受體部分激動藥課件

1、受體部分激動藥第4章 臨床(ln chun)用藥中的藥效學(xué)問題 第一頁，共六十五頁。受體部分激動藥 臨床用藥的目的是利用(lyng)藥物作用以消除致病原因(如消滅病原體)，幫助機(jī)體調(diào)整因患病而致異常的功能，促進(jìn)病損組織修復(fù)，使機(jī)體恢復(fù)健康或接近正常。這就要求選用藥物的作用在性質(zhì)、強(qiáng)度、以及起效和維持時間各方面都恰好符合該病人的特定需要?！皩ΠY下藥”就是這個意思。 藥效學(xué)是研究藥物對機(jī)體作用的性質(zhì)、作用機(jī)制以及藥物作用的“量”的規(guī)律的科學(xué)。藥物作用的性質(zhì)可分為特異性作用和非特異性作用。 第二頁，共六十五頁。受體部分激動藥 一部分藥物可以通過改變體表或體內(nèi)細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境的理化性質(zhì)而發(fā)揮非特異性作用，

2、如腐蝕、抗酸、脫水等。大多數(shù)藥物則是通過不同機(jī)制參與或干擾靶器官(細(xì)胞)的特定生物化學(xué)過程而發(fā)揮特異性作用。對于藥物特異性作用及其機(jī)制的研究現(xiàn)已發(fā)展到細(xì)胞、亞細(xì)胞和分子水平，對藥物作用的本質(zhì)及其對生命現(xiàn)象的影響有了更深入的了解。受體學(xué)說的建立和發(fā)展是這一領(lǐng)域研究成果的突出代表。它不僅有重大理論價值，而且對指導(dǎo)臨床用藥也有極大的實踐(shjin)意義。 第三頁，共六十五頁。受體部分激動藥 藥物作用的“量”的概念包括兩個方面：一是作用強(qiáng)度：作用有強(qiáng)弱，其幅度有寬窄；二是作用時間：起效時間有早遲，維持時間有長短。要使藥物作用的“量”恰好符合治病的需要，就必須熟悉藥物作用的“量”的規(guī)律，特別重要的是，

3、許多(xdu)藥物的作用并非固定不變的，而是可能受到藥物制作工藝、病人機(jī)體狀態(tài)、以及環(huán)境條件等方面的多種因素的影響而發(fā)生一定的量的、甚至質(zhì)的變化。因此，合理用藥要求醫(yī)生充分熟悉藥物的藥效學(xué)知識，結(jié)合藥物代謝動力學(xué)知識和病人的實際情況，采用適當(dāng)?shù)挠盟幏桨竵碚{(diào)控藥物作用的性質(zhì)、強(qiáng)度和時間，使之盡量符合所治病人的特定需要，以增強(qiáng)其治療作用，防止或減輕其副作用和毒性。第四頁，共六十五頁。受體部分激動藥第1節(jié) 藥物作用(zuyng)“量”的概念 一、量效關(guān)系和量效曲線 多數(shù)藥物在一定范圍內(nèi)當(dāng)藥物劑量增大時其作用強(qiáng)度也增強(qiáng)。但絕大多數(shù)藥物的量效之間并非簡單的直線關(guān)系。研究量效關(guān)系的規(guī)律有十分(shfn)重

4、要的價值。 以藥物的劑量(或?qū)?shù)劑量)為橫坐標(biāo)，以藥物效應(yīng)(實際數(shù)值或百分率)為縱坐標(biāo)作圖可得量效曲線圖。不同藥物的量效曲線的圖形可有很大差別，但任何量效曲線都能提供以下四種信息： 第五頁，共六十五頁。受體部分激動藥 1.最大作用強(qiáng)度(maxinum efficacy) 2效價強(qiáng)度(potency) 3曲線的斜率 4曲線數(shù)值變異(biny)程度第六頁，共六十五頁。受體部分激動藥第七頁，共六十五頁。受體部分激動藥 必須指出，治療疾病時只要求藥物發(fā)揮治療所需強(qiáng)度的作用。作用太強(qiáng)有時反會產(chǎn)生不利影響(例如，利尿作用超過需要時可能導(dǎo)致脫水)。通常多以半數(shù)有效(yuxio)量(ED50)為參考來選擇試用

