制劑、包材和輔料關(guān)聯(lián)審評培訓(xùn)20150710

1、制劑、輔料與包材關(guān)聯(lián)審評簡介制劑、輔料與包材關(guān)聯(lián)審評簡介2015.7.101藥藥用原用原輔輔料料備備案管理案管理規(guī)規(guī)定（征求意定（征求意見見稿）稿） 為進(jìn)一步加強(qiáng)藥用原輔材料的管理，CFDA2010年9月16日發(fā)布藥用原輔材料備案管理規(guī)定藥用原輔材料備案管理規(guī)定（征求意見稿）。 2011年11月30日發(fā)布關(guān)于再次征求關(guān)于再次征求藥用原輔材料備案管藥用原輔材料備案管理規(guī)定（征求意見稿）理規(guī)定（征求意見稿）意見的通知。意見的通知。 但至今為止并無正式稿件發(fā)出，預(yù)計2015年講出臺實際性舉措，不再單獨(dú)對包材和輔料進(jìn)行注冊審批，而是在藥品不再單獨(dú)對包材和輔料進(jìn)行注冊審批，而是在藥品制劑申報的同時進(jìn)行關(guān)

2、聯(lián)審評，即歐美國家的制劑申報的同時進(jìn)行關(guān)聯(lián)審評，即歐美國家的DMFDMF制度制度。 進(jìn)行關(guān)聯(lián)審評和藥用原輔材料登記備案即DMF管理制度，是基于將制劑看成由原料、輔料和包材組成的統(tǒng)一整體考慮，意味著加強(qiáng)了制劑生產(chǎn)企業(yè)對輔料的檢驗以及對供應(yīng)加強(qiáng)了制劑生產(chǎn)企業(yè)對輔料的檢驗以及對供應(yīng)商審計的責(zé)任商審計的責(zé)任，提高了審評效率。2第一章第一章 總則總則 第二條在中華人民共和國境內(nèi)用于藥品制劑注冊和已批準(zhǔn)上市藥品制劑注冊和已批準(zhǔn)上市藥品制劑的原料藥、中藥提取物、藥用輔料、直接接觸藥品的包裝材藥品制劑的原料藥、中藥提取物、藥用輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器的原輔材料料和容器的原輔材料進(jìn)行備案，適用于本規(guī)定

3、。第三條藥用原輔材料備案，是指用于藥品制劑注冊用于藥品制劑注冊和已批準(zhǔn)上市藥品制劑的原輔材料的生產(chǎn)廠商的原輔材料的生產(chǎn)廠商，通過藥品監(jiān)督管理部門建立的藥用原輔材料備案信息平臺，按照要求提交原輔材料相關(guān)信息按照要求提交原輔材料相關(guān)信息的過程。第四條原料藥、直接接觸藥品的包裝材料和容器，按照原料藥、直接接觸藥品的包裝材料和容器，按照藥品藥品注冊管理辦法注冊管理辦法、直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法實行實行注冊管理，同時實行備案管理。注冊管理，同時實行備案管理。注射用輔料和新型輔料注射用輔料和新型輔料也按此管理。也按此管理。第五條國家食品藥品監(jiān)督管理局負(fù)責(zé)建立

4、統(tǒng)一的藥用原輔材料備案信息平臺，信息平臺實行國家局和省級局分級管理。國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心負(fù)責(zé)藥用原輔材料備案信息平臺的維護(hù)。3第二章基本要求第二章基本要求第六條境內(nèi)生產(chǎn)的藥用原輔材料的備案信息應(yīng)當(dāng)由合法的生產(chǎn)企業(yè)提交。境外生產(chǎn)的藥用原輔材料的備案信息應(yīng)當(dāng)由境外合法廠商駐中國境內(nèi)辦事機(jī)構(gòu)或者由其委托的中國境內(nèi)代理機(jī)構(gòu)提交。第七條藥用原輔材料廠商應(yīng)當(dāng)如實提交備案信息，對所提交信息的真實性負(fù)責(zé)。備案信息可作為藥品制劑企業(yè)審計和藥品監(jiān)督管理部門監(jiān)督檢查的依據(jù)。第八條藥用原輔材料廠商應(yīng)當(dāng)接受使用該原輔材料的藥品制劑藥用原輔材料廠商應(yīng)當(dāng)接受使用該原輔材料的藥品制劑廠商的審計和藥品監(jiān)督管理部門

