多重耐藥革蘭陰性桿菌感染

1、多重耐藥革蘭陰性桿菌感染診治專家共識的梳理中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院感染科感染科趙宗珉趙宗珉產超廣譜- 內酰胺酶 (ESBLs) 腸桿菌科細菌多重耐藥銅綠假單胞菌多重耐藥鮑曼不動桿菌多重耐藥嗜麥芽窄食單胞菌多重耐藥革蘭陰性桿菌多重耐藥革蘭陰性桿菌專家共識123中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識中國嗜麥芽窄食單胞菌感染診治和防控專家共識4產超廣譜- 內酰胺酶腸桿菌科細菌感染應對策略：中國專家共識廣泛耐藥廣泛耐藥(XDR)全耐藥全耐藥(PDR)多重耐藥多重耐藥(MDR)Matthew E. Falagas, et al. CID 200

2、8:46(1): 1121-11223 類抗菌藥類抗菌藥物耐藥物耐藥僅僅1-2種藥物種藥物敏感（一般指敏感（一般指多粘菌素和替多粘菌素和替加環(huán)素）加環(huán)素）全耐藥（包括全耐藥（包括多粘菌素和替多粘菌素和替加環(huán)素）加環(huán)素）包括藥物包括藥物 當時所能得到的藥物當時所能得到的藥物 有潛在抗菌活性的藥物有潛在抗菌活性的藥物多重耐藥菌的定義年份參加實驗室監(jiān)測株數(shù)革蘭陰性菌(%)革蘭陽性菌(%)2005年8227741524466.9753033.12006年12338112306268.21074931.82007年12360012363765.71236434.32008年12362162518469.

3、51103230.52009年14436703100271.01266829.02010年14 478503428271.61356828.42011年15592874241571.51687228.52012年15723975204371.92035428.12013年16845726170973.02286327.02005-2013年年CHINET耐藥監(jiān)測結果顯示，我國耐藥監(jiān)測結果顯示，我國G-菌的檢出率逐年上升菌的檢出率逐年上升，G+菌的菌的檢出率則逐年檢出率則逐年下降下降我國多重耐藥革蘭陰性桿菌的流行病學（CHINET 2005-2013）腸桿菌科細菌一直是檢出率最高的G-菌（CHI

4、NET 2005-2013）2005年2006年2007年2008年2009年2010年2011年2012年2013年總的菌株數(shù)排序227743394536001362164367047850592877239784572革蘭陰性菌菌株數(shù)79961246612637132591675019289424155204361709大腸埃希菌(%G-)124.726.327.626.525.826.928.027.227.2克雷伯菌屬(%G-)214.71513.814.91616.116.518.519.6不動桿菌屬(%G-)313.712.913.414.415.516.116.016.816.4

5、銅綠假單胞菌(%G-)415.220.616.916.415.814.814.214.013.4腸桿菌屬(%G-)84.94.75.25.85.45.76.05.86.2嗜麥芽單胞菌(%G-)95.85.155.25.34.74.54.14.0大腸埃希菌銅綠假單胞菌嗜麥芽窄食單胞菌腸桿菌屬檢出率(%)不動桿菌屬克雷伯菌屬051015202530200520062007200820092010201120122013腸桿菌中產ESBLs菌株檢出率高（CHINET 2005-2013）產ESBL菌檢出率(%)0204060200520062007200820092010201120122013大腸

6、埃希菌肺炎克雷伯菌奇異變形桿菌2005年2006年2007年2008年2009年2010年2011年2012年2013年產ESBL大腸埃希菌(%大腸桿菌)38.951.75556.256.556.250.755.354.0產ESBL克雷伯菌屬(%肺炎克雷伯菌)39.145.245.143.641.443.638.533.931.8產ESBL奇異變形桿菌(%奇異變形桿菌)618.116.416.9165.513.820.716.5大腸埃希菌對抗菌藥物的耐藥率變遷（CHINET 2005-2013）01020304050607080200520062007200820092010201120122

7、013阿米卡星阿米卡星美羅培南美羅培南頭孢他啶頭孢他啶亞胺培南亞胺培南耐藥率（耐藥率（%）頭孢吡肟頭孢吡肟舒普深舒普深特治星特治星環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星克雷伯菌屬對抗菌藥物的耐藥率變遷（CHINET 2005-2013）0102030405060200520062007200820092010201120122013阿米卡星阿米卡星美羅培南美羅培南頭孢他啶頭孢他啶亞胺培南亞胺培南耐藥率（耐藥率（%）頭孢吡肟頭孢吡肟舒普深舒普深特治星特治星環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星銅綠假單胞菌對抗菌藥物的耐藥率變遷（CHINET 2005-2013）051015202530354045200520062007200820092

