胰島素的分類和臨床使用

1、 胰島素制劑的分類和臨床應用胰島素制劑的分類和臨床應用賽諾菲安萬特胰島素事業(yè)部賽諾菲安萬特胰島素事業(yè)部主主 要要 內(nèi)內(nèi) 容容 1.1.胰島素的種類及其特點胰島素的種類及其特點 2.2.空腹血糖的重要性空腹血糖的重要性 3.3.來得時的特點和優(yōu)勢來得時的特點和優(yōu)勢 4.4.來得時預填充來得時預填充 1. 1.胰島素的種類及其特點胰島素的種類及其特點 2.空腹血糖的重要性 3.來得時的特點和優(yōu)勢 4.來得時預填充的使用方法胰島素不斷研發(fā)進步的趨勢胰島素不斷研發(fā)進步的趨勢人胰島素制劑分類 根據(jù)起始、持續(xù)作用時間分類根據(jù)起始、持續(xù)作用時間分類短效：中性可溶性胰島素（瓶裝、筆芯）短效：中性可溶性胰島素（

2、瓶裝、筆芯） （諾和靈（諾和靈R、優(yōu)泌林、優(yōu)泌林R、甘舒霖、甘舒霖R） 中效：魚精蛋白鋅胰島素（瓶裝、筆芯）中效：魚精蛋白鋅胰島素（瓶裝、筆芯）（諾和靈（諾和靈N、優(yōu)泌林、優(yōu)泌林N、甘舒霖、甘舒霖N） 預混：預混：30R（瓶裝、筆芯）（瓶裝、筆芯）（諾和靈（諾和靈30R、優(yōu)泌林、優(yōu)泌林70/30、甘舒霖、甘舒霖30R) (30 (30短效與短效與7070中效的中效的 混合液混合液） 50R（筆芯）（筆芯）（諾和靈（諾和靈50R-5050短效與短效與5050中效的混合液中效的混合液） （基因重組）人胰島素的特點 與人體自身分泌的胰島素結構完全一致與人體自身分泌的胰島素結構完全一致 以酵母細胞為宿

3、主基因合成以酵母細胞為宿主基因合成 免疫原性最低免疫原性最低 副反應最低副反應最低 使用劑量少：由動物胰島素轉換為人胰島使用劑量少：由動物胰島素轉換為人胰島 素，平均劑量減少素，平均劑量減少15153030 安全，不具有動物傳媒感染的危險性安全，不具有動物傳媒感染的危險性正常人胰島素分泌模式正常人胰島素分泌模式胰島素分泌胰島素分泌 (pmol/min)0600100014001800時間時間人胰島素臨床應用中的局限性人胰島素臨床應用中的局限性生理胰島素曲線生理胰島素曲線常規(guī)人胰島素常規(guī)人胰島素人胰島素人胰島素3030R-生理性胰島素分泌曲線生理性胰島素分泌曲線: :基礎胰島素分泌基礎胰島素分泌

4、餐時相關的峰值餐時相關的峰值-可溶性人胰島素缺乏正常胰島素的峰值可溶性人胰島素缺乏正常胰島素的峰值-人胰島素人胰島素30R30R不能滿足正常胰島素的需要不能滿足正常胰島素的需要 -中效胰島素可以提供基礎的胰島素中效胰島素可以提供基礎的胰島素NPH BSLHS胰島素的作用B2 2型糖尿病患者型糖尿病患者健康對照健康對照每天二次胰島素方案每天二次胰島素方案RegularNPHBSLHS胰島素的作用B每天多次胰島素治療方案每天多次胰島素治療方案 (MDI)短效 NPH二短二中二短二中三短一中三短一中BSLHSB胰島素的作用BSLHSB短效 NPH0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

5、 22 24 血漿胰島素濃度血漿胰島素濃度NPHNPH胰島素胰島素時間（小時）時間（小時）符合生理需要的胰島素治療方案符合生理需要的胰島素治療方案胰島素治療的目的在于模擬生理性胰島素的分泌胰島素治療的目的在于模擬生理性胰島素的分泌(基礎基礎餐時胰島素餐時胰島素)McCall AL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc; 2002:193-222.Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42:1151-1167.胰島素胰島素水水 平平(mU/L

6、)時間時間(h)餐時餐時餐時基礎胰島素需求基礎胰島素需求餐時胰島素需求餐時胰島素需求01020304050024681012141618202224速效胰島素更好的模擬餐時胰島素分泌速效胰島素更好的模擬餐時胰島素分泌0102030405060700600 0900 1200 1500 1800 2100 2400 0300 0600胰島素 (mU/l)Time of day晚餐早餐午餐正常人胰島素 皮下注射速效速效胰島素 + 長長效效進餐胰島素類似物 對人胰島素的個別基因進行修飾就得到 胰島素類似物胰島素類似物制劑分類：速效：門冬胰島素、賴脯胰島素速效：門冬胰島素、賴脯胰島素（諾和銳、優(yōu)泌樂）

