂溶性分子,生成后仍留在質(zhì)膜上。o IP3是水溶性分子,可在細(xì)胞內(nèi)擴(kuò)散至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或肌質(zhì)是水溶性分子,可在細(xì)胞內(nèi)擴(kuò)散至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或肌質(zhì)網(wǎng)膜上,并與其受體結(jié)合。網(wǎng)膜上,并與其受體結(jié)合。 目錄目錄IP3的靶分子是鈣離子通道的靶分子是鈣離子通道o IP3為水溶性,生成后從細(xì)胞質(zhì)膜擴(kuò)散至細(xì)胞質(zhì)為水溶性,生成后從細(xì)胞質(zhì)膜擴(kuò)散至細(xì)胞質(zhì)中,與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或肌質(zhì)網(wǎng)膜上的中,與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或肌質(zhì)網(wǎng)膜上的IP3受體結(jié)合。受體結(jié)合。IP3 IP3受體受體鈣離子通道開放,細(xì)胞內(nèi)鈣釋放鈣離子通道開放,細(xì)胞內(nèi)鈣釋放細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度迅
35、速增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度迅速增加目錄目錄DAG和鈣離子的靶分子是蛋白激酶和鈣離子的靶分子是蛋白激酶Co蛋白激酶蛋白激酶C(protein kinase C,PKC),屬于),屬于絲絲/蘇氨酸蛋白激酶,廣泛參與細(xì)胞的各項(xiàng)生理蘇氨酸蛋白激酶,廣泛參與細(xì)胞的各項(xiàng)生理活動。活動。 oPKC作用的底物包括質(zhì)膜受體、膜蛋白、多種作用的底物包括質(zhì)膜受體、膜蛋白、多種酶和轉(zhuǎn)錄因子等,參與多種生理功能的調(diào)節(jié)。酶和轉(zhuǎn)錄因子等,參與多種生理功能的調(diào)節(jié)。o目前發(fā)現(xiàn)的目前發(fā)現(xiàn)的PKC同工酶有同工酶有12種以上,不同的同工種以上,不同的同工酶有不同的酶學(xué)特性、特異的組織分布和亞細(xì)胞酶有不同的酶學(xué)特性、特異的組織分布和亞細(xì)胞
36、定位,對輔助激活劑的依賴性亦不同。定位,對輔助激活劑的依賴性亦不同。目錄目錄催化結(jié)構(gòu)域催化結(jié)構(gòu)域Ca2+DAG磷磷脂脂酰酰絲絲氨氨酸酸調(diào)調(diào)節(jié)節(jié)結(jié)結(jié) 構(gòu)構(gòu) 域域催化結(jié)構(gòu)域催化結(jié)構(gòu)域底物底物Ca2+DAG磷磷脂脂酰酰絲絲氨氨酸酸調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域假底物結(jié)合區(qū)假底物結(jié)合區(qū)DAG活化活化PKC的作用機(jī)制示意圖的作用機(jī)制示意圖目錄目錄(四)鈣離子可以激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的酶類(四)鈣離子可以激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的酶類1鈣離子在細(xì)胞中的分布具有明顯的區(qū)域特征鈣離子在細(xì)胞中的分布具有明顯的區(qū)域特征 細(xì)胞外液游離鈣濃度高(細(xì)胞外液游離鈣濃度高(1.121.23mmol/L););細(xì)胞內(nèi)液的鈣離子含量很低,且細(xì)胞內(nèi)液