5、，最后決定治療用量(治療量)。 藥物劑量過大還會產(chǎn)生毒性，甚至導(dǎo)致死亡。以毒性作用或致死作用為效應(yīng)指標(biāo)作出量效曲線，可以觀察和計算半數(shù)中毒量(TD50)和半數(shù)致死量(LD50)。 第八頁，共六十五頁。受體部分激動藥二、藥物的安全性 藥物L(fēng)D50KD50之比值叫作該藥的治療指數(shù)(therapeutic index， TI)。通常以TI的大小來衡量藥物的安全性。但考慮到表達(dá)治療作用的量效曲線和表達(dá)致死作用的量效曲線兩者的位置關(guān)系，TI數(shù)值較大并不總能反映其安全性較大，還必須(bx)參考LDl(或DI5)和ED99(或ED95)之間的距離來綜合考慮，作出評價。 第九頁，共六十五頁。受體部分激動藥三、

6、時效關(guān)系與時效曲線 用藥之后隨著時間的推移，藥物作用有一動態(tài)變化的過程。一次用藥之后相隔不同時間測定藥物效應(yīng)，以時間為橫座標(biāo)、藥物效應(yīng)強(qiáng)度為縱座標(biāo)作圖，即得到時效曲線。如果再在治療有效的效應(yīng)強(qiáng)度處以及在出現(xiàn)毒性反應(yīng)的效應(yīng)強(qiáng)度處分別各作一條與橫軸平行(pngxng)的橫線(可稱為有效效應(yīng)線和中毒效應(yīng)線)，則在時效曲線圖上可以得到下列信息： 第十頁，共六十五頁。受體部分激動藥 1.起效時間 2.最大效應(yīng)(xioyng)時間 3.療效維持時間 4.作用殘留時間第十一頁，共六十五頁。受體部分激動藥第十二頁，共六十五頁。受體部分激動藥四、時效曲線與血藥濃度曲線的關(guān)系 在多數(shù)情況下血藥濃度曲線也可反映藥物

7、效應(yīng)的變化。但有些藥物必須通過在體內(nèi)產(chǎn)生新的活性物質(zhì)才起作用，或者是通過其它中間步驟以間接方式起作用，這些過程(guchng)都需要時間，故血藥濃度曲線和時效曲線的變化在時間上就可能不一致。另一方面，由于藥物作用的性質(zhì)和機(jī)制不同，有的藥物的作用強(qiáng)度往往有自限性(為受體飽和)，并不能隨著血藥濃度升高而一直增大；有的藥物在體內(nèi)生成的活性物質(zhì)半衰期長，作用時間也長，往往在原藥血藥濃度已經(jīng)降低之后仍能保持有效作用。因此這兩條曲線在形狀上也可能有所不同。 總之，這兩種曲線可以互相參考而不能互相取代。在分析資料時必須注意。 第十三頁，共六十五頁。受體部分激動藥五、藥物蓄積、作用蓄積和中毒 在前次給藥的藥物

8、尚未完全消除時即作第二次給藥，就會產(chǎn)生藥物蓄積。同樣，在前次給藥的“作用殘留時間”內(nèi)即作第二次給藥則可產(chǎn)生藥物作用蓄積。藥物蓄積和作用蓄積都能使連續(xù)用藥時藥物作用“量”的規(guī)則發(fā)生(fshng)改變。蓄積過多可產(chǎn)生蓄積中毒。因此，在制訂連續(xù)用藥方案時必須同時考慮連續(xù)用藥時的藥代動力學(xué)資料和量效、時效關(guān)系，以防發(fā)生(fshng)蓄積中毒。 第十四頁，共六十五頁。受體部分激動藥第2節(jié) 藥物(yow)特異作用的機(jī)制受體學(xué)說 早在1878年Langley即提出有關(guān)受體的假說，用以解釋藥物作用的特異性質(zhì)及其機(jī)制?，F(xiàn)在，受體的存在已得到多方證實，有的受體己能分離提純，弄清了分子結(jié)構(gòu)，對受體的功能、信息的轉(zhuǎn)導(dǎo)