8、010201120122013阿米卡星阿米卡星美羅培南美羅培南頭孢他啶頭孢他啶亞胺培南亞胺培南耐藥率（耐藥率（%）頭孢吡肟頭孢吡肟舒普深舒普深特治星特治星環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星不動桿菌屬對抗菌藥物的耐藥率變遷（CHINET 2005-2013）01020304050607080200520062007200820092010201120122013阿米卡星阿米卡星美羅培南美羅培南頭孢他啶頭孢他啶亞胺培南亞胺培南耐藥率（耐藥率（%）頭孢吡肟頭孢吡肟舒普深舒普深特治星特治星環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星嗜麥芽窄食單胞菌對抗菌藥物的耐藥率變遷（CHINET 2005-2013）051015202530200520062

9、007200820092010201120122013舒普深舒普深左氧氟沙星左氧氟沙星SMZ-TMP耐藥率（耐藥率（%）米諾環(huán)素米諾環(huán)素廣泛耐藥(XDR)菌株在革蘭陰性菌中的檢出率(CHINET 2005-2013)年份年份肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌鮑曼不動桿菌鮑曼不動桿菌受試株XDR株%受試株XDR株%受試株XDR株%2013 110532502.382571632.09024132114.62012 87723734.272711091.57827138017.6201163901502.360121091.85958129221.72010 50321893.850

10、80861.74949105821.02009 4556811.84912851.7416370917.02008 3078100.34130852.1312034010.92007 3078100.339881293.22718762.82006 310750.247021443.027341053.82005 208020.124731044.2190427914.7 努力做出感染部位的病原微生物學診斷 合格標本（符合規(guī)范采集的血液、腦脊液、胸腹水等無菌體液）培養(yǎng)到的細菌對感染具有診斷價值 從與外界相通的器官，如呼吸道、泌尿生殖道、消化道等獲得的呼吸道標本、尿液、通過留置管采集的體液（如胸

11、水、腹水等）分離到的細菌不能作為感染的確診依據(jù)，需結合臨床進行判斷感染病原微生物學診斷 對于呼吸道標本分離的細菌尤其需要鑒別污染菌、定植菌和感染菌，大體需要綜合參考以下幾個因素：1.存在細菌感染的炎癥反應2.有符合肺炎的臨床癥狀、體征和影像學表現(xiàn)3.宿主因素：多重耐藥革蘭陰性菌大多引起醫(yī)院獲得性感染，常需結合患者情況進行個體化的判斷，包括基礎疾病、免疫狀態(tài)、先期抗菌藥物使用、侵人性檢查和治療、感染發(fā)生時所處病房的耐藥菌流行病學、其他與發(fā)病相關的危險閃素如機械通氣時間等4.合格的呼吸道標本涂片、培養(yǎng)結果：推薦盡可能取得合格的下呼吸道標本進行定量或半定量培養(yǎng)，反復多次培養(yǎng)感染病原微生物學診斷抗感染

12、治療應綜合考慮感染病原菌及其敏感性、感染部位及感染的嚴重程度、患者病理生理狀況和抗菌藥物的作用特點1. 經驗性治療應充分評估患者感染可能的病原菌及其耐藥性，選擇敏感率高的藥物；目標性治療應根據(jù)藥敏結果選擇合適的抗菌藥物2. 多重耐藥革蘭陰性菌尤其是非發(fā)酵菌感染推薦聯(lián)合治療，足量的藥物和充分的療程，藥物的選擇應結合藥敏結果和患者病情進行決策抗菌治療總體原則3. 根據(jù)不同感染部位選擇組織濃度高的藥物，結合患者特點，根據(jù)藥物代謝動力學藥物效應動力學 (PK/PD) 選擇合適的給藥劑量和用藥方式4. 需結合臨床給予最佳支持治療和良好的護理，并盡可能去除高危因素抗菌治療總體原則抗菌治療總體原則5. 抗感