37、的鈣離子含量很低,且90%以上儲存于細(xì)以上儲存于細(xì)胞內(nèi)鈣庫(內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi));胞液中游離胞內(nèi)鈣庫(內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi));胞液中游離Ca2+的含量極少(基礎(chǔ)濃度只有的含量極少(基礎(chǔ)濃度只有0.010.1mmol/L)。)。 目錄目錄o 導(dǎo)致胞液游離導(dǎo)致胞液游離Ca2+濃度升高的反應(yīng)有兩種:濃度升高的反應(yīng)有兩種: 一是細(xì)胞質(zhì)膜鈣通道開放,引起鈣內(nèi)流;一是細(xì)胞質(zhì)膜鈣通道開放,引起鈣內(nèi)流;二是細(xì)胞內(nèi)鈣庫膜上的鈣通道開放,引起鈣釋放。二是細(xì)胞內(nèi)鈣庫膜上的鈣通道開放,引起鈣釋放。 o 胞液胞液Ca2+可以再經(jīng)由細(xì)胞質(zhì)膜及鈣庫膜上的鈣可以再經(jīng)由細(xì)胞質(zhì)膜及鈣庫膜上的鈣泵(泵(Ca2+-ATP酶)返回細(xì)胞外或胞
38、內(nèi)鈣庫,以酶)返回細(xì)胞外或胞內(nèi)鈣庫,以消耗能量的方式維持細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的低鈣狀態(tài)。消耗能量的方式維持細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的低鈣狀態(tài)。 目錄目錄2鈣離子的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是鈣調(diào)蛋白鈣離子的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是鈣調(diào)蛋白o(hù) 鈣調(diào)蛋白鈣調(diào)蛋白(calmodulin,CaM)可看作是細(xì))可看作是細(xì)胞內(nèi)胞內(nèi)Ca2+的受體。的受體。乙酰膽堿、兒茶酚胺、乙酰膽堿、兒茶酚胺、加壓素、血管緊張素加壓素、血管緊張素和胰高血糖素等和胰高血糖素等 胞液胞液Ca2+濃度升高濃度升高 CaMCaMCa2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ 目錄目錄o CaM發(fā)生構(gòu)象變化后,作用于發(fā)生構(gòu)象變化后,作用于Ca 2+/CaM-依賴依賴性激酶(性激酶(C
39、aM-K) 。 專一功能專一功能CaM-K 多功能多功能CaM-K肌球蛋白輕鏈激酶肌球蛋白輕鏈激酶:調(diào)節(jié)肌肉收縮調(diào)節(jié)肌肉收縮磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶:調(diào)節(jié)糖原分解調(diào)節(jié)糖原分解延長因子延長因子2激酶激酶:調(diào)節(jié)蛋白合成調(diào)節(jié)蛋白合成Ca2+/CaM-依賴性激酶依賴性激酶 I Ca2+/CaM-依賴性激酶依賴性激酶 II 目錄目錄3鈣調(diào)蛋白不是鈣離子的唯一靶分子鈣調(diào)蛋白不是鈣離子的唯一靶分子o Ca2+還結(jié)合還結(jié)合PKC、AC和和cAMP-PDE等多種信等多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子,通過別構(gòu)效應(yīng)激活這些分子。號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子,通過別構(gòu)效應(yīng)激活這些分子。 目錄目錄(五)(五)NO等小分子也具有信使功能等小分子也具有信使
40、功能 o NO合酶介導(dǎo)合酶介導(dǎo)NO生成生成 NO合酶合酶 胍氨酸胍氨酸精氨酸精氨酸NHH2NNH2+H2N+COO-NHH2NOH2N+COO-NO目錄目錄o NO的生理調(diào)節(jié)作用主要通過激活鳥苷酸環(huán)化酶、的生理調(diào)節(jié)作用主要通過激活鳥苷酸環(huán)化酶、ADP-核糖轉(zhuǎn)移酶和環(huán)氧化酶完成。核糖轉(zhuǎn)移酶和環(huán)氧化酶完成。 NO與可溶性鳥苷酸環(huán)化酶分子中的血紅素鐵結(jié)合與可溶性鳥苷酸環(huán)化酶分子中的血紅素鐵結(jié)合生成的生成的cGMP引起鳥苷酸環(huán)化酶構(gòu)象改變引起鳥苷酸環(huán)化酶構(gòu)象改變.酶活性增高酶活性增高cGMP作為第二信使,產(chǎn)生生理效應(yīng)作為第二信使,產(chǎn)生生理效應(yīng)GTP目錄目錄o 除了除了NO以外,一氧化碳(以外,一氧化碳