9、等過程也有了相當(dāng)深入的了解。受體學(xué)說已被公認(rèn)是闡明生命現(xiàn)象和藥物作用機(jī)制的基本理論，對指導(dǎo)合理用藥和發(fā)展(fzhn)新藥都有實際意義。第十五頁，共六十五頁。受體部分激動藥一、受體的基本概念 受體是糖蛋白或脂蛋白構(gòu)成的實體，存在于細(xì)胞膜、胞漿或細(xì)胞核內(nèi)。各種不同的受體各有特異的結(jié)構(gòu)和構(gòu)型。受體上有多種功能部位。 受體的識別部位(recognition domain)能識別結(jié)構(gòu)構(gòu)型與受體互補(bǔ)的特異物質(zhì)，并與之相結(jié)合(jih)而形成復(fù)合物。能與受體結(jié)構(gòu)互補(bǔ)并能與受體結(jié)合(jih)的物質(zhì)稱為該受體的配體(1igand)。藥物就是一種配體，只能和與之相應(yīng)的受體相結(jié)合(jih)，這是藥物作用特異性的根本原

10、因。受體與配體之間多以氫鍵、離子鍵、范德華引力等相互作用，其結(jié)合(jih)是可逆的。多數(shù)藥物的作用也是可逆的。只有少數(shù)藥物以共價鍵與其受體牢固結(jié)合(jih)。這類藥物的作用是不可逆的。第十六頁，共六十五頁。受體部分激動藥 有的受體可有催化部位(catalytic domain)，即受體本身包含(bohn)有某種酶，當(dāng)受體與配體結(jié)合成配體-受體復(fù)合物時，此酶被激活而直接催化相應(yīng)的生化反應(yīng)。有的受體本身不包含(bohn)催化部位，而在配體與受體結(jié)合之后，配體受體復(fù)合物偶聯(lián)某種中介物質(zhì)(如G蛋白)而激活受體附近的酶(如腺苷酸環(huán)化酶)，進(jìn)而催化相應(yīng)的生化反應(yīng)。 有的受體可有抗原部位(antigenic

11、domain)，體內(nèi)生成的相應(yīng)抗體可與此部位結(jié)合，從而影響受體功能。 有的受體還可有非特異結(jié)合部位(non-specific binding domain)，能與并非其配體的物質(zhì)結(jié)合。 第十七頁，共六十五頁。受體部分激動藥 配體與受體結(jié)合成復(fù)合物后激發(fā)相應(yīng)生理效應(yīng)的能力叫做內(nèi)在活性(intrinsic activity)。 有內(nèi)在活性的配體叫做受體激動藥(agonist)。通常受體即以其主要激動藥或內(nèi)源性激動藥來命名，如乙酰膽堿受體、多巴胺受體等。 沒有(mi yu)內(nèi)在活性的配體與受體結(jié)合后不能激發(fā)生理效應(yīng)，反會妨礙受體激動藥的作用，這類配體叫做受體拮抗藥(antiagonist)。 第十八

12、頁，共六十五頁。受體部分激動藥 有些配體的內(nèi)在活性很小，當(dāng)沒有別的、強(qiáng)大的受體激動藥存在時，這種配體與受體結(jié)合可激發(fā)(jf)弱的生理效應(yīng)，起激動藥作用；但在有別的強(qiáng)激動藥存在時，這種配體與受體的結(jié)合妨礙了強(qiáng)激動藥的作用，因而起了受體拮抗藥的作用，這類配體叫做部分激動藥(partial agonist)。 有少數(shù)受體還存在第四種類型的配體，這類配體與受體結(jié)合之后可引起受體的構(gòu)型向不能與其原來激動藥結(jié)合而發(fā)生生理效應(yīng)的非激活狀態(tài)方向轉(zhuǎn)變，因而激起與原來激動藥相反的生理效應(yīng)。這類配體則叫做反向激動藥(inverse agonist)。第十九頁，共六十五頁。受體部分激動藥 藥物，作為一種(y zhn)