13、染治療的目標應該是臨床感染情況的緩解，不應將耐藥細菌的清除作為停用抗菌藥物的指征6. 多重耐藥菌的治療需要臨床醫(yī)生、臨床藥師和臨床微生物醫(yī)生的溝通和協(xié)作，建議對于抗菌藥物選擇困難的耐藥菌進行聯(lián)合藥敏、篩選有效的抗菌藥物聯(lián)合治療方案常用的對鮑曼不動桿菌有抗菌活性的藥物包括 舒巴坦及含舒巴坦的復合制劑（頭孢哌酮/舒巴坦、氨芐西林/舒巴坦） 抗假單胞菌碳青霉烯類（亞胺培南、美羅培南、帕尼培南、比阿培南） 抗假單胞菌頭孢菌素（頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢吡肟） 四環(huán)素類（米諾環(huán)素、多西環(huán)素） 抗假單胞菌喹諾酮類（環(huán)丙沙星、左氧氟沙星） 氨基糖苷類（阿米卡星、慶大霉素、妥布霉素） 多黏菌素 替加環(huán)素鮑曼不動

14、桿菌感染的抗菌治療鮑曼不動桿菌感染的抗菌治療鮑曼不動桿菌感染的抗菌藥物選擇非多MDR鮑曼不動桿菌感染可根據(jù)藥敏結果選用-內酰胺類抗生素等抗菌藥物MDRAB感染根據(jù)藥敏選用頭孢哌酮/舒巴坦、氨芐西林/舒巴坦或碳青霉烯類抗生素，可聯(lián)合應用氨基糖苷類抗生素或氟喹諾酮類抗菌藥物等XDRAB感染常采用兩藥聯(lián)合方案，甚至三藥聯(lián)合方案中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識 中華醫(yī)學雜志，2012，92（2）：76-83鮑曼不動桿菌感染的抗菌治療 兩種抗菌藥物聯(lián)合以舒巴坦或含舒巴坦的復合制劑為基礎的聯(lián)合：米諾環(huán)素（或多西環(huán)素）、多粘菌素E、氨基糖苷類抗生素、碳青霉烯類抗生素等以替加環(huán)素為基礎的聯(lián)合：含舒巴坦的

15、復合制劑（或舒巴坦）、碳青霉烯類抗生素、多粘菌素E、喹諾酮類抗菌藥物、氨基糖苷類抗生素。以多粘菌素E為基礎的聯(lián)合：含舒巴坦的復合制劑（或舒巴坦）、碳青霉烯類抗生素鮑曼不動桿菌感染的抗菌治療 三種抗菌藥物聯(lián)合含舒巴坦的復合制劑（或舒巴坦）多西環(huán)素碳青霉烯類抗生素、亞胺培南利福平多粘菌素或妥布霉素等國內目前較多采用以頭孢哌酮 - 舒巴坦為基礎的聯(lián)合方案如頭孢哌酮/舒巴坦 + 米諾環(huán)素多西環(huán)素替加環(huán)素多黏菌素 E 國內常用方案 因舒巴坦對不動桿菌屬細菌具有抗菌作用，故含舒巴坦的復合制劑對不動桿菌具良好的抗菌活性，強調在選用含舒巴坦復合制劑治療不動桿菌感染時應用足劑量的舒巴坦，我國推薦每天 4g，國外

16、推薦對多重耐藥鮑曼不動桿菌可加量至每天 6g 甚至更高劑量 頭孢哌酮與舒巴坦在體外對不動桿菌存在協(xié)同抗菌活性，敏感性優(yōu)于氨芐西林 - 舒巴坦鮑曼不動桿菌感染的抗菌治療 體外研究發(fā)現(xiàn)，替加環(huán)素對不動桿菌敏感率高，可用于廣泛耐藥不動桿菌的治療 替加環(huán)素的臨床療效與 MIC 值相關，對于 MIC 值1mg/L 的不動桿菌感染應該加量（首劑 200 mg，以后每 12 小時 100mg）或者聯(lián)合治療，加量治療可能增加患者消化道不良反應，聯(lián)合治療宜根據(jù)體外藥敏選用 MIC 值較低的藥物鮑曼不動桿菌感染的抗菌治療鮑曼不動桿菌感染的抗菌治療PDRAB感染 常需通過聯(lián)合藥敏試驗篩選有效的抗菌藥物聯(lián)合治療方案

17、鮑曼不動桿菌易對多粘菌素異質性耐藥，但異質性耐藥菌株可部分恢復對其他抗菌藥物的敏感性，因此多粘菌素聯(lián)合內酰胺類抗生素或替加環(huán)素是可供選擇的方案，但尚缺少大規(guī)模臨床研究 結合PK/PD，嘗試增加給藥劑量、給藥次數(shù)、延長給藥時間等方法設計給藥方案具有抗假單胞菌活性的藥物包括 抗假單胞菌青霉素及其與- 內酰胺酶抑制劑復合制劑（替卡西林、羧芐西林、哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林?？死S酸） 抗假單胞菌頭孢菌素及其與- 內酰胺酶抑制劑復合制劑（頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢吡肟、頭孢哌酮/舒巴坦） 抗假單胞菌碳青霉烯類（亞胺培南、美羅培南、帕尼培南、比阿培南） 氨曲南 抗假單胞菌喹

