藥物化學(xué)第2章

1、山東大學(xué)山東大學(xué) 趙桂森趙桂森 重點難點v1.藥物產(chǎn)生藥效的重要因素是什么？v2.藥物的理化性質(zhì)如何影響其生物活性？v3.結(jié)構(gòu)特異性藥物的特點是什么？v4.影響藥物-受體相互作用的因素有哪些？v5.先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)途徑有哪些？v6.先導(dǎo)化合物的優(yōu)化方法有哪些？目錄v第一節(jié) 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性的關(guān)系v第二節(jié) 先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)v第三節(jié) 先導(dǎo)化合物的優(yōu)化v第四節(jié) 定量構(gòu)效關(guān)系v第五節(jié) 計算機(jī)輔助藥物設(shè)計 第一節(jié) 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性的關(guān)系v藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定了它的理化性質(zhì)并直接影響藥物分子在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄。v藥物產(chǎn)生藥效的兩個主要的決定因素是藥物的理化性質(zhì)以及藥物和受體的相互

2、作用。一、理化性質(zhì)與生物活性v藥物分布到作用部位并且在作用部位達(dá)到有效濃度，是藥物與受體結(jié)合的基本條件。v（一）（一）脂水分配系數(shù)與生物活性脂水分配系數(shù)與生物活性v脂水分配系數(shù)（P）是化合物在有機(jī)相和水相中分配達(dá)到平衡時的濃度之比值，即P=CO/CW，常用log P 表示，log P = log （CO/CW）。vLog P是構(gòu)成整個分子的所有官能團(tuán)的親水性和疏水性的總和，分子中的每一個取代基對分子整體的親水性和疏水性都有影響。 v（二）酸（二）酸堿性與生物活性堿性與生物活性v多數(shù)藥物為弱酸或弱堿，其解離度由化合物的解離常數(shù)pKa和溶液介質(zhì)的pH決定。v如果知道分子中的官能團(tuán)是酸性還是堿性，便

3、可預(yù)測該分子在給定pH下是否可以被離子化。v藥物常以分子型通過生物膜，在膜內(nèi)的水介質(zhì)中解離成離子型再起作用。因此藥物需要有適宜的解離度。二、藥物-受體相互作用v結(jié)構(gòu)特異性藥物：藥物通過與受體或酶的相互作用而發(fā)揮藥理作用，藥物結(jié)構(gòu)上細(xì)微的改變將會影響藥效。v受體是指體內(nèi)的激素和神經(jīng)遞質(zhì)所作用的生物分子。廣義的受體是指所有的生物大分子，如激素和神經(jīng)遞質(zhì)的受體、酶、其他蛋白質(zhì)和核酸等。v結(jié)構(gòu)特異性藥物的活性主要取決于藥物與受體的相互作用，藥物與受體形成復(fù)合物后才能產(chǎn)生藥理作用。v（一）（一）化學(xué)鍵的作用化學(xué)鍵的作用v結(jié)構(gòu)特異性藥物與特定的靶點發(fā)生相互作用形成藥物-受體復(fù)合物，產(chǎn)生藥理作用。v各種各樣

4、的化學(xué)鍵能使這種藥物-受體復(fù)合物穩(wěn)定。v這些化學(xué)鍵可分為可逆和不可逆兩類。藥物與受體以共價鍵結(jié)合是不可逆的?？赡娴慕Y(jié)合方式主要有離子鍵、氫鍵、范德華力等。v這些化學(xué)鍵的總強(qiáng)度決定藥物與受體之間的親和力大小。v（二）（二）立體化學(xué)的作用立體化學(xué)的作用v藥物要與受體結(jié)合形成復(fù)合物，在立體結(jié)構(gòu)上必須互相適應(yīng)，即在立體結(jié)構(gòu)上有互補(bǔ)性。v藥物與受體的互補(bǔ)性愈大，其作用愈強(qiáng)。v互補(bǔ)性是結(jié)構(gòu)特異性藥物分子與受體識別的一個決定因素。它不僅包括藥物與受體間電學(xué)特性的互補(bǔ)，表現(xiàn)為各種分子間力的形成，而且也包括空間結(jié)構(gòu)的互補(bǔ)，也就是藥物的構(gòu)型與構(gòu)象也應(yīng)與受體互補(bǔ)。v（三）（三）官能團(tuán)的作用官能團(tuán)的作用v盡管藥物的作