13、配體，其作用的強(qiáng)弱由兩個方面的因素決定。 其一，藥物與受體結(jié)合的“量”的大小。 其二，藥物的內(nèi)在活性的大小。第二十頁，共六十五頁。受體部分激動藥二、受體激動藥激活受體的基本過程 受體激動藥與受體結(jié)合后激發(fā)生理效應(yīng)的過程(又叫做受體后機(jī)制)有幾種基本類型： A.有的是影響細(xì)胞膜上的離子通道，使胞內(nèi)相應(yīng)離子的濃度發(fā)生改變； B.有的是通過與G蛋白偶聯(lián)而激活膜上的某些酶(如腺苷酸環(huán)化酶、磷脂酶C等)，由此生成或釋出新的活性物質(zhì)(即第二信使、第三信使)，進(jìn)而影響胞內(nèi)多種活性蛋白質(zhì)(如蛋白激酶)的活性，繼續(xù)傳導(dǎo)信息； C.有的受體本身包含某種酶，受體激動后可直接激活這些(zhxi)酶而轉(zhuǎn)導(dǎo)信息； D.還

14、有的是通過調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，影響特異活性蛋白質(zhì)的生成；等等。第二十一頁，共六十五頁。受體部分激動藥 總之，受體通過不同機(jī)制將信息轉(zhuǎn)導(dǎo)到效應(yīng)細(xì)胞，改變效應(yīng)細(xì)胞的功能而發(fā)生生理效應(yīng)。在這些過程中，激動藥的原始生物信息經(jīng)過逐級放大，所以，藥物(yow)或體內(nèi)的天然激動藥(激素、神經(jīng)遞質(zhì)等)在很低濃度(10-910-12mol/L)即可產(chǎn)生明顯的作用。第二十二頁，共六十五頁。受體部分激動藥 受體在與激動藥結(jié)合而產(chǎn)生生理效應(yīng)的過程中，本身也可發(fā)生一定改變。其中最重要的一點就是：受體對激動藥的敏感性降低，這一現(xiàn)象叫做減敏(desensitization)。 減敏現(xiàn)象可以視為機(jī)體為了精確調(diào)節(jié)受體作用、進(jìn)行自我保

15、護(hù)的一種負(fù)反饋措施，其詳細(xì)(xingx)機(jī)制尚未完全闡明。但可能與下述各點有關(guān)： 受體發(fā)生可逆性的修飾或構(gòu)象變化，最常見的是受體被磷酸化，由此產(chǎn)生與G蛋白脫偶聯(lián)等現(xiàn)象； 膜受體與激動藥結(jié)合后的復(fù)合物被聚集和內(nèi)吞(intemalization)，進(jìn)入胞漿，膜上受體數(shù)目減少；第二十三頁，共六十五頁。受體部分激動藥 受體數(shù)目下調(diào)(down regulation)，這可能由于(yuy)受體降解加速，也可能由于(yuy)受體生成減少所致； 在G蛋白偶聯(lián)型受體還可能由于G蛋白降解增多、表達(dá)減少或mRNA穩(wěn)定性降低等原因而致G蛋白減少，而使受體減敏。受體減敏是受體調(diào)節(jié)(見下)中的重要現(xiàn)象對藥物作用的影響值得

16、重視。第二十四頁，共六十五頁。受體部分激動藥三、受體拮抗藥和部分激動藥 1.受體拮抗藥 可根據(jù)其作用(zuyng)方式不同而分為兩類： (1)競爭性拮抗藥第二十五頁，共六十五頁。受體部分激動藥 (2)非競爭性拮抗(ji kn)藥：第二十六頁，共六十五頁。受體部分激動藥 2受體部分(b fen)激動藥第二十七頁，共六十五頁。受體部分激動藥 臨床用藥時如將作用于同一機(jī)制或同一受體的二藥同用，則可能發(fā)生與此相類似的拮抗現(xiàn)象，這就是臨床上不應(yīng)將作用機(jī)制相同的多種藥物(yow)同用的原理。 第二十八頁，共六十五頁。受體部分激動藥 四、受體的反向激動藥 在有些受體，如B-腎上腺受體和苯二氮草受體等，在一般