41、(carbon monoxide,CO)、硫化氫()、硫化氫(sulfureted hydrogen,H2S)的第二信使作用近年來也得到證實(shí)。的第二信使作用近年來也得到證實(shí)。 目錄目錄二、許多酶可通過其催化的反應(yīng)而二、許多酶可通過其催化的反應(yīng)而傳遞信號傳遞信號o細(xì)胞內(nèi)的許多信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子都是酶。細(xì)胞內(nèi)的許多信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子都是酶。o作為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的酶主要有兩大類。作為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的酶主要有兩大類。n 一是催化小分子信使生成和轉(zhuǎn)化的酶,如腺苷酸環(huán)一是催化小分子信使生成和轉(zhuǎn)化的酶,如腺苷酸環(huán)化酶、鳥苷酸環(huán)化酶、磷脂酶化酶、鳥苷酸環(huán)化酶、磷脂酶C、磷脂酶、磷脂酶D(PLD)等;等;n 二是蛋白激酶,作為
42、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的蛋白激酶主要二是蛋白激酶,作為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的蛋白激酶主要是蛋白酪氨酸激酶和蛋白絲是蛋白酪氨酸激酶和蛋白絲/蘇氨酸激酶。蘇氨酸激酶。 目錄目錄(一)蛋白激酶(一)蛋白激酶/蛋白磷酸酶是信號通路開關(guān)分子蛋白磷酸酶是信號通路開關(guān)分子o 蛋白激酶(蛋白激酶(protein kinase)與蛋白磷酸酶()與蛋白磷酸酶(protein phosphatase)催化蛋白質(zhì)的可逆性磷酸化修飾,對)催化蛋白質(zhì)的可逆性磷酸化修飾,對下游分子的活性進(jìn)行調(diào)節(jié)。下游分子的活性進(jìn)行調(diào)節(jié)。o 蛋白質(zhì)的磷酸化修飾可能提高其活性,也可能降低蛋白質(zhì)的磷酸化修飾可能提高其活性,也可能降低其活性,取決于構(gòu)象變化是否有利
43、于反應(yīng)的進(jìn)行。其活性,取決于構(gòu)象變化是否有利于反應(yīng)的進(jìn)行。o 各種蛋白激酶和蛋白磷酸酶在細(xì)胞內(nèi)僅僅選擇性作各種蛋白激酶和蛋白磷酸酶在細(xì)胞內(nèi)僅僅選擇性作用于有限的底物,它們的催化作用特異性及其在細(xì)用于有限的底物,它們的催化作用特異性及其在細(xì)胞內(nèi)的分布特異性決定了信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的精確性。胞內(nèi)的分布特異性決定了信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的精確性。 蛋白質(zhì)的可逆磷酸化修飾是最重要的信號通路開關(guān)蛋白質(zhì)的可逆磷酸化修飾是最重要的信號通路開關(guān)酶的磷酸化與脫磷酸化酶的磷酸化與脫磷酸化-OHThrSerTyr酶蛋白酶蛋白H2OPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶 ATPADP蛋白激酶蛋白激酶ThrSerTyr-O-PO32-磷酸化的磷
44、酸化的酶蛋白酶蛋白目錄目錄1. 蛋白絲氨酸蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要蘇氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶的蛋白激酶o 蛋白激酶是催化蛋白激酶是催化ATP -ATP -磷酸基轉(zhuǎn)移至靶蛋白的磷酸基轉(zhuǎn)移至靶蛋白的特定氨基酸殘基上的一大類酶。已超特定氨基酸殘基上的一大類酶。已超800800種。種。 激酶激酶磷酸基團(tuán)的受體磷酸基團(tuán)的受體蛋白絲氨酸蛋白絲氨酸/ /蘇氨酸激酶蘇氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶蛋白組蛋白組/ /賴賴/ /精氨酸激酶精氨酸激酶蛋白半胱氨酸激酶蛋白半胱氨酸激酶蛋白天冬氨酸蛋白天冬氨酸/ /谷氨酸激酶谷氨酸激酶絲氨酸絲氨酸/ /蘇氨酸羥基蘇氨酸羥基酪氨酸