5、用主要依賴于分子整體性，但分子中一些特定官能團(tuán)可使整個分子結(jié)構(gòu)和性質(zhì)發(fā)生變化，從而影響藥物與受體的結(jié)合及藥理活性。第二節(jié) 先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)v先導(dǎo)化合物（lead compound）簡稱先導(dǎo)物，又稱原型物（prototype compound），具有所期望的生物或藥理活性，但會存在一些其他所不合適的性質(zhì)，如較高毒性、其他生物活性、較差的溶解度或藥物代謝的問題。v先導(dǎo)化合物是通過各種途徑得到的具有一定生物活性的化合物。一般而言，先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)是新藥研究的起始點。一、從天然產(chǎn)物得到先導(dǎo)化合物v天然產(chǎn)物包括從植物、微生物、海洋動植物及爬行類和兩棲類動物中得到的化合物。v青蒿素（artemisinin

6、）是從藥用植物黃花蒿中分離出的含有過氧橋的倍半萜內(nèi)酯化合物，是一個有效的抗瘧藥，中國科學(xué)家屠呦呦因此而獲得了2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。二、以現(xiàn)有藥物作為先導(dǎo)化合物v（一）由藥物副作用發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物由藥物副作用發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物v例如：磺酰脲類降血糖藥甲苯磺丁脲是根據(jù)磺胺類藥物降血糖的副作用經(jīng)結(jié)構(gòu)改造而發(fā)現(xiàn)的。SNHO ONHH2NOCH3SNHO ONHH3COCH3氨磺丁脲（carbutamide） 甲苯磺丁脲（tolbutamide）v（二）通過藥物的代謝研究發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物通過藥物的代謝研究發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物v藥物通過體內(nèi)代謝過程，可能被活化，也可能被失活，甚至轉(zhuǎn)化成有毒的化合物。v在藥物研

7、究中，可以選擇其活化形式或考慮可以避免代謝失活或毒化的結(jié)構(gòu)來作為藥物研究的先導(dǎo)物。v采用這類先導(dǎo)化合物，得到優(yōu)秀的藥物的可能性較大，甚至直接得到比原來藥物更好的藥物。v（三）以現(xiàn)有突破性藥物作為先導(dǎo)化合物以現(xiàn)有突破性藥物作為先導(dǎo)化合物v隨著對生理生化機(jī)制的了解，得到了一些對疾病治療有突破性作用的藥物，具有在醫(yī)療效果方面的特色，在醫(yī)藥市場上也取得了較大的成功，這些藥物通常被稱為原型藥物。v“me-too”藥物是指化學(xué)結(jié)構(gòu)與已有藥物非常相似，但生物活性稍差別的藥物。有時可能得到比原“突破性”藥物活性更好或有藥代動力學(xué)特色的藥物。三、用活性內(nèi)源性物質(zhì)作先導(dǎo)化合物v根據(jù)對生理病理的了解來研究新藥，通常

8、是針對與該生理活動有關(guān)的酶或受體來設(shè)計藥物，被稱作合理藥物設(shè)計。v內(nèi)源性的神經(jīng)遞質(zhì)、受體或酶的底物就是初始的先導(dǎo)化合物。四、利用組合化學(xué)和高通量篩選得到先導(dǎo)物v組合化學(xué)是近十幾年發(fā)展起來的新合成技術(shù)與方法。v組合化學(xué)的化合物庫的構(gòu)建是將一些基本小分子，如氨基酸、核苷酸、單糖等通過化學(xué)或生物合成的手段裝配成不同的組合，由此得到大量具有結(jié)構(gòu)多樣性的化合物分子。v同時配合高通量篩選，尋找先導(dǎo)化合物。v高通量篩選是利用生物化學(xué)、分子生物學(xué)、分子藥理學(xué)和生物技術(shù)的研究成果，對已闡明影響生命過程的一些環(huán)節(jié)的酶、受體、離子通道等，被用作藥物作用的靶標(biāo)進(jìn)行分離、純化和鑒定，由此建立起來的分子、細(xì)胞水平的高特異