17、情況下存在兩種狀態(tài)的構(gòu)型：小部分處于易激活狀態(tài)(R*)，而大部分處于非激活狀態(tài)(R)，R與R*兩者處于動態(tài)平衡。這類受體有三類配體物質(zhì)：激動藥能與R*結(jié)合，除能激發(fā)生理效應(yīng)外，還使R*的穩(wěn)定性增強(qiáng)，從而使動態(tài)平衡向R*方向移動；反向激動藥對R的親和力很高，與R結(jié)合后促使動態(tài)平衡向R方向移動，使R數(shù)目增多，而R*數(shù)目減少；實際起了拮抗藥的作用；拮抗藥則對R和R的親和力相同，能同等拮抗激動藥和反向激動藥的作用。在現(xiàn)有的p受體阻斷藥中有一部分實際上是完全的反向激動藥，有的則表現(xiàn)出部分反向激動藥的特性。近年有人認(rèn)為，苯二氮草類的耐藥性、依賴性與停藥反應(yīng)(fnyng)可能與苯二氮蕈受體向R方向移動有關(guān)。

18、反向激動藥的發(fā)現(xiàn)，既有理論意義，也有臨床實踐方面的重要性。 第二十九頁，共六十五頁。受體部分激動藥 五、儲備受體與沉默受體 按照經(jīng)典的占領(lǐng)學(xué)說，激動藥占領(lǐng)的受體數(shù)目與其效應(yīng)強(qiáng)度成正比。但后來發(fā)現(xiàn)，有時情況較此為復(fù)雜。已證明，有的激動藥結(jié)合受體后激發(fā)的生理效應(yīng)(稱為受體后效應(yīng))的某一步驟是有最大限速的。在到達(dá)(dod)此最大限速值時所占領(lǐng)的受體數(shù)目往往不是受體總數(shù)的全部，而占領(lǐng)更多的受體并不能導(dǎo)致更強(qiáng)的效應(yīng)。這表明受體總數(shù)是超過最大效應(yīng)時需被占領(lǐng)的受體數(shù)的。多余的受體稱為儲備受體，(spare receptors)。因此，在因發(fā)生非可逆性結(jié)合或其它原因而喪失一部分受體時，并不總會立即影響最大效應(yīng)

19、。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)在活性不同酌同類藥物產(chǎn)生同等強(qiáng)度效應(yīng)時所占領(lǐng)的受體的數(shù)目是并不相等的。第三十頁，共六十五頁。受體部分激動藥 資料還表明，激動藥占領(lǐng)的受體數(shù)必須達(dá)到，定的閾值之后，才開始出現(xiàn)效應(yīng)(作用)，也只有達(dá)到閾值之后被占領(lǐng)的受體數(shù)目增多時激動藥效應(yīng)(作用)隨之增強(qiáng)的現(xiàn)象才能(cinng)成立。閾值以下的被占領(lǐng)受體被稱為沉默受體(silent receptor)。 上述資料進(jìn)一步完善了占領(lǐng)學(xué)說，也使藥物的量效關(guān)系等“量”的規(guī)律更為復(fù)雜。第三十一頁，共六十五頁。受體部分激動藥 六、受體特異性的相對性 正如各種酶與其底物之間的反應(yīng)的特異性并不特別嚴(yán)格一樣，受體和其配體的結(jié)構(gòu)互補(bǔ)性關(guān)系也并不十