45、的酚羥基酪氨酸的酚羥基咪唑環(huán),胍基,咪唑環(huán),胍基,- -氨基氨基巰基巰基?;;鞍准っ傅姆诸惖鞍准っ傅姆诸惸夸浤夸?. 蛋白磷酸酶衰減或終止蛋白激酶誘導(dǎo)的效應(yīng)蛋白磷酸酶衰減或終止蛋白激酶誘導(dǎo)的效應(yīng)o 蛋白質(zhì)磷酸酶蛋白質(zhì)磷酸酶(phosphatidase)使磷酸化的蛋白使磷酸化的蛋白分子發(fā)生去磷酸化,與蛋白激酶共同構(gòu)成了蛋分子發(fā)生去磷酸化,與蛋白激酶共同構(gòu)成了蛋白質(zhì)活性的調(diào)控系統(tǒng)。白質(zhì)活性的調(diào)控系統(tǒng)。o 無論蛋白激酶對于其下游分子的作用是正調(diào)節(jié)無論蛋白激酶對于其下游分子的作用是正調(diào)節(jié)還是負(fù)調(diào)節(jié),蛋白磷酸酶都將對蛋白激酶所引還是負(fù)調(diào)節(jié),蛋白磷酸酶都將對蛋白激酶所引起的變化產(chǎn)生衰減或終止效應(yīng)。起的
46、變化產(chǎn)生衰減或終止效應(yīng)。目錄目錄蛋白磷酸酶衰減或終止蛋白激酶誘導(dǎo)的效應(yīng)蛋白磷酸酶衰減或終止蛋白激酶誘導(dǎo)的效應(yīng)PTKPTK無活性無活性活化活化P自自我我磷磷酸酸化化PTPPTPSSP無活性無活性活化活化Src family PTK無活性無活性Src family PTKPTPPPTK活化活化 活化活化信號信號抑制抑制信號信號6666免疫分子的免疫調(diào)節(jié)免疫分子的免疫調(diào)節(jié) PTK PTK參與的激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和參與的激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和PTPPTP的負(fù)的負(fù)反饋調(diào)節(jié)反饋調(diào)節(jié) 各種免疫細(xì)胞的抑制性受體各種免疫細(xì)胞的抑制性受體舉例:舉例:6767PTKPTK和和PTPPTP的調(diào)節(jié)作用的調(diào)節(jié)作用 磷酸化磷酸化( (活
47、化信號活化信號) ) 脫磷酸化脫磷酸化( (抑制信號抑制信號) ) PTK(Protein Tyrosine PTK(Protein Tyrosine K Kinase)inase)激活信號激活信號 蛋白酪氨酸蛋白酪氨酸激酶激酶使酪氨酸使酪氨酸磷酸化磷酸化PTP(Protein Tyrosine PTP(Protein Tyrosine P Phosphatase)hosphatase)抑制信號抑制信號 蛋白酪氨酸蛋白酪氨酸磷酸酶磷酸酶使磷酸化的酪氨酸使磷酸化的酪氨酸脫磷酸化脫磷酸化 6868 ITAM ITAM(Immunoreceptor Tyrosine-based Activation
48、 MotifImmunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif) 免疫受體酪氨酸激活基序免疫受體酪氨酸激活基序招募招募PTKPTK激活激活 YxxL/V YxxL/V ITIMITIM(Immunoreceptor Tyrosine-based Inhibition MotifImmunoreceptor Tyrosine-based Inhibition Motif) 免疫受體酪氨酸抑制基序免疫受體酪氨酸抑制基序招募招募PTPPTP抑制抑制 I/VxYxxL/V I/VxYxxL/VITAMP PPTK酶P P活化信號活化信號酶酶ITIMITIMPT
49、PPTP抑制信號抑制信號P P7070免疫細(xì)胞存在兩類功能相反的受體免疫細(xì)胞存在兩類功能相反的受體 激活性受體激活性受體帶帶ITAMITAM招募招募PTKPTK啟動激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)啟動激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制性受體抑制性受體帶帶ITIMITIM招募招募PTPPTP抑制激活信號轉(zhuǎn)抑制激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)導(dǎo)7171Control by antibody and complementlAntibody feedback inhibition目錄目錄o 根據(jù)蛋白磷酸酶所作用的氨基酸殘基而分類:根據(jù)蛋白磷酸酶所作用的氨基酸殘基而分類: 蛋白絲氨酸蛋白絲氨酸/ /蘇氨酸磷酸酶蘇氨酸磷酸酶 蛋白酪氨酸磷酸酶蛋白酪氨酸磷酸酶 個(gè)