9、性的體外篩選模型，具有靈敏度高、特異性強(qiáng)、用藥量少、快速篩選的特點。v在此基礎(chǔ)上加上自動化操作系統(tǒng)，即可以實現(xiàn)高通量、快速、微量的篩選。五、利用計算機(jī)進(jìn)行靶向篩選得到先導(dǎo)物v以生物靶點為基礎(chǔ)，利用計算機(jī)軟件對化合物進(jìn)行靶向合理篩選和從頭設(shè)計已成為發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的一個重要手段，詳見本章第五節(jié)。第三節(jié) 先導(dǎo)化合物的優(yōu)化v在新藥研究過程中，發(fā)現(xiàn)的先導(dǎo)化合物可能存在某些缺陷，如活性不夠高，化學(xué)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，毒性較大，選擇性不高，藥代動力學(xué)性質(zhì)不合理等，需要對先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾或改造，使之成為理想的藥物，這一過程稱為先導(dǎo)化合物的優(yōu)化。v對先導(dǎo)化合物的優(yōu)化有多種方法，大體可分為兩大類：傳統(tǒng)的藥物化學(xué)方法

10、和現(xiàn)代的方法。v現(xiàn)代的方法指利用計算機(jī)輔助藥物設(shè)計的手段和利用定量構(gòu)效關(guān)系的方法，這些新方法在藥物設(shè)計中發(fā)揮的作用越來越重要，是發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化先導(dǎo)化合物的常用手段。見第四節(jié)和第五節(jié)。v以下介紹對先導(dǎo)化合物進(jìn)行優(yōu)化的傳統(tǒng)的藥物化學(xué)方法。一、生物電子等排替換v生物電子等排體（bioisostere）是由化學(xué)電子等排體演化而來。v化學(xué)電子等排體的概念，最初定義是電子等排體為具有相同電子數(shù)和電子分布的原子、基團(tuán)或分子，例如元素周期表中同一族的原子是電子等排體。v1925年Grimm提出了氫化物置換規(guī)則，即將氫原子加到某一原子上形成的基團(tuán)具有高一個原子序數(shù)的原子的性質(zhì)。v即元素周期表中C、N、O等原子每結(jié)合

11、一個氫原子，即與下一列原子或基團(tuán)互為電子等排體，v如-O-、-NH-和 -CH2-互為電子等排體，-F、OH、 NH2和-CH3互為電子等排體，它們價電子數(shù)相同而原子數(shù)不同。v生物電子等排體定義為：生物電子等排體是指那些具有相似的物理和化學(xué)性質(zhì)，并能產(chǎn)生相似的或相反（拮抗）的生物活性的分子或基團(tuán)。vBurger進(jìn)一步擴(kuò)大了這個定義：生物電子等排體是具有相似的分子形狀和體積、相似的電荷分布，并由此表現(xiàn)出相似的物理性質(zhì)（如疏水性），對同一靶標(biāo)產(chǎn)生相似或拮抗的生物活性的分子或基團(tuán)。v生物電子等排體可分為經(jīng)典和非經(jīng)典的生物電子等排體兩類。v經(jīng)典的生物電子等排體包括外層價電子相同的原子或基團(tuán)、元素周期表

12、中同一主族的元素以及環(huán)等價體。v非經(jīng)典的生物電子等排體指具有相似的空間排列、電性或其他性質(zhì)的分子或基團(tuán)，相互替換會產(chǎn)生相似或相反的生物活性。二、前藥設(shè)計v前藥（prodrugs）的概念最初由Albert提出，用來描述經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后才顯示藥理作用的任何化合物。這一廣泛定義包括偶然發(fā)現(xiàn)的前藥、活性代謝物和為改善活性化合物的藥代動力學(xué)性質(zhì)而制備的化合物?；谶@一觀點，Harper提出了藥物潛伏化的概念來表達(dá)前藥設(shè)計的意圖。v藥物潛伏化（drug latentiation）是通過對生物活性化合物的化學(xué)修飾形成新的化合物，該新化合物在體內(nèi)酶的作用下釋放出母體藥物（parent drug）而發(fā)揮作用。v雖