5、的監(jiān)督檢查廠商的審計和藥品監(jiān)督管理部門的監(jiān)督檢查。第九條藥品制劑廠商應(yīng)當(dāng)與制劑所使用的原輔材料廠商簽訂合同，明確各自的責(zé)任，并對所使用的藥用原輔材料負(fù)有審計責(zé)任。第十條藥品監(jiān)督管理部門對通過藥用原輔材料平臺提交的備案信息，不單獨(dú)進(jìn)行審核不單獨(dú)進(jìn)行審核。第十一條藥品監(jiān)督管理部門的工作人員應(yīng)當(dāng)對申請人提交的藥用原輔材料備案信息負(fù)有保密的義務(wù)。4第三章第三章備備案信息的提交和案信息的提交和變變更更第十二條用于藥品制劑注冊和已批準(zhǔn)上市藥品制劑的藥用原輔材料的廠商，應(yīng)當(dāng)通過藥用原輔材料備案信息平臺提交原輔材料的信息。用于已批準(zhǔn)上市藥品制劑的原輔材料，可以在規(guī)定的時間內(nèi)進(jìn)行備案，備案時應(yīng)提供使用該原輔材料

6、的制劑情況。首次用于藥品制劑的原輔材料，可首次用于藥品制劑的原輔材料，可以在與其相鏈接的制劑注冊申請?zhí)峤缓笠栽谂c其相鏈接的制劑注冊申請?zhí)峤缓?0日內(nèi)進(jìn)行備案日內(nèi)進(jìn)行備案。第十三條原輔材料廠商提交的原輔材料備案信息應(yīng)當(dāng)包括生產(chǎn)過程生產(chǎn)過程中使用的起始物料、中間產(chǎn)物、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量指標(biāo)、檢驗方法等中使用的起始物料、中間產(chǎn)物、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量指標(biāo)、檢驗方法等內(nèi)容。第十四條藥用原輔材料備案完成后，備案信息平臺自動賦予備案號第十五條藥用原輔材料廠商應(yīng)當(dāng)對起始物料、中間產(chǎn)物和生產(chǎn)過程等進(jìn)行質(zhì)量控制，對外購的起始物料和中間產(chǎn)物，應(yīng)當(dāng)對供應(yīng)商資質(zhì)和生對外購的起始物料和中間產(chǎn)物，應(yīng)當(dāng)對供應(yīng)商資質(zhì)和生產(chǎn)質(zhì)量保證體系

7、等進(jìn)行審計，形成審計報告并作為備案信息一并提交產(chǎn)質(zhì)量保證體系等進(jìn)行審計，形成審計報告并作為備案信息一并提交。第十六條藥用原輔材料生產(chǎn)發(fā)生變更時，原輔材料廠商應(yīng)當(dāng)進(jìn)行相應(yīng)的研究，評估其變更對該原輔材料質(zhì)量的影響，及時變更備案信息，包括變更研究資料和評估報告，同時通知使用該原輔材料的藥品制劑廠商。第十七條當(dāng)藥用原輔材料備案信息發(fā)生變更時，備案信息將作相應(yīng)的變更，同時備案號加注變更的標(biāo)記。第十八條藥品制劑廠商應(yīng)當(dāng)及時了解制劑所使用的原輔材料的變更情況，對原輔材料變更帶來的影響進(jìn)行研究和評估，并根據(jù)相關(guān)規(guī)定進(jìn)行制劑的變更申報。同時應(yīng)當(dāng)對變更后的原輔材料進(jìn)行審計。5第四章第四章備備案信息的使用案信息的使

8、用第十九條藥品制劑申請人申報注冊時，在按照相關(guān)規(guī)定提交申報資藥品制劑申請人申報注冊時，在按照相關(guān)規(guī)定提交申報資料的同時，應(yīng)當(dāng)提交所使用原輔材料的備案情況及備案號。料的同時，應(yīng)當(dāng)提交所使用原輔材料的備案情況及備案號。對于原輔對于原輔材料未進(jìn)行備案的，該制劑申請不予受理材料未進(jìn)行備案的，該制劑申請不予受理。第二十條省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門和國家食品藥品監(jiān)督管理局行政受理服務(wù)中心，在送交制劑注冊申報資料至國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心的同時，將所使用原輔材料備案信息鏈接發(fā)送至藥品審評中心。第二十一條國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心審評藥品制劑注冊申請時，應(yīng)將藥品制劑使用原輔材料的備案