50、別的蛋白磷酸酶具有雙重作用,即可同個(gè)別的蛋白磷酸酶具有雙重作用,即可同時(shí)作用于酪氨酸和絲時(shí)作用于酪氨酸和絲/ /蘇氨酸殘基。蘇氨酸殘基。 目錄目錄(二)許多信號通路涉及蛋白絲(二)許多信號通路涉及蛋白絲/蘇氨酸激蘇氨酸激酶的作用酶的作用 o 細(xì)胞內(nèi)重要的蛋白絲細(xì)胞內(nèi)重要的蛋白絲/蘇氨酸激酶包括蘇氨酸激酶包括n 受環(huán)核苷酸調(diào)控的受環(huán)核苷酸調(diào)控的PKA和和PKGn 受受DAG/Ca2+調(diào)控的調(diào)控的PKCn 受受Ca2+/CaM調(diào)控的調(diào)控的Ca2+/CaM-PKn 受受PIP3調(diào)控的調(diào)控的PKBn 受絲裂原激活的蛋白激酶(受絲裂原激活的蛋白激酶(mitogen activated protein k
51、inase, MAPK)。)。 目錄目錄1. MAPK調(diào)控細(xì)胞的多種重要的生理功能調(diào)控細(xì)胞的多種重要的生理功能o 哺乳動物細(xì)胞重要的哺乳動物細(xì)胞重要的MAPK亞家族:亞家族: 細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶(細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶(extracellular regulated kinase,ERK) c-Jun N -末端激酶末端激酶/應(yīng)激激活的蛋白激酶(應(yīng)激激活的蛋白激酶(c-Jun N-terminal kinase/stress-activated protein kinase,JNK/SAPK) p-38-MAPK 目錄目錄o ERK參與細(xì)胞增殖與分化的調(diào)控,多種生長因參與細(xì)胞增殖與分化的調(diào)控,多種生長因子
52、受體、營養(yǎng)相關(guān)因子受體等都需要子受體、營養(yǎng)相關(guān)因子受體等都需要ERK的活的活化來完成信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。化來完成信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。o JNK家族是細(xì)胞對各種應(yīng)激原誘導(dǎo)的信號進(jìn)行家族是細(xì)胞對各種應(yīng)激原誘導(dǎo)的信號進(jìn)行轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵分子,參與細(xì)胞對輻射、滲透壓、轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵分子,參與細(xì)胞對輻射、滲透壓、溫度變化等的應(yīng)激反應(yīng)。溫度變化等的應(yīng)激反應(yīng)。o p38-MAPK亞家族介導(dǎo)炎癥、凋亡等應(yīng)激反應(yīng)。亞家族介導(dǎo)炎癥、凋亡等應(yīng)激反應(yīng)。 目錄目錄2. MAPK級聯(lián)激活是多種信號通路的中心環(huán)節(jié)級聯(lián)激活是多種信號通路的中心環(huán)節(jié)o MAPK上游的兩級信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子也是蛋白激酶,稱為上游的兩級信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子也是蛋白激酶,稱為MAPKK