13、然這個概念廣泛，但通過對大量專業(yè)文獻(xiàn)調(diào)研，可將前藥分為兩大類：載體前藥（carrier prodrugs）和生物前體（bioprecursors）或生物前體前藥（bioprecursor prodrugs）。v載體前藥（carrier prodrugs） 是活性藥物與載體部分連接構(gòu)成的在體外無活性或活性較小、在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶的轉(zhuǎn)化釋放出活性藥物而發(fā)揮藥效的化合物。v生物前體（bioprecursors）是通過對有活性的化合物進(jìn)行分子修飾得到的新化合物，該新化合物是代謝酶的底物，經(jīng)過酶的代謝產(chǎn)生的活性代謝物是預(yù)期的活性分子。v例如：氯沙坦（losartan）是一種抗高血壓藥，是非肽類血管緊張素受

14、體拮抗劑。在體內(nèi)，氯沙坦的伯醇被氧化成真正起作用的羧基，由于后者才是真正的活性成分，因此，氯沙坦亦被認(rèn)為是生物前體前藥。NNHNNNNClOHH3CNNHNNNNClOHH3COv載體前藥原理是通過共價鍵把活性藥物與載體連接，從而改變藥物的理化性質(zhì)，然后在酶的作用下釋放出活性藥物。v載體前藥的制備通常是利用活性化合物和藥物分子中含有的極性官能團(tuán)來合成前藥。v含有醇或羧酸基團(tuán)的藥物，最常見的前藥形式是酯；v胺類可采用形成酰胺、亞胺、偶氮、胺甲基化等形式來制備前藥；v含羰基的藥物可通過席夫堿（schiff base）、肟、縮醛或縮酮等的形成來制備前藥。v前藥設(shè)計的目的和應(yīng)用可概括為以下幾個方面。v

15、 1.提高生物利用度和生物膜通透性v例如：氨芐西林口服吸收較差（大約為40%），將其羧基酯化形成易被酶裂解的酯匹氨西林和巴氨西林，口服時幾乎定量吸收，這兩種前藥的給藥劑量較氨芐西林低，安全有效。NSHNONH2OCH3CH3OHONSHNONH2OCH3CH3OOOOCH3CH3CH3NSHNONH2OCH3CH3OOH3COOOCH3v 2.提高藥物的靶向性 v利用前藥的方法將藥物靶向于人體的特定部位，原則上有兩種方法，一是設(shè)計一個前藥，使原藥選擇性運(yùn)輸?shù)阶饔貌课唬╯ite-directed drug delivery，部位指向性藥物輸送）；二是設(shè)計一種前藥，使其能到達(dá)人體的各個部位，但是，

16、只有在靶器官才能進(jìn)行生物活化，顯示生物活性（site-specific drug release，部位特異性藥物釋放）。v通過前藥設(shè)計獲得的部位指向性藥物輸送的大部分成功的例子是局部給藥（眼睛、皮膚給藥），通過設(shè)計親脂性前藥提高藥物的通透性。v設(shè)計部位特異性藥物釋放的前藥，總體的策略是發(fā)現(xiàn)一種在靶器官濃度高、而在其他器官幾乎沒有的酶，根據(jù)酶對底物特有的選擇性裂解性質(zhì)來設(shè)計合適的前藥。v例如，服用-谷氨酰多巴（-glutamyldopa）可選擇性擴(kuò)張腎血管。 -谷氨酰多巴是L-多巴的前藥，在腎臟蓄積并被選擇性代謝。-谷氨酰多巴（-glutamyldopa）v3.延長藥物作用時間v對于那些被身體快

17、速清除的藥物，其作用時間短，因此需要在24小時內(nèi)多次給藥以維持血藥濃度在治療水平。v為延長藥物的作用時間，可制備親脂性前藥，將其溶解或懸浮在油性介質(zhì)中，深部肌內(nèi)注射給藥。v例如，抗精神病藥氟奮乃靜作用時間較短（68小時），利用其分子中的羥基，制成庚酸酯和癸酸酯，作用時間可達(dá)一個月左右，適用于需要長期用藥及順從性不好的精神分裂癥患者。NSCF3NNOHNSCF3NNOC6H13ONSCF3NNOC9H19Ov4.改善藥物的水溶性、穩(wěn)定性、克服不良?xì)馕痘蚶砘再|(zhì)以適應(yīng)制劑的需要。v有的藥物由于分子中缺少親水基團(tuán)而水溶性太小，解決的辦法之一就是利用前藥原理，在分子中引入一些親水性基團(tuán)，增加水溶性，以