7、（諾和銳、優(yōu)泌樂）長效：甘精胰島素長效：甘精胰島素（來得時）（來得時）預混：預混門冬胰島素預混：預混門冬胰島素（諾和銳（諾和銳3030） (30門冬胰島素與70精蛋白結合結晶門冬胰島素混合液) 預混賴脯胰島素預混賴脯胰島素（優(yōu)泌樂（優(yōu)泌樂2525） (25賴脯胰島素與75精蛋白結合結晶賴脯胰島素混合液)根據(jù)起始時間和作用持續(xù)時間分類各種胰島素制劑藥代學特點各種胰島素制劑藥代學特點短效胰島素短效胰島素中效胰島素中效胰島素 速效胰島素速效胰島素類似物類似物長效胰島素長效胰島素類似物類似物( (甘精胰島素甘精胰島素) )起效時間起效時間30-60 30-60 分分1-3 1-3 小時小時10-15

8、10-15 分分1.5-3 1.5-3 小時小時峰值峰值2-4 2-4 小時小時5-8 5-8 小時小時60-90 60-90 分分無峰值無峰值有效時間有效時間5-8 5-8 小時小時16- 18 16- 18 小時小時4-5 4-5 小時小時24 24 小時小時 臨床應用臨床應用餐前半小時注射，餐前半小時注射，促進葡萄糖的利用促進葡萄糖的利用和儲存，控制餐后和儲存，控制餐后高血糖，每餐劑量高血糖，每餐劑量占全天總量的占全天總量的1010 2020早餐前及睡前注射，早餐前及睡前注射，抑制兩餐間和夜間血抑制兩餐間和夜間血糖的產(chǎn)生；控制空腹糖的產(chǎn)生；控制空腹血糖，全天約占胰島血糖，全天約占胰島素總

9、量的素總量的5050餐時或餐前、餐后立餐時或餐前、餐后立即注射，即注射，促進葡萄糖促進葡萄糖的利用和儲存，控制的利用和儲存，控制餐后高血糖，每餐劑餐后高血糖，每餐劑量占全天總量的量占全天總量的1010 2020每天任一時間注每天任一時間注射一次，射一次，提供全提供全天所需要的基礎天所需要的基礎胰島素，控制空胰島素，控制空腹血糖腹血糖 1.胰島素的種類及其特點 2.2.空腹血糖的重要性空腹血糖的重要性 3.來得時的特點和優(yōu)勢 4.來得時預填充的使用方法權威指南推薦的血糖控制目標權威指南推薦的血糖控制目標空腹血糖（空腹血糖（FPG）餐后血糖（餐后血糖（PPG）A1Cmg/dl (mmol/L)mg

10、/dl (mmol/L)（%）中國中國2004糖尿病防治糖尿病防治指南指南1 180-11080-110( 4.4-6.1)1)80-145（4.4-8.0）6.5ADA 2007糖尿病治糖尿病治療指南療指南290-130（5.0-7.2）180（10.0）7.0IDF2005 亞太地區(qū)亞太地區(qū)2型糖尿病指南型糖尿病指南3110（6.0）145（8.0）6.51.中國糖尿病防治指南中國糖尿病防治指南 2004. 2. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes20073. IDF West Pacif

11、ic. Type 2 diabetes: practical targets and treatments, Fourth edition. 各權威指南均明確了以各權威指南均明確了以“空腹血糖，餐后血糖和空腹血糖，餐后血糖和A1C”A1C”作為血糖控制目標作為血糖控制目標Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239.時間時間 (h)4003002001000661014182224血漿血漿葡萄糖葡萄糖(mg/dL) 糖尿病糖尿病 (未治療未治療)正常正常進餐進餐進餐進餐進餐進餐201510 5 0血漿血漿葡萄糖葡萄糖(mmol/L)空腹

12、血糖升高空腹血糖升高餐后血糖在高的空腹血糖基礎上疊加：餐后血糖在高的空腹血糖基礎上疊加：“水漲船高水漲船高”與2型糖尿病患者相比，對照組24小時血糖譜 (P0.001).Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239.降降 低低 空空 腹腹 血血 糖糖餐后血糖的絕對值隨空腹血糖的降低而下降：餐后血糖的絕對值隨空腹血糖的降低而下降：“水落船低水落船低”200100時間時間(h)400300066101418222糖尿病糖尿病(治療后治療后)正常正常進餐進餐進餐進餐進餐進餐血漿血漿葡萄糖葡萄糖(mg/dL)201510 5 0血漿血漿葡萄糖葡