18、諾酮 氨基糖苷類 磷霉素 多黏菌素銅綠假單胞菌感染的抗菌治療銅綠假單胞菌感染的抗菌治療 具有抗假單胞菌活性抗菌藥物的單藥治療 通常采用 - 內酰胺類抗生素，如酶抑制劑復合制劑（哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦）、頭孢菌素類（頭孢他啶、頭孢吡肟）或碳青霉烯類（美羅培南、亞胺培南） 氟喹諾酮類和氨基糖苷類可在- 內酰胺類過敏或其他原因不能使用時采用，或作為聯(lián)合治療用藥銅綠假單胞菌感染的抗菌治療非多重耐藥銅綠假單胞菌感染或病情較輕 以敏感的- 內酰胺類抗生素為基礎的聯(lián)合治療 - 內酰胺類抗生素與氨基糖苷類或氟喹諾酮類抗菌藥物聯(lián)合MDRPA感染或重癥銅綠假單胞菌感染的抗菌治療Does combin

19、ation antimicrobial therapy reduce mortality in Gram-negative bacteraemia A meta-analysis Lancet Infect Dis 2004; 4: 51927TapperHilfMendelsonIgraKuikka68.1826.5726.6713.3326.8379.4146.5144.4414.29400 0102030405060708090100死亡率（%）聯(lián)合用藥單藥治療銅綠假單胞菌感染治療 聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療銅綠假單胞菌感染治療 聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療Figure：Combined suscep

20、tibilities (%). This figure illustrates the percentage of isolates that were susceptible to that combination of antimicrobial agents.VOL 24, NO 1 WINTER 2011 CLINICAL LABORATORY SCIENCE銅綠假單胞菌肺炎抗假單胞菌抗假單胞菌- 內酰胺類內酰胺類 + 氨基糖苷類氨基糖苷類抗假單胞菌喹諾酮類 + 氨基糖苷類抗假單胞菌- 內酰胺類 + 抗假單胞菌喹諾酮類雙- 內酰胺類聯(lián)合治療銅綠假單胞菌感染的抗菌治療國內外指南常推薦聯(lián)合

21、用藥銅綠假單胞菌感染治療 聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療Randomized trial of combination versus monotherapy for the empiric treatment of suspected ventilator-associated pneumonia Crit Care Med 2008 Vol.36,No.3治療G-耐藥桿菌（銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌）VAP的效果比較單藥治療（碳青霉烯）n=17聯(lián)合治療（碳青霉烯+氟喹諾酮）n=39起始充分治療率，%18.884.228天臨床治愈率，%29.451.328天微生物清除率，%29.464.1機械通氣時間，

22、天1510.7ICU入住時間，天21.214.2住院時間，天111.45528天死亡率，%29.425.6ICU死亡率，%29.423.1住院死亡率，%41.233.3 國外推薦上述聯(lián)合的基礎上再加多黏菌素的治療 結合PK/PD，嘗試增加給藥劑量、給藥次數(shù)、延長給藥時間等方法設計給藥方案銅綠假單胞菌感染的抗菌治療碳青霉烯類耐藥尤其是XDRPA或PDRPA肺部感染 抗假單胞菌青霉素類和頭孢菌素類及其與酶抑制劑復合制劑 血清藥物濃度高于 MIC 的時間 %(TMIC%) 與臨床療效密切相關。這類藥物需日劑量分 3-4 次給藥，以加強殺菌作用和提高臨床療效 在一般情況下，在臨床當4060時間體內血藥

23、濃度超過了MIC時，藥物的療效達到最佳，但不同的藥物各有差異銅綠假單胞菌感染的抗菌治療時間依賴性抗生素 專家認為專家認為內酰胺類藥物內酰胺類藥物治療威脅生命的治療威脅生命的重重癥感癥感染染時，應維持時，應維持TMIC時時間達間達66%-100% 部分研究顯示，對于部分研究顯示，對于耐耐藥菌感染藥菌感染，當，當內酰胺類內酰胺類藥物藥物TMIC時間達時間達90%-100%時可獲得殺時可獲得殺菌菌效應效應 治療細菌感染時，除根據(jù)患治療細菌感染時，除根據(jù)患者感染部位、感染嚴重程度者感染部位、感染嚴重程度和病原菌選用抗菌藥物外，和病原菌選用抗菌藥物外，應參考藥物重要的應參考藥物重要的PK/PD參參數(shù)制定