20、分嚴(yán)格。眾所周知，有些受體各有不同的亞型(如腎上腺素受體)，除去有針對該受體各亞型的選擇性激動藥和(或)拮抗藥之外，也有一些能同時作用于該受體各亞型的無選擇性的藥物。有時同一種藥物能和幾種不同的受體結(jié)合而引起效應(yīng)(xioyng)。有時同一種受體可以為幾種不同的藥物所結(jié)合。這些都表明，受體特異性是相對的。 受體特異性的相對性使得許多藥物除有治療所需的作用外；同時可能出現(xiàn)副作用甚至毒性。為了防止或減輕臨床用藥時的副作用，除開發(fā)作用選擇；陛更強(qiáng)的藥物外，可以在副作用的機(jī)制水平或癥狀水平采用有針對性的聯(lián)合用藥，也可以在用藥劑量上巧作安排。 第三十二頁，共六十五頁。受體部分激動藥 七、受體的調(diào)節(jié) 歷史上

21、曾用來說明受體與配體的特異性的鎖與鑰匙的概念已為科學(xué)的發(fā)展所修正。目前已知，受體的數(shù)目(或密度)可因其配體的存在與否或其它因素的影響而發(fā)生調(diào)節(jié)變化。通常情況下，受體激動藥的濃度增高時，受體的數(shù)目會適度減少，這叫做向下調(diào)節(jié)(下調(diào)，down regulation)；與此相反，激動藥的濃度低于正常，或者，受體被拮抗藥阻斷或因其它原因被抑制時；受體 的 數(shù) 目 會 適 度 增 多 ， 這 叫 做向 上 調(diào) 節(jié)( 上 調(diào) ， u p regulation)。受體與激動藥結(jié)合的親和力及激發(fā)反應(yīng)的能力也可因受體分子結(jié)構(gòu)、構(gòu)型的修飾(如被磷酸化或脫磷酸化)、細(xì)胞膜流動性改變或G蛋白的變化等因素的影響而發(fā)生調(diào)節(jié)

22、性改變。當(dāng)受體對激動藥的敏感性增高(增敏)時，也能引起受體下調(diào)，而敏感性減低(減敏)時也能引起受體上調(diào)。足以引發(fā)受體調(diào)節(jié)變化的因素當(dāng)不在少數(shù)。必須隨時關(guān)注科學(xué)在這些方面的發(fā)展，并在實際用藥過程中注意(zh y)觀察和考慮。 第三十三頁，共六十五頁。受體部分激動藥 上述受體調(diào)節(jié)可以是該受體本身的配體所引發(fā)(叫做(jiozu)同種調(diào)節(jié))，也可能是其它受體的配體所引發(fā)(叫做異種調(diào)節(jié))。臨床用藥過程中病人病情千差萬別，同時應(yīng)用的其它藥物也各不相同，足以引起受體調(diào)節(jié)變化的因素當(dāng)不在少數(shù)。必須注意隨時關(guān)注科學(xué)在這方面發(fā)展，并在實際用藥過程中注意觀察和考慮。第三十四頁，共六十五頁。受體部分激動藥八、受體學(xué)說

23、與臨床用藥 受體學(xué)說不僅理論性強(qiáng)，在臨床用藥中也有重要實用價值。以下只就幾個問題加以討論。 1.受體的調(diào)節(jié)變化對藥效學(xué)的影響 2.內(nèi)源性配體對藥效學(xué)的影響 3.協(xié)同和拮抗的新概念 4.病人整體功能(gngnng)狀態(tài)的重要性第三十五頁，共六十五頁。受體部分激動藥第3節(jié) 影響藥物(yow)作用的因素 文獻(xiàn)中所載各種藥物的作用及其強(qiáng)度、時間等資料都是根據(jù)實驗室或臨床研究(ynji)結(jié)果的數(shù)據(jù)統(tǒng)計所得的均數(shù)或其它綜合值。眾所周知，醫(yī)學(xué)研究(ynji)中許多事物現(xiàn)象都呈正態(tài)分布。藥物作用也不例外，在個體上的表現(xiàn)必然會有差異。其次，任何實驗研究(ynji)或臨床研究(ynji)都是在某種一定的條件(藥物