13、萄糖(mmol/L)Yki-jarvinen H et al.the LANMET study. Diabetologia.2006;49(3)442-51實現(xiàn)達標實現(xiàn)達標A1C7%,A1C7%,控制空腹血糖控制空腹血糖5.6mmol/L5.6mmol/L至關重要至關重要與糖尿病與糖尿病相關的死亡相關的死亡21%心臟病心臟病14%截肢或致命性截肢或致命性外周血管疾病外周血管疾病43%12%卒中卒中HbA1c1%微血管并發(fā)癥，微血管并發(fā)癥，如腎病和失明如腎病和失明37%降低降低HbAHbA1 1C C，減少并發(fā)癥，減少并發(fā)癥Stratton IM, et al. UKPDS 35. BMJ. 2

14、000;321:405-12.治療糖尿病，首先控制空腹血糖治療糖尿病，首先控制空腹血糖“應該堅持監(jiān)測空腹血糖，并以此作為血糖控制的初始目標應該堅持監(jiān)測空腹血糖，并以此作為血糖控制的初始目標”美國糖尿病學會（美國糖尿病學會（ADAADA）及歐洲糖尿病學會（）及歐洲糖尿病學會（EASDEASD）20062006年共年共識識 首先達到空腹血糖的目標，如果空腹血糖達標而首先達到空腹血糖的目標，如果空腹血糖達標而A1CA1C未達標時，才考慮未達標時，才考慮針對餐后血糖的調整治療針對餐后血糖的調整治療 2007ADA 2007ADA指南指南治療糖尿病治療糖尿病, ,首先控制空腹血糖首先控制空腹血糖胰島素制

15、劑概況胰島素制劑概況 1.1.胰島素的種類及其特點胰島素的種類及其特點 2.2.空腹血糖的重要性空腹血糖的重要性 3.3.來得時的特點和優(yōu)勢來得時的特點和優(yōu)勢 4.4.來得時預填充的使用方法來得時預填充的使用方法來得時來得時（甘精胰島素）的結構（甘精胰島素）的結構1. Lantus (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002.2. McKeage K et al. Drugs. 2001;61:1599-1624.A21A21位的天冬氨酸被甘氨酸所取代位的天冬氨酸被甘氨酸所取代B B鏈的鏈的C C端加了兩個精

16、氨酸端加了兩個精氨酸因此稱為因此稱為“甘精胰島素甘精胰島素”第一個，也是唯一一個真正的基礎胰島素類似物第一個，也是唯一一個真正的基礎胰島素類似物 來得時來得時的作用機制的作用機制來得時來得時注射后緩慢釋放，平穩(wěn)吸收，作用維持注射后緩慢釋放，平穩(wěn)吸收，作用維持2424小時小時澄清溶液（澄清溶液（pH 4.0pH 4.0）在皮下組織（在皮下組織（pH 7.4pH 7.4）形成來得時微形成來得時微細沉淀細沉淀 微細沉淀中游離的來得時六聚體緩慢微細沉淀中游離的來得時六聚體緩慢釋放釋放 緩慢作用緩慢作用 持續(xù)釋放的機制持續(xù)釋放的機制1 來得時來得時 （酸性溶液）（酸性溶液）pH4注射部位注射部位pH7.

17、4微細沉淀微細沉淀六聚六聚體體二聚二聚體體單體單體毛細血管毛細血管來得時來得時緩慢釋放緩慢釋放血液中胰島素血液中胰島素1.McKeage K, Goa KL. Drugs. 2001;61(11):1599-624. 葡萄糖輸注率葡萄糖輸注率(mg/kg/min)來得時來得時 (n=20)NPH (n=20)來得時來得時 唯一提供唯一提供2424小時無峰值的基礎胰島素小時無峰值的基礎胰島素Lepore M, et al. Diabetes, 2000,49:2142-2148葡萄糖鉗夾試驗(24h)65432100來得時來得時: : 注射后提供平穩(wěn)、無峰值，維持注射后提供平穩(wěn)、無峰值，維持24