9、信息作為制劑申報將藥品制劑使用原輔材料的備案信息作為制劑申報資料的一部分用于審評資料的一部分用于審評。第二十二條藥品制劑研究機(jī)構(gòu)和生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)對選用的藥用原藥品制劑研究機(jī)構(gòu)和生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)對選用的藥用原輔材料進(jìn)行充分的研究和驗證，同時還應(yīng)對原輔材料供應(yīng)商資質(zhì)和生輔材料進(jìn)行充分的研究和驗證，同時還應(yīng)對原輔材料供應(yīng)商資質(zhì)和生產(chǎn)質(zhì)量保證體系審計，形成產(chǎn)質(zhì)量保證體系審計，形成供應(yīng)商審計報告供應(yīng)商審計報告。必要時，可直接對原料藥的起始物料和中間產(chǎn)物等進(jìn)行審計。第二十三條藥品監(jiān)督管理部門對已批準(zhǔn)上市的藥品制劑進(jìn)行監(jiān)督檢查時，應(yīng)當(dāng)根據(jù)備案信息對生產(chǎn)所使用的原輔材料進(jìn)行溯源檢查6 第五章第五章備備案信息的管理案

10、信息的管理 第二十四條藥用原輔材料備案信息由公開信息和非公開信息公開信息和非公開信息和備案號組成和備案號組成。公開信息可供公眾查詢。第二十五條生產(chǎn)藥品制劑所使用的原輔材料應(yīng)當(dāng)與原輔材料備案信息始終保持一致。第二十六條藥品制劑企業(yè)在審計藥用原輔材料中發(fā)現(xiàn)實際情況和備案內(nèi)容不符，應(yīng)當(dāng)主動停止使用該原輔材料進(jìn)行制劑注冊申請和生產(chǎn)使用。第二十七條藥品監(jiān)督管理部門在監(jiān)督檢查中發(fā)現(xiàn)藥用原輔材料藥品監(jiān)督管理部門在監(jiān)督檢查中發(fā)現(xiàn)藥用原輔材料備案信息弄虛作假的，將撤銷該備案信息和備案號，五年內(nèi)不再接受備案信息弄虛作假的，將撤銷該備案信息和備案號，五年內(nèi)不再接受該企業(yè)原輔材料的備案。該企業(yè)原輔材料的備案。第二十八

11、條藥品制劑注冊申請和藥品制劑生產(chǎn)不得使用已撤銷備案的原輔材料。第二十九條藥用原輔材料備案信息無任何制劑鏈接使用的，其藥用原輔材料備案信息無任何制劑鏈接使用的，其備案信息予以注銷。備案信息予以注銷。7DMF: Drug Master File, 譯為譯為“藥品主文件藥品主文件”。它是由供應(yīng)商提交給FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）的一份保密文件，包括藥品生產(chǎn)、加工、包裝和儲存過程中的使用的設(shè)備，工藝和材料的詳細(xì)信息。當(dāng)制劑生產(chǎn)商使用的原料成分不是自己生產(chǎn)的，就需要其供應(yīng)商提供有關(guān)原料成分的所要求的各種信息供FDA評審使用。但原料成分供應(yīng)生產(chǎn)商一般不愿意將自己產(chǎn)品的有關(guān)信息透露給非官方的第三方。為了

12、解決這一問題，F(xiàn)DA建立了DMF程序，允許在原料成分的供應(yīng)商不愿意將自己產(chǎn)品的有關(guān)信息透露給允許在原料成分的供應(yīng)商不愿意將自己產(chǎn)品的有關(guān)信息透露給非官方的第三方時，制劑生產(chǎn)商注冊需要的有關(guān)信息，可由原料成分的供應(yīng)非官方的第三方時，制劑生產(chǎn)商注冊需要的有關(guān)信息，可由原料成分的供應(yīng)商自己以商自己以DMFDMF文件的形式直接提交給文件的形式直接提交給FDAFDA，以支持藥品申請的審評，以支持藥品申請的審評。DMF簡簡介介8在在FDA發(fā)布的發(fā)布的DMF指南指南中，中，DMF分為以下五個類型：分為以下五個類型： I I型，生產(chǎn)地點(diǎn)、廠房設(shè)施、操作步驟和人員；（型，生產(chǎn)地點(diǎn)、廠房設(shè)施、操作步驟和人員；（2

13、0002000年年7 7月月1212日已取消）日已取消）IIII型，原料藥、原料藥中間體、生產(chǎn)前述物質(zhì)使用的原材料，或藥品；型，原料藥、原料藥中間體、生產(chǎn)前述物質(zhì)使用的原材料，或藥品；IIIIII型，包裝物料；型，包裝物料；IVIV型，賦形劑、著色劑、香料、香精，或生產(chǎn)這些物質(zhì)的原材料；型，賦形劑、著色劑、香料、香精，或生產(chǎn)這些物質(zhì)的原材料；V V型，型，F(xiàn)DAFDA接受的其它信息接受的其它信息 （原料藥生產(chǎn)企業(yè)向（原料藥生產(chǎn)企業(yè)向FDAFDA申報的申報的DMFDMF文件屬于文件屬于IIII型。）型。）分分類類9其它：其它： 歐歐 盟：盟： 僅有一種僅有一種DMF，即，即 EDMF 加拿大：加