24、制劑，用藥方案，機(jī)體狀態(tài)和環(huán)境等)下進(jìn)行的，如果這些條件有了改變，則個體差異就會更為明顯。所以，在臨床用藥時必須考慮可能影響藥物 作 用 的 各 種 因 素 ， 研 究( y n j i )用 藥 的 個 體 化(individualization)，才能得到良好效果。第三十六頁，共六十五頁。受體部分激動藥 本節(jié)將能影響藥物作用的主要因素分為(fn wi)藥物、機(jī)體狀態(tài)和環(huán)境條件等三個方面，略加討論。第三十七頁，共六十五頁。受體部分激動藥一、藥物方面(fngmin)的因素 1.劑量問題 2.藥物劑型問題 3.制藥工藝問題 4.復(fù)方制劑(zhj)(成藥)問題第三十八頁，共六十五頁。受體部分激動藥

25、二、機(jī)體方面的因素 1.年齡 不同年齡的病人對藥物的作用的反應(yīng)可能有較大的差異。因為在機(jī)體生長發(fā)育以及衰老等過程的不同階段(jidun)，各項生理功能和對藥物的處置能力都可能有所不同，從而影響藥物的作用。老年人及兒童期尤其值得注意。 第三十九頁，共六十五頁。受體部分激動藥 (1)老年人：老年人的主要(zhyo)器官功能有所減退。例如，肝代謝某些藥物的能力可能降低，腎小球濾過率和腎小管分泌功能均有所下降，故應(yīng)用相同劑量的藥物時老人的血藥濃度要比青年人高，半衰期則延長，有的藥物可相差數(shù)倍。第四十頁，共六十五頁。受體部分激動藥 (2)兒童：兒童，特別是幼兒(yu r)，身高體重均較成人為小，不能按成

26、人劑量用藥，這是不言而喻的。但兒童不是小型成人，在解剖、生理、病理等方面都與成人有所不同，而且正處于生長發(fā)育階段，多種功能參數(shù)存在著年齡依賴性的發(fā)展變化，因此，兒童用藥不能將成人劑量簡單地按體重比例遞減。 第四十一頁，共六十五頁。受體部分激動藥 2.性別 女性一般體重較男性為輕，肌肉較男性為少，用藥量相同(xin tn)時作用可能有強(qiáng)弱之別。女性體內(nèi)脂肪所占比例較男性為大，脂溶性藥物的分布也會有所不同。影響性器官的藥物如腦垂體后葉制劑催產(chǎn)素等在女性可收縮子宮；峻瀉藥和其它對腸道有刺激性的藥物可能引起骨盆充血和增強(qiáng)子宮收縮，可導(dǎo)致月經(jīng)增多，孕婦可能導(dǎo)致流產(chǎn)；性激素類藥物對兩性的作用也當(dāng)然有區(qū)別。

27、除此之外，兩性對多數(shù)藥物作用的藥效學(xué)方面敏感性并無重要的差別。 但是，女性有妊娠、分娩、哺乳等特殊問題，有一些特殊的用藥注意事項 。第四十二頁，共六十五頁。受體部分激動藥 另外有一個問題值得強(qiáng)調(diào)。許多育齡女性經(jīng)常應(yīng)用口服避孕藥。因此，必須考慮這些口服避孕藥與擬用(n yn)藥物是否發(fā)生相互作用。已證明，某些口服避孕藥有藥酶抑制作用或誘導(dǎo)作用，可以影響諸如安定、強(qiáng)的松龍、茶堿、丙咪嗪等的代謝清除過程。同時，有藥酶抑制作用或藥酶誘導(dǎo)作用的藥物也能影響避孕藥的代謝消除過程，從而影響口服避孕藥的效果或引起不良反應(yīng)。這是給女性病人用藥時應(yīng)該考慮的又一個重要問題。 第四十三頁，共六十五頁。受體部分激動藥