18、24小時的作用，小時的作用，模擬生理性基礎胰島素的分泌模擬生理性基礎胰島素的分泌甘精胰島素（來得時）的優(yōu)勢甘精胰島素（來得時）的優(yōu)勢 Kate McKeage et al. Drugs 2001;61(11)1599-1624NPHNPH甘精胰島素甘精胰島素達峰時間達峰時間4-6h4-6h達峰達峰平穩(wěn)，無峰值平穩(wěn)，無峰值夜間低血糖夜間低血糖有有少少空腹血糖空腹血糖高高好好作用時間作用時間12-16h12-16h2424小時小時每天注射每天注射2 2次次1 1次次血糖波動血糖波動大大小、穩(wěn)定小、穩(wěn)定“個體間個體間”和和“個體內(nèi)個體內(nèi)”變異變異很大很大很小很小具體操作具體操作需再次混勻以及需再次混

19、勻以及一定的注射技巧一定的注射技巧無需再次混勻，無需再次混勻，注射方便注射方便更更 多多 患患 者者 “ “安安 全全 達達 標標” “治治 療療 達達 標標” ” 研研 究究The treat-to-target trialThe treat-to-target trialRiddle M et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086. “安全達標安全達標” ” ：即終點時的：即終點時的HbAHbA1C1C7%7%，且沒有證實的夜間低血糖。，且沒有證實的夜間低血糖。2025303533.2%26.7%患者患者 (%)(%)NPNPH HP0.05甘精胰島素甘

20、精胰島素33.2%n=756P=0.0013Janka H et al. Diabetes Care. 2005;28(2):254-945%29%01020304050甘精胰島素甘精胰島素+OAD患者患者 (%)預混胰島素預混胰島素更更 多多 患患 者者 “ “安安 全全 達達 標標” LAPTOPLAPTOP研究研究+55% “安全達標” ：即終點時的HbA1C7%，且沒有證實的夜間低血糖。n=364甘精胰島素甘精胰島素顯顯 著著 減減 少少 低低 血血 糖糖 事事 件件 LANMET LANMET 研究研究NPH胰島素劑量胰島素劑量 (U/d)(U/d)體重的增加體重的增加(kg)(kg

21、)癥狀性低血糖癥狀性低血糖 ( (事件事件/ /患者患者- -年年) )2060804010070068134253.52.6NS02684108.05.50NS44%p0.05Yki-Jarvinen H, et al. Diabetes 2004;53(suppl 2). Abstract 2181-PO.n=110更少發(fā)生低血糖事件更少發(fā)生低血糖事件（薈萃分析）（薈萃分析）Riddle M et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086.Janka H et al. Diabetes Care. 2005;28(2):254-9Eberhard S., e

22、tc. Diabetes Care, Vol 28, No 2, Feb 2005;419-420低血糖低血糖( (事件事件/ /患者患者- -年年) )LAPTOPLAPTOPLANMETLANMET治療達標研究治療達標研究NPH甘精胰島素甘精胰島素預混胰島素預混胰島素癥狀性低血糖癥狀性低血糖* *P=0.0009P=0.0009癥狀性低血糖癥狀性低血糖* *P0.05P0.05所有低血糖事件所有低血糖事件* *P0.0001P0.0001證實的低血糖事件證實的低血糖事件4.0mmol/L4.0mmol/LP0.005P0.005癥狀性低血糖癥狀性低血糖* *P0.02P0.02*確診低血糖

23、：PG8.5%A1C8.5%或有癥狀性高血糖的患者，應該首選或有癥狀性高血糖的患者，應該首選基礎胰島基礎胰島素素 在啟始和調整胰島素治療時，不推薦使用在啟始和調整胰島素治療時，不推薦使用預混胰島素預混胰島素2005 IDF2005 IDFWPR WPR 關于啟用胰島素的指導關于啟用胰島素的指導繼續(xù)口服降糖藥繼續(xù)口服降糖藥睡前使用一次基礎胰島素睡前使用一次基礎胰島素初始劑量初始劑量0.2U/kg0.2U/kg體重體重監(jiān)測空腹血糖監(jiān)測空腹血糖目標是控制空腹血糖在目標是控制空腹血糖在4-6.1mmol/L4-6.1mmol/L（72-100mg/dL72-100mg/dL）（應個體）（應個體化）化）每每3-43-4天調整胰島素劑量，增減幅度為每次天調整胰島素劑量，增減幅度為每次2-4U2-4U，直至空腹血，直至空腹血糖達標。糖達標。當運動、飲食控制及口服降糖藥均不能當運動、飲食控制及口服降糖藥均不能很好地控制血糖時，應及時考慮很好地控制血糖時，應及時考慮補充基礎胰島素補充基礎胰島素2005 IDF WPR2 2型糖尿病治療流程型糖尿病治療流程(BMJ2006)(BMJ2006)生活方式咨詢和二甲雙胍生活方式咨詢和二甲雙胍+ + 磺脲類磺脲類 / / 格列酮類格列酮類 / / 基礎胰島素