14、拿大： 有四種類型的有四種類型的DMF 第一類：藥品物質(zhì)第一類：藥品物質(zhì) 第二類：包裝材料第二類：包裝材料 第三類：賦形劑第三類：賦形劑 第四類：劑型第四類：劑型 分分類類10在在美國美國，整個，整個DMF文件均被視為機(jī)密保存文件均被視為機(jī)密保存. 該產(chǎn)品的部分該產(chǎn)品的部分DMF摘要資料摘要資料也許會提供給客戶，此部分的也許會提供給客戶，此部分的DMF資料稱為資料稱為“技術(shù)資料檔技術(shù)資料檔”.在在歐盟歐盟的的EDMF及及加拿大加拿大的的DMF分為分為公開公開及及保密管制保密管制兩個部分兩個部分.公開部分（或非機(jī)密及申請者部分）（公開部分（或非機(jī)密及申請者部分）（Applicants Part）

15、包含產(chǎn)品之包含產(chǎn)品之非機(jī)密資料：如產(chǎn)品規(guī)格，測試方法，性質(zhì)，穩(wěn)定性等，當(dāng)非機(jī)密資料：如產(chǎn)品規(guī)格，測試方法，性質(zhì)，穩(wěn)定性等，當(dāng)DMF之產(chǎn)品之產(chǎn)品被使用時，所有的使用者均會收到該產(chǎn)品被使用時，所有的使用者均會收到該產(chǎn)品DMF發(fā)檔的公開部份資料，讓發(fā)檔的公開部份資料，讓使用者對此產(chǎn)品能有相當(dāng)?shù)闹R與了解使用者對此產(chǎn)品能有相當(dāng)?shù)闹R與了解.不公開部份（管制或機(jī)密部份）（不公開部份（管制或機(jī)密部份）（Restricted Part）包括所有的機(jī)密資包括所有的機(jī)密資料，如合成路徑的詳細(xì)資料，本部份僅提供給官方權(quán)責(zé)單位料，如合成路徑的詳細(xì)資料，本部份僅提供給官方權(quán)責(zé)單位.各各類類DMF的差的差別別11DMF

16、注注冊冊流程流程12A = ActiveI = InactiveN = Not an assigned numberP = DMF Pending Filing ReviewDMF Inactive 的原因的原因（1）Closed by FDA 法規(guī)要求，法規(guī)要求，DMF持有者每年要遞交年度報告更新其注冊的持有者每年要遞交年度報告更新其注冊的DMF。如果。如果DMF文件文件 在三年內(nèi)沒有進(jìn)行任何修訂或遞交年度報告，在三年內(nèi)沒有進(jìn)行任何修訂或遞交年度報告，F(xiàn)DA將啟動關(guān)閉程序。將啟動關(guān)閉程序。（2） Closed by the holder如果持有者有意要關(guān)閉如果持有者有意要關(guān)閉DMF文件，應(yīng)向

17、文件，應(yīng)向DMF Staff遞交一份申請說明關(guān)閉的原因，遞交一份申請說明關(guān)閉的原因，同時申請中應(yīng)包含同時申請中應(yīng)包含 一份聲明表明持有者已履行其應(yīng)盡的責(zé)任。一份聲明表明持有者已履行其應(yīng)盡的責(zé)任。（3）overdue for updateFDA發(fā)出發(fā)出ONL（Overdue Notification Letter, 過期通知）后過期通知）后90天，在天，在DMF Holder回復(fù)激活文件之前，回復(fù)激活文件之前，DMF文件也處于文件也處于inactive的狀態(tài)。的狀態(tài)。DMF的的狀態(tài)狀態(tài)13DMF文件文件內(nèi)內(nèi)容容DMF文件的書寫均采用文件的書寫均采用CTD（Common Technical Doc

18、ument）格式。格式。背景：背景：2001年年8月，月，ICH（International conference on harmonization of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use） “人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會”發(fā)行文件發(fā)行文件 M4Q Common Technical Document （通用技術(shù)文件）（通用技術(shù)文件），其目的是為組織遞交給藥政管理部門的申，其目的是為組織遞交給藥政管理部門的申請文件提供了一個通用技術(shù)文件格式。該格式已被美