53、(MAP kinase kinase)和)和MAPKKK(MAP kinase kinase kinase)。)。o MAPKK和和MAPK本身也是通過磷酸化修飾而被激活。本身也是通過磷酸化修飾而被激活。 o 細(xì)胞受到生長因子或其他因素刺激時(shí),其上游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞受到生長因子或其他因素刺激時(shí),其上游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子被依次活化,進(jìn)而將分子被依次活化,進(jìn)而將MAPKKK激活,激活,MAPKKK通通過磷酸化修飾而激活過磷酸化修飾而激活MAPKK,后者再修飾激活,后者再修飾激活MAPK,從而形成逐級磷酸化的從而形成逐級磷酸化的級聯(lián)激活反應(yīng)級聯(lián)激活反應(yīng)。 目錄目錄MAPK的級聯(lián)激活的級聯(lián)激活MAPKKKMAP
54、KKMAPKThrTyrThr TyrPPphosphataseoffonMAPK目錄目錄o MAPK被激活后轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi),使一些轉(zhuǎn)錄被激活后轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi),使一些轉(zhuǎn)錄因子發(fā)生磷酸化,改變細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)的狀態(tài)。因子發(fā)生磷酸化,改變細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)的狀態(tài)。另外,它也可以使一些其它的酶發(fā)生磷酸化使另外,它也可以使一些其它的酶發(fā)生磷酸化使之活性發(fā)生改變。之活性發(fā)生改變。o MAPK家族成員的底物大部分是轉(zhuǎn)錄因子、蛋家族成員的底物大部分是轉(zhuǎn)錄因子、蛋白激酶等。白激酶等。 o MAPK調(diào)控的生物學(xué)效應(yīng):參與多種細(xì)胞功能調(diào)控的生物學(xué)效應(yīng):參與多種細(xì)胞功能的調(diào)控,尤其是在細(xì)胞增殖、分化及凋亡過程的調(diào)控,尤其
55、是在細(xì)胞增殖、分化及凋亡過程中,是多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的共同作用部位。中,是多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的共同作用部位。目錄目錄ERK途徑包括途徑包括Raf-MEK-MAPK級聯(lián)反應(yīng)級聯(lián)反應(yīng)o ERK亞家族包括亞家族包括ERK1、ERK2和和ERK3等。等。o ERK的級聯(lián)激活過程:的級聯(lián)激活過程: Raf(MAPKKK)MEK(MAPKK)ERK(MAPK) 目錄目錄JNK/SAPK途徑參與應(yīng)激途徑參與應(yīng)激(反應(yīng)反應(yīng)) o JNK/SAPK的級聯(lián)激活過程:的級聯(lián)激活過程: MEKK(MAPKKK) JNKK(MAPKK) JNK/SAPK(MAPK) 目錄目錄 P38-MAPK亞家族介導(dǎo)炎癥、凋亡等應(yīng)激(反
56、應(yīng))亞家族介導(dǎo)炎癥、凋亡等應(yīng)激(反應(yīng)) o P38-MAPK的級聯(lián)激活過程:的級聯(lián)激活過程: 凋亡信號調(diào)節(jié)激酶凋亡信號調(diào)節(jié)激酶(apoptosis signal regulating kinase 1,ASK1)(MAPKKK) MKK3/MKK6(MAPKK) P38-MAPK 目錄目錄(三)蛋白酪氨酸激酶轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞增殖與分化信號(三)蛋白酪氨酸激酶轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞增殖與分化信號o 蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(Protein Tyrosine kinase,PTK)催化蛋白質(zhì)分子中的酪氨酸殘基磷酸化。催化蛋白質(zhì)分子中的酪氨酸殘基磷酸化。o 酪氨酸磷酸化修飾的蛋白質(zhì)大部分對細(xì)胞增殖具有正向酪氨酸