24、給藥方案數(shù)制定給藥方案 TMIC是是評估時間依賴性評估時間依賴性抗生素抗生素PK/PD的重要參數(shù)，的重要參數(shù)，延長延長TMIC時間可獲得更時間可獲得更好的好的療效療效1.Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):7857872.汪復等汪復等.實用抗感染治療學實用抗感染治療學.人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版：年第一版：73-75對時間依賴性抗生素延長TMIC的時間可達到最佳細菌學療效延長TMIC的方法增加單次增加單次劑量劑量0u顯著提高顯著提高Cmax，對，對TMIC的的改善有一定作用，但有限

25、改善有一定作用，但有限u增加毒性反應：單次劑量限制增加毒性反應：單次劑量限制u增加醫(yī)療費增加醫(yī)療費用用 隨著隨著MIC的增加，的增加，%T4MIC呈下降趨勢，當呈下降趨勢，當MIC=4mg/L時，亞胺培南時，亞胺培南1g 2h輸注輸注T4MIC的時間仍高于給藥間期的的時間仍高于給藥間期的40%Jaruratanasirikul S et al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560563.%T4MIC *P0.05 vs 0.5g 0.5h輸注輸注 # PMICu增加毒性反應：日劑量限制增加毒性反應：日劑量限制u增加醫(yī)療費用增加醫(yī)

26、療費用總藥量不變通過增加總藥量不變通過增加給藥次數(shù)給藥次數(shù)可可增增加加%TMIC%TMIC可可獲得更高的獲得更高的細菌學療效細菌學療效亞胺培南亞胺培南 (750mg q6h (750mg q6h 給藥給藥120min120min) )獲得更長TMIC時間的患者百分比高達90% 13Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2009;53(2):785787750mg q6h 輸注30min750mg q6h 輸注60min750mg q6h 輸注120min腎小球率過濾腎小球率過濾(CFR) (CFR) mLmL/min/mi

27、nTMIC(1mg/L)時患者百分比時患者百分比(%)延長輸注時間或持續(xù)輸注延長輸注時間或持續(xù)輸注00%T4MIC *P0.05 vs 0.5g 0.5h輸注輸注 # PMIC時間l 延長輸注時間或持續(xù)輸注l顯著改善TMICl不增加毒性反應：不增加單次劑量或日劑量l不增加醫(yī)療費用l 碳青霉烯類可通過延長滴注時間提高對銅綠假單胞菌嚴重感染或耐藥菌感染的療效00延長輸注時間或持續(xù)輸注 氨基糖苷類藥物和喹諾酮類藥物 藥物抗菌活性隨藥物濃度增加而增加，對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，多要求 Cmax/MIC 10或AUC24/MIC125 氨基糖苷類藥物給藥方案：日劑量單次給藥 喹諾酮類藥物給藥方案：

28、 左氧氟沙星日劑量單次給藥 環(huán)丙沙星日劑量分 2-3 次給藥銅綠假單胞菌感染的抗菌治療濃度依賴性抗生素常用治療選用藥物 SMZ-TMP 內酰胺類 -內酰胺酶抑制劑合劑（頭孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉維酸） 氟喹諾酮類（環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星） 四環(huán)素類（米諾環(huán)素、多西環(huán)素） 替加環(huán)素 多黏菌素嗜麥芽窄食單胞菌感染的抗菌治療頭孢菌素耐藥率高，且應用過程中可誘導耐藥；碳青霉烯類抗生素天然耐藥；氨基糖苷類耐藥率高，單藥不推薦 嚴重膿毒癥 中性粒細胞缺乏 混合感染患者 無法應用或不能耐受 SMZ-TMP 的患者 廣泛耐藥或全耐藥嗜麥芽窄食單胞菌感染的治療嗜麥芽窄食單胞菌感染的抗菌治療聯(lián)合治療嗜麥芽窄食單胞菌感染的抗菌治療聯(lián)合治療方案 通常以 SMZ-TMP 為基礎，聯(lián)合其他抗菌藥物如內酰胺類 -內酰胺酶抑制劑合劑（國內多用頭孢哌酮/舒巴坦，國外多用替卡西林/克拉維酸）、氟喹諾酮、氨曲南 亦可選用喹諾酮類聯(lián)合內酰胺類/內酰胺酶抑制劑合劑。無法應用或不能耐受 SMZ-TMP 的患者，最常用的聯(lián)合用藥包括氟喹諾酮類、內酰胺酶抑制劑