19、國、日本、歐洲聯(lián)盟三方請文件提供了一個通用技術(shù)文件格式。該格式已被美國、日本、歐洲聯(lián)盟三方的政府藥品管理部門和制藥行業(yè)接受。的政府藥品管理部門和制藥行業(yè)接受。14DMF文件文件內(nèi)內(nèi)容容15DMF文件文件內(nèi)內(nèi)容容CTD的主要內(nèi)容的主要內(nèi)容 模塊模塊1：行政描述信息（不屬于：行政描述信息（不屬于CTD） 模塊模塊2：通用技術(shù)文件總結(jié)（專家報告）：通用技術(shù)文件總結(jié)（專家報告） 模塊模塊3：質(zhì)量：質(zhì)量 模塊模塊4：非臨床研究報告：非臨床研究報告 模塊模塊5：臨床研究報告：臨床研究報告16DMF文件文件內(nèi)內(nèi)容容REGIONAL ADMINISTRATIVE INFORMATION （區(qū)域行政信息）（區(qū)域

20、行政信息） 主要包括：主要包括：DMF持有者，總部，制造地委托檢測單位（如有），持有者，總部，制造地委托檢測單位（如有）， 代理情況代理情況2. COMMON TECHNICAL DOCUMENT SUMMARIES 通用技術(shù)文件總結(jié)通用技術(shù)文件總結(jié) （專家報告）（專家報告） 應(yīng)該由有資格的人員，對應(yīng)該由有資格的人員，對DMF文件所涉及到的藥品的主要概況，包文件所涉及到的藥品的主要概況，包 括工藝、物料、包裝、穩(wěn)定性、雜質(zhì)等內(nèi)容的概述。括工藝、物料、包裝、穩(wěn)定性、雜質(zhì)等內(nèi)容的概述。 歐洲要求由歐盟承認(rèn)其資格的專家撰寫。歐洲要求由歐盟承認(rèn)其資格的專家撰寫。17DMF文件文件內(nèi)內(nèi)容容3. QUAL

21、ITY18DMF文件文件內(nèi)內(nèi)容容3.2.S.1 General Information 基本信息基本信息3.2.S.1.1 Nomenclature 命名命名 主要包括：主要包括：CAS號，化學(xué)名等號，化學(xué)名等 19DMF文件文件內(nèi)內(nèi)容容3.2.S.1 General Information 基本信息基本信息3.2.S.1.2 Structure 結(jié)構(gòu)（主要包括：分子式，分子量等）結(jié)構(gòu)（主要包括：分子式，分子量等）3.2.S.1.3 General properties 基本理化性質(zhì)基本理化性質(zhì)主要包括：外觀，溶解性，主要包括：外觀，溶解性，pH，熔點(diǎn)，沸點(diǎn)，比旋度，異構(gòu)體，結(jié)晶性等，熔點(diǎn)，沸

22、點(diǎn)，比旋度，異構(gòu)體，結(jié)晶性等 20DMF文件文件內(nèi)內(nèi)容容3.2.S.2Manufacture生產(chǎn)生產(chǎn)3.2.S.2.1Manufacturer Information 生產(chǎn)商信息生產(chǎn)商信息 主要包括：名稱，地址，地理位置等主要包括：名稱，地址，地理位置等 21DMF文件文件內(nèi)內(nèi)容容3.2.S.2.2Description of Manufacturing Process and Process Controls 生產(chǎn)工藝和工藝控制描述生產(chǎn)工藝和工藝控制描述 主要包括：主要包括： 工藝介紹：生產(chǎn)歷史，生產(chǎn)規(guī)模，批量，混批批量，工藝介紹：生產(chǎn)歷史，生產(chǎn)規(guī)模，批量，混批批量， 收率，規(guī)格，級別收率，

23、規(guī)格，級別 反應(yīng)方程式反應(yīng)方程式 工藝流程圖工藝流程圖 工藝中使用的溶劑工藝中使用的溶劑 詳細(xì)工藝描述詳細(xì)工藝描述 22DMF文件文件內(nèi)內(nèi)容容3.2.S.2.3Control of Materials物料控制物料控制 主要包括：主要包括： 原料名稱原料名稱 原料級別原料級別 原料供應(yīng)商原料供應(yīng)商 原料規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)原料規(guī)格標(biāo)準(zhǔn) 原料檢測方法原料檢測方法 關(guān)鍵原料清單關(guān)鍵原料清單 關(guān)鍵原料供應(yīng)商報告單關(guān)鍵原料供應(yīng)商報告單 原料復(fù)測期清單原料復(fù)測期清單3.2.S.2.4Controls of Critical Steps and Intermediates 關(guān)鍵工序，中間體控制關(guān)鍵工序，中間體控制 主要