18、利于注射給藥。v如甾體類抗炎藥倍他米松、地塞米松、氫化可的松等通過分子中的羥基與磷酸或有機(jī)二元酸成酯，制成有良好水溶性的鹽類，可以制成針劑。v抗腫瘤藥依托泊苷因為水溶性小，制劑中需加入表面活性劑吐溫80、聚乙二醇和乙醇，這些物質(zhì)都有一定毒性。將依托泊苷轉(zhuǎn)變?yōu)橐劳胁窜樟姿狨ズ?，就可在沒有加入有害輔料的條件下，在較短時間內(nèi)以更高的濃度在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)。OOHOCH3CH3OOOOOOHOOOH3CHOOOOCH3CH3OOOOOOHOOOH3CHOPHOOHO三、軟藥設(shè)計v在歷史上曾有人試圖設(shè)計一類化合物，其含有某種藥理活性的結(jié)構(gòu)特征，在形式上不會經(jīng)歷藥物的代謝或化學(xué)轉(zhuǎn)化，這類藥物稱之為“硬藥”（har

19、d drug）。v“硬藥”設(shè)計的目的是要避免產(chǎn)生有害的代謝物，但實際上“硬藥”并未取得應(yīng)有的效果。v另一方面，設(shè)計出容易代謝失活的藥物，使藥物在完成治療作用后，按預(yù)先規(guī)定的代謝途徑和可以控制的速率分解、失活并迅速排出體外，從而避免藥物的蓄積毒性。這類藥物被稱為“軟藥”（soft drug），軟藥設(shè)計的方法可減少藥物蓄積的副作用，得到廣泛應(yīng)用。v例如：阿曲庫銨（atracurium）。NH3COH3COH3COOCH3OOOONOCH3OCH3OCH3OCH3CH3H3C第四節(jié) 定量構(gòu)效關(guān)系v定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）是研究藥物活性與化學(xué)結(jié)構(gòu)之間的定量關(guān)系。v定量構(gòu)效關(guān)系研究是對藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)

20、與其生物活性之間的關(guān)系進(jìn)行定量分析，找出藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性之間的量變規(guī)律，或得到構(gòu)效關(guān)系的數(shù)學(xué)方程，為進(jìn)一步結(jié)構(gòu)優(yōu)化提供理論依據(jù)。vHansch分析法是1962美國Hansch和日本藤田稔夫共同開創(chuàng)，該方法假設(shè)同系列化合物的某種生物活性變化與它們的理化性質(zhì)（疏水性、電性和立體性質(zhì)）變化相聯(lián)系，并假定這些因子是彼此孤立的，采用多重自由能相關(guān)法，借助多重線性回歸等統(tǒng)計學(xué)方法得到定量構(gòu)效關(guān)系模型。vHansch方法認(rèn)為藥物經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造成為其衍生物時，其生物活性的改變主要與結(jié)構(gòu)改變后引起的疏水性、電子效應(yīng)和空間效應(yīng)的變化有關(guān)。v當(dāng)每一因素對生物活性具有獨(dú)立的、加和性的貢獻(xiàn)時，可通過統(tǒng)計學(xué)方法導(dǎo)出

21、這些理化參數(shù)與生物活性的關(guān)系式，即Hansch方程。v（一）疏水性參數(shù)（一）疏水性參數(shù)v疏水性參數(shù)（hydrophobicity parameters）包括分子疏水性參數(shù)和取代基疏水常數(shù)。v分子疏水性參數(shù)，即分子的脂水分配系數(shù)P（lipid-water partition coefficient）。v取代基疏水常數(shù)（substituent hydrophobic constant）。v（二）電性參數(shù)（二）電性參數(shù)v電性參數(shù)是描述藥物或取代基電荷分布特征、電量大小的描述符，可以通過這些描述分析結(jié)構(gòu)中的電性作用與活性的關(guān)系，預(yù)測藥物與受體的作用部位及作用模型。v（三）立體參數(shù)（三）立體參數(shù)v當(dāng)藥物