57、磷酸化修飾的蛋白質(zhì)大部分對細(xì)胞增殖具有正向調(diào)節(jié)作用,無論是生長因子作用后正常細(xì)胞的增殖、惡調(diào)節(jié)作用,無論是生長因子作用后正常細(xì)胞的增殖、惡性腫瘤細(xì)胞的增殖,還是性腫瘤細(xì)胞的增殖,還是T細(xì)胞、細(xì)胞、B細(xì)胞或肥大細(xì)胞的細(xì)胞或肥大細(xì)胞的活化都伴隨著瞬間發(fā)生的多種蛋白質(zhì)分子的酪氨酸磷酸活化都伴隨著瞬間發(fā)生的多種蛋白質(zhì)分子的酪氨酸磷酸化?;?。 目錄目錄1. 部分膜受體具有部分膜受體具有PTK功能功能o 這些受體被稱為受體型這些受體被稱為受體型PTK。o 它們在結(jié)構(gòu)上均為單次跨膜蛋白質(zhì),其胞外部分為配它們在結(jié)構(gòu)上均為單次跨膜蛋白質(zhì),其胞外部分為配體結(jié)合區(qū),中間有跨膜區(qū),細(xì)胞內(nèi)部分含有體結(jié)合區(qū),中間有跨膜區(qū)
58、,細(xì)胞內(nèi)部分含有PTK的催的催化結(jié)構(gòu)域。化結(jié)構(gòu)域。o 受體型受體型PTK與配體結(jié)合后形成二聚體,同時(shí)激活其酶與配體結(jié)合后形成二聚體,同時(shí)激活其酶活性,使受體胞內(nèi)部分的酪氨酸殘基磷酸化(自身磷活性,使受體胞內(nèi)部分的酪氨酸殘基磷酸化(自身磷酸化)。磷酸化的受體募集含有酸化)。磷酸化的受體募集含有SH2結(jié)構(gòu)域的信號分結(jié)構(gòu)域的信號分子,從而將信號傳遞至下游分子。子,從而將信號傳遞至下游分子。 目錄目錄生長因子類受體屬于生長因子類受體屬于PTK 部分受體型部分受體型PTK結(jié)構(gòu)示意圖結(jié)構(gòu)示意圖目錄目錄2. 細(xì)胞內(nèi)有多種非受體型的細(xì)胞內(nèi)有多種非受體型的PTKo 這些這些PTK本身并不是受體。本身并不是受體。
59、o 有些有些PTK是直接與受體結(jié)合,由受體激活而向下游傳是直接與受體結(jié)合,由受體激活而向下游傳遞信號。遞信號。o 有些則是存在于胞質(zhì)或胞核中,由其上游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分有些則是存在于胞質(zhì)或胞核中,由其上游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子激活,再向下游傳遞信號。子激活,再向下游傳遞信號。 目錄目錄基因家族名稱基因家族名稱舉例舉例細(xì)胞內(nèi)定位細(xì)胞內(nèi)定位主要功能主要功能SRC家族家族Src、Fyn、Lck、Lyn等等常與受體結(jié)合存常與受體結(jié)合存在于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)在于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)接受受體傳遞的信號發(fā)生磷酸化接受受體傳遞的信號發(fā)生磷酸化而激活,通過催化底物的酪氨酸而激活,通過催化底物的酪氨酸磷酸化向下游傳遞信號磷酸化向下游傳遞信號ZAP70家
60、族家族ZAP70、Syk與受體結(jié)合存在與受體結(jié)合存在于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)接受接受T淋巴細(xì)胞的抗原受體或淋巴細(xì)胞的抗原受體或B淋巴細(xì)胞的抗原受體的信號淋巴細(xì)胞的抗原受體的信號TEC家族家族Btk、Itk、Tec等等存在于細(xì)胞質(zhì)存在于細(xì)胞質(zhì)位于位于ZAP70和和Src家族下游接受家族下游接受T淋巴細(xì)胞的抗原受體或淋巴細(xì)胞的抗原受體或B淋巴細(xì)淋巴細(xì)胞的抗原受體的信號胞的抗原受體的信號JAK家族家族JAK1、JAK2、JAK3等等與一些白細(xì)胞介與一些白細(xì)胞介素受體結(jié)合存在素受體結(jié)合存在于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)介導(dǎo)白細(xì)胞介素受體活化信號介導(dǎo)白細(xì)胞介素受體活化信號核內(nèi)核內(nèi)PTK Abl、Wee細(xì)胞核細(xì)胞核參與
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