24、包括：主要包括： 中間體規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)中間體規(guī)格標(biāo)準(zhǔn) 中間體檢測方法中間體檢測方法 中間控制規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)中間控制規(guī)格標(biāo)準(zhǔn) 中間控制檢測方法中間控制檢測方法23DMF文件文件內(nèi)內(nèi)容容3.2.S.2.5Process Validation and/or Evaluation 工藝驗證工藝驗證 不必附在不必附在DMF中，在中，在FDA現(xiàn)場審計時要準(zhǔn)備好?，F(xiàn)場審計時要準(zhǔn)備好。 3.2.S.2.6Manufacturing Process Development 工藝研發(fā)報告工藝研發(fā)報告 要求：包括從小試，中試到大生產(chǎn)的所有試驗記錄，要求：包括從小試，中試到大生產(chǎn)的所有試驗記錄， 工藝沿革歷史，關(guān)鍵工藝工藝沿革歷

25、史，關(guān)鍵工藝 參數(shù)的確定，質(zhì)量參數(shù)的確定，質(zhì)量 規(guī)格和方法的確立等內(nèi)容。規(guī)格和方法的確立等內(nèi)容。24DMF文件文件內(nèi)內(nèi)容容3.2.S.3Characterization結(jié)構(gòu)確認(rèn)的信息結(jié)構(gòu)確認(rèn)的信息3.2.S.3.1Elucidation of Structure and Other Characteristics （結(jié)構(gòu)和其它性質(zhì)的說明）（結(jié)構(gòu)和其它性質(zhì)的說明）主要包括：主要包括：目的，介紹目的，介紹產(chǎn)品代號，工藝規(guī)程號產(chǎn)品代號，工藝規(guī)程號基本結(jié)構(gòu)，理化性質(zhì)基本結(jié)構(gòu)，理化性質(zhì)樣品，標(biāo)準(zhǔn)品號，來源樣品，標(biāo)準(zhǔn)品號，來源結(jié)構(gòu)確認(rèn)數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)確認(rèn)數(shù)據(jù)（ IR，UV，MS，NMR等）等）儀器，檢測條件儀器，

26、檢測條件 結(jié)論結(jié)論 25DMF文件文件內(nèi)內(nèi)容容3.2.S.3.2Impurities雜質(zhì)雜質(zhì)主要包括：主要包括：雜質(zhì)研究工作雜質(zhì)研究工作 開發(fā)雜質(zhì)研究檢測方法開發(fā)雜質(zhì)研究檢測方法 與發(fā)明商的制劑對比與發(fā)明商的制劑對比 與與USP或其他官方承認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)品對比或其他官方承認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)品對比 降解研究降解研究 雜質(zhì)追蹤雜質(zhì)追蹤 雜質(zhì)的分離，鑒別，合成雜質(zhì)的分離，鑒別，合成 雜質(zhì)研究總結(jié)報告雜質(zhì)研究總結(jié)報告 產(chǎn)品，工藝，檢測方法號產(chǎn)品，工藝，檢測方法號 目的，介紹目的，介紹 參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn) 檢測方法檢測方法 工藝雜質(zhì)工藝雜質(zhì) 降解研究結(jié)果降解研究結(jié)果 穩(wěn)定性試驗雜質(zhì)檢測結(jié)果穩(wěn)定性試驗雜質(zhì)檢測結(jié)果 26DM

27、F文件文件內(nèi)內(nèi)容容3.2.S.4 Control of the Substance 成品控制成品控制3.2.S.4.1 Specification標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)3.2.S.4.2 Analytical Procedures分析方法分析方法主要包括：主要包括： 產(chǎn)品代碼，級別產(chǎn)品代碼，級別 分子式，分子量，化學(xué)名等基本性質(zhì)分子式，分子量，化學(xué)名等基本性質(zhì) 儀器，色譜條件，系統(tǒng)適用性，進(jìn)樣順序、數(shù)量，計算，圖譜儀器，色譜條件，系統(tǒng)適用性，進(jìn)樣順序、數(shù)量，計算，圖譜 溶液配制溶液配制 儲存期，儲存條件等儲存期，儲存條件等27DMF文件文件內(nèi)內(nèi)容容3.2.S.4.3Validation of Analyti

28、cal Procedures分析方法驗證分析方法驗證 主要包括：主要包括： 檢測分析方法驗證檢測分析方法驗證SOP 分析方法驗證方案分析方法驗證方案 分析方法驗證報告分析方法驗證報告28DMF文件文件內(nèi)內(nèi)容容3.2.S.4.4Batch Analysis 批分析批分析 分析至少三個批號的成品檢測結(jié)果分析至少三個批號的成品檢測結(jié)果 3.2.S.4.5Justification of Specification成品規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定說明成品規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定說明主要闡述設(shè)定成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢測方法的法規(guī)依據(jù)或可以被官方接受的其他依據(jù)。主要闡述設(shè)定成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢測方法的法規(guī)依據(jù)或可以被官方接受的其他依據(jù)。雜質(zhì)及