22、分子與靶點結(jié)合時，立體效應(yīng)也是影響兩者相互作用的重要因素。立體效應(yīng)不僅涉及藥物的立體結(jié)構(gòu)與靶點三維結(jié)構(gòu)的相互匹配，同時也涉及藥物分子自身構(gòu)象和特征變化。第五節(jié) 計算機(jī)輔助藥物設(shè)計v計算機(jī)輔助藥物設(shè)計（CADD）就是利用計算機(jī)的快速計算功能、全方位的邏輯判斷功能、一目了然的圖形顯示功能，將量子化學(xué)、分子力學(xué)、藥物化學(xué)、生命科學(xué)、計算機(jī)圖形學(xué)和信息科學(xué)等學(xué)科交叉融合，從藥物分子的作用機(jī)制入手進(jìn)行藥物設(shè)計。v受體是生物體的細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)的特異性大分子，藥物小分子稱為配體（ligand）。v在產(chǎn)生藥理作用時，配體首先要分布到受體部位，并與受體結(jié)合（binding）。v受體與配體結(jié)合部位（bindin

23、g site）是計算機(jī)輔助藥物設(shè)計的重點研究問題，一般只涉及受體中的幾個氨基酸殘基。v計算機(jī)輔助藥物設(shè)計就是利用計算機(jī)技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)能夠與靶酶或受體結(jié)合的新的配體，因此，也稱為計算機(jī)輔助配體設(shè)計（computer-aided ligand design）。v如果靶酶或受體的三維結(jié)構(gòu)已知，可進(jìn)行直接藥物設(shè)計（direct drug design）；如果受體的三維結(jié)構(gòu)未知，可采用間接藥物設(shè)計（indirect drug design）。一、直接藥物設(shè)計v直接藥物設(shè)計（direct drug design），又稱基于靶點結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計，v該法的最基本要求是必須了解清楚作用受體（靶點）的三維空間構(gòu)型，根

24、據(jù)受體結(jié)合位點的形狀和性質(zhì)要求，借助計算機(jī)自動構(gòu)造出形狀和性質(zhì)互補(bǔ)的新的配基分子的三維結(jié)構(gòu)。v其理論基礎(chǔ)是受體結(jié)合位點與配基之間的互補(bǔ)性。v靶受體的三維結(jié)構(gòu)可用X-射線衍射法或蛋白質(zhì)同源模建得到。最簡單的方法是從互聯(lián)網(wǎng)上的蛋白結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫（protein data bank，PDB）查到。二、間接藥物設(shè)計v間接藥物設(shè)計（Indirect Drug Design）v是指在受體三維空間結(jié)構(gòu)未知的情況下，利用計算機(jī)技術(shù)對同一靶點具有活性的各種類型生物活性分子進(jìn)行計算分析，得到三維構(gòu)效關(guān)系模型，通過計算機(jī)顯示其構(gòu)象來推測受體的空間構(gòu)型，并以此虛擬受體的三維空間結(jié)構(gòu)，并進(jìn)行藥物設(shè)計，因此又稱為基于配體結(jié)構(gòu)

25、的藥物設(shè)計。v藥效團(tuán)模型法（pharmacophore modeling）v在藥物分子和靶點發(fā)生相互作用時，藥物分子為了能和靶點產(chǎn)生良好的幾何與能量的匹配，會采用特定構(gòu)象與靶點結(jié)合，即活性構(gòu)象。對于一個藥物分子，分子中的不同基團(tuán)對其活性影響不同，有些基團(tuán)的改變對分子活性影響甚小，而有一些則對藥物分子與靶點的結(jié)合至關(guān)重要。這些藥物活性分子中對活性起重要作用的“藥效特征元素”及其空間排列形式即為藥效團(tuán)（pharmacophore）。v從不同類的先導(dǎo)化合物出發(fā)可以構(gòu)建藥效團(tuán)模型，得到與生物活性有關(guān)的重要藥效團(tuán)特征，這些藥效團(tuán)特征是對配體小分子活性特征的抽象與簡化，即小分子擁有藥效團(tuán)特征，就可能具備某種生物活性，而這些活性配體分子的結(jié)構(gòu)未必相同。v因此藥效團(tuán)模型方法可以用來尋找結(jié)構(gòu)全新的先導(dǎo)化合物。v目前用于識別藥效團(tuán)模型的軟件很多，國內(nèi)計算機(jī)輔助藥物設(shè)計工作站最常用的商業(yè)軟件有兩類，v一類是Accelrys公司開發(fā)的CATALYST模塊，在Insight II上使用；v另一類是DISCO和DISCOtech，是S