29、溶劑殘留等項目的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定應(yīng)有驗證報告及數(shù)據(jù)的支持。雜質(zhì)及溶劑殘留等項目的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定應(yīng)有驗證報告及數(shù)據(jù)的支持。 29DMF文件文件內(nèi)內(nèi)容容3.2.S.5 Reference Standards or Materials 標(biāo)準(zhǔn)品或物質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品或物質(zhì) 主要包括：主要包括：代碼，工藝，檢測方法代碼，工藝，檢測方法目的，介紹目的，介紹參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)品的來源，批號，制備過程內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)品的來源，批號，制備過程結(jié)構(gòu)確認(rèn)結(jié)構(gòu)確認(rèn)含量確認(rèn)方法，結(jié)果含量確認(rèn)方法，結(jié)果結(jié)論（含量，使用及儲存要求）結(jié)論（含量，使用及儲存要求）附件（批記錄，報告單，圖譜，標(biāo)簽）附件（批記錄，報告單，圖譜，標(biāo)簽） 30DMF文件文件內(nèi)

30、內(nèi)容容3.2.S.6 Container Closure System 包裝系統(tǒng)包裝系統(tǒng)主要包括：主要包括：Description of packaging material 包裝材料描述包裝材料描述 Specification of packing material 包裝材料規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)包裝材料規(guī)格標(biāo)準(zhǔn) Suitability of packaging material 包裝材料適應(yīng)性包裝材料適應(yīng)性 Product labels 產(chǎn)品標(biāo)簽產(chǎn)品標(biāo)簽31DMF文件文件內(nèi)內(nèi)容容3.2.S.7Stability Tests 穩(wěn)定性試驗穩(wěn)定性試驗3.2.S.7.1 Stability Summary an

31、d Conclusions 穩(wěn)定性試驗概述和結(jié)論穩(wěn)定性試驗概述和結(jié)論3.2.S.7.2 Post-Approval Stability Protocol and Stability Commitment 批準(zhǔn)后的穩(wěn)定性試驗方案和穩(wěn)定性承諾批準(zhǔn)后的穩(wěn)定性試驗方案和穩(wěn)定性承諾3.2.S.7.3 Stability Data 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)32QbD（quality by design）簡簡介介 Definition “A systematic approach to development that begins with predefined objectives and emphasiz

32、es product and process understanding and process control, based on sound science and quality risk management.” “在充分的科學(xué)依據(jù)和質(zhì)量風(fēng)險管理基礎(chǔ)之上的，預(yù)先定義好目標(biāo)并強(qiáng)調(diào)對產(chǎn)品與工藝的理解及工藝控制的一個系統(tǒng)的研發(fā)方法?！?美國美國FDAFDA為面向為面向2121世紀(jì)之醫(yī)藥世紀(jì)之醫(yī)藥cGMPscGMPs，于，于20042004年首次提出年首次提出QbDQbDICHICH于于20052005年出版的年出版的Q8, Q9, 2008Q8, Q9, 2008年出版的年出版的 Q10Q1

33、0中也有相關(guān)條中也有相關(guān)條款款美國美國FDA FDA 希望到希望到20132013年年1 1月，所有月，所有ANDAANDA生產(chǎn)企業(yè)都能采用生產(chǎn)企業(yè)都能采用QbDQbD333435QTPP36 臨床預(yù)期用途 給藥途徑、劑型（釋藥系統(tǒng)）、容器密封系統(tǒng) 藥品質(zhì)量屬性 外觀、標(biāo)識、強(qiáng)度、含量、均勻度、純度/雜質(zhì)、穩(wěn)定性以及其它 活性成分的釋放和特性對藥代動力學(xué)的影響（安全性和有效性） 溶解和擴(kuò)散特性 藥學(xué)等效和生物等效 參考上市藥品的分析（批準(zhǔn)基礎(chǔ)概要） 臨床使用、藥動學(xué)、藥物釋放、物理化學(xué)特征 產(chǎn)品標(biāo)簽/管理CQA 藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性，是指某種物理、化學(xué)、生物學(xué)或微生物學(xué)的性質(zhì)，應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)限度、范圍

34、或分布，保證預(yù)期的產(chǎn)品質(zhì)量 即看其是否對藥物的安全性和有效性產(chǎn)生重要影響 藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性，是指可以受制造或生產(chǎn)工藝影響的藥品質(zhì)量屬性例如，鑒別和劑型影響藥物安全性和有效性，但受工藝影響較小，判定為非CQA。而粒徑、包封率等既影響藥物安全有效性，又受工藝條件影響較大，判定為CQA。37381. 確定所有可能對藥品CQA產(chǎn)生影響的主藥和輔料2. 采用risk management方法來確定高風(fēng)險主藥和輔料3. 確定研究這些屬性的水平或范圍4. 采用DoE來設(shè)計實驗方法5. 進(jìn)行實驗研究6. 分析實驗數(shù)據(jù)，確定這些屬性合適的范圍（設(shè)計空間design space）處處方方優(yōu)優(yōu)化的步化的步驟驟 39

35、 關(guān)鍵物料屬性（Critical Material Attribute，CMA) 指某種物料（主藥、輔料）的物理、化學(xué)、生物學(xué)或微生物學(xué)的性質(zhì)，應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)限度、范圍或分布，以保證主藥、輔料以及其它工藝材料達(dá)到預(yù)期質(zhì)量 關(guān)鍵工藝參數(shù)（Critical Process Parameter，CPP) 是指該工藝參數(shù)的變異會對產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性產(chǎn)生影響，從而需要監(jiān)測或控制以確保該工藝生產(chǎn)出預(yù)期的質(zhì)量關(guān)鍵關(guān)鍵物料物料屬屬性和性和關(guān)鍵關(guān)鍵工工藝參數(shù)藝參數(shù)CMACMA、CPP and CQACPP and CQA之間的關(guān)系之間的關(guān)系 40藥品生產(chǎn)操作單元CMACMACQACQA輸入物料輸入物料輸出產(chǎn)品輸出產(chǎn)品

36、CPPCPP如果一種輸出物料成為另一操作單元的輸入物料時，它輸出時的關(guān)鍵質(zhì)量屬性就可能變成輸入時的關(guān)鍵物料屬性41 確定所有可能影響生產(chǎn)工藝的工藝參數(shù)和物料屬性 利用風(fēng)險評估的方法確定高風(fēng)險參數(shù)和/或?qū)傩?確定這些高風(fēng)險參數(shù)和屬性的水平和范圍 采用合適的DOE來設(shè)計實驗方案 開展實驗研究 分析實驗數(shù)據(jù)，確定哪些工藝參數(shù)或物料屬性是關(guān)鍵的 當(dāng)一個工藝參數(shù)或物料屬性發(fā)生實質(zhì)性變化就能導(dǎo)致無法滿足預(yù)期的關(guān)鍵質(zhì)量屬性時，該工藝參數(shù)或物料屬性就是至關(guān)重要的 對于關(guān)鍵參數(shù)或?qū)傩裕瑧?yīng)限定可接受的范圍（設(shè)計空間）。而對于非關(guān)鍵參數(shù)或?qū)傩裕瑒t可接受范圍就是研究范圍42設(shè)計空間設(shè)計空間 (ICH Q8) 定義：與

37、保證質(zhì)量相關(guān)的輸入變量（如物料屬性）和工藝參數(shù)的多種組合及其相互作用 在設(shè)計空間范圍內(nèi)的操作不作為變更（在日常的監(jiān)管中不再進(jìn)行審批）。在設(shè)計空間范圍之外進(jìn)行的操作都算作變更，一般需由監(jiān)管部門進(jìn)行審批 設(shè)計空間是由申請人提出，并提交給監(jiān)管部門進(jìn)行評估和審批43實驗設(shè)計實驗設(shè)計(Design of Experiments ,DOE) 是指結(jié)構(gòu)化、有組織的方法來確定因素對過程的影響和過程對該因素反應(yīng)之間的關(guān)系 DOE的應(yīng)用 初始處方和工藝的設(shè)計范圍初始處方和工藝的設(shè)計范圍 優(yōu)化產(chǎn)品或工藝優(yōu)化產(chǎn)品或工藝 確定設(shè)計空間，包括多元關(guān)系確定設(shè)計空間，包括多元關(guān)系44實驗設(shè)計的方法實驗設(shè)計的方法(1) (1) 選擇實驗設(shè)計（如全因子，d-最優(yōu)化等） (2) (2) 進(jìn)行隨機(jī)試驗進(jìn)行隨機(jī)試驗(4) (4) 創(chuàng)建多維表面模型（用于優(yōu)化或控制）(3) (3) 數(shù)據(jù)分析數(shù)據(jù)分析ExperimentFactor AFactor BFactor C1+-2-+-3+4 +-+ABC推行推行QbDQbD的益的益處處45好的產(chǎn)品設(shè)計將減少生產(chǎn)過程中的問題減少上