28、3.營養(yǎng)狀態(tài) 營養(yǎng)不良者體重輕，脂肪組織少，血漿蛋白含量低，會影響藥物的分布和與血漿蛋白的結(jié)合量，可使藥物血濃度及血中游離藥物濃度較高。嚴(yán)重營養(yǎng)不良者藥酶含量較少，肝代謝藥物的功能欠佳，藥物滅活慢，因而藥物可能顯示更強(qiáng)的作用(zuyng)。另一方面，嚴(yán)重營養(yǎng)不良者全身狀況不佳，應(yīng)激功能、免疫功能、代償調(diào)節(jié)功能均可降低，又可能影響藥物療效的發(fā)揮，而不良反應(yīng)則較多。因此，對營養(yǎng)不良的病人用藥時，除應(yīng)考慮劑量適當(dāng)外，還應(yīng)注意補(bǔ)充營養(yǎng)，改善全身狀況，以求提高療效。 第四十四頁，共六十五頁。受體部分激動藥 4.精神因素 精神因素對藥物作用確實可有明顯(mngxin)影響，例如，安慰劑(placebo)有

29、時也能產(chǎn)生療效，其機(jī)制未闡明。病人對醫(yī)護(hù)人員的信任和本人的樂觀情緒可對療效產(chǎn)生良好的正面影響。假如醫(yī)患關(guān)系和本人情緒的情況與此相反，則可能降低療效，甚至帶來不良后果，成為醫(yī)源性疾病的原因之一。醫(yī)護(hù)人員應(yīng)該重視這一因素的影響，恰當(dāng)?shù)匕l(fā)揮其積極作用。但另一方面，在評價藥物的療效時，又應(yīng)盡量排除精神因素的干擾。例如，必須設(shè)置對照組和采用單盲法或雙盲法等，以便得出確切的結(jié)論。 第四十五頁，共六十五頁。受體部分激動藥 (1)疾病對藥物體內(nèi)過程的影響：震顫麻痹、胃潰瘍病、偏頭痛、抑郁癥、創(chuàng)傷或手術(shù)后胃排空時間往往延長，因而延緩口服藥的吸收，而甲狀腺功能亢進(jìn)，焦慮不安及皰疹性皮炎時則胃排空時間縮短，但同時伴

30、有腸蠕動加速，這就可從兩個方面(fngmin)影響藥物的吸收。能影響腸粘膜的功能的某些疾病也能影響藥物的吸收。心功能不全或休克等疾病時血循環(huán)不暢，口服與肌內(nèi)或皮下注射的藥物的吸收會減慢，從而減低藥物療效；在經(jīng)過治療后一旦糾正了血循環(huán)障礙，則儲積在給藥部位的藥物又會大量吸收，有時可能發(fā)生中毒癥狀。 各種原因引起的低白蛋白血癥時血中游離藥物增多，能影響藥物作的強(qiáng)度，也影響藥物的分布和消除；慢性腎功能衰竭時能產(chǎn)生“結(jié)合抑制因子”，也能減少藥物與血漿蛋白的結(jié)合，產(chǎn)生類似影響。在此類情況均應(yīng)適當(dāng)減少藥物用量。血漿或體液pH的改變可能影響藥物的解離程度，從而影響藥物的分布。 第四十六頁，共六十五頁。受體部

31、分激動藥 中樞神經(jīng)系統(tǒng)有炎癥時常能減弱血腦屏障功能，這對促進(jìn)抗感染藥物進(jìn)入中樞可能有利，但也可能增強(qiáng)某些藥物的中樞毒性。 肝實質(zhì)細(xì)胞受損的疾病(jbng)可致某些肝藥酶減少，主要由肝滅活的藥物作用會加強(qiáng)；肝病時常有血漿蛋白減少，更加重了這一影響。因此，在慢性肝病及肝硬化患者應(yīng)用主要由肝滅活的藥物時必須減量慎用，甚至禁用。肺部急性疾患所致之低氧血癥能減弱肝藥酶的氧化代謝功能。休克和心衰時肝血流量減少或減慢，也能減弱肝對藥物的滅活。對于這類病人應(yīng)用肝滅活的藥物時也須酌減用量。一些慢性病如哮喘等所致的慢性低氧血癥可以代償性地增強(qiáng)肝藥酶活性，所產(chǎn)生的影響與上述相反。第四十七頁，共六十五頁。受體部分激動

32、藥 肝藥酶活性對藥物作用的影響還有另一方面：有些藥物必須先經(jīng)肝藥酶催化的反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚孕褪讲拍馨l(fā)揮作用，例如，可的松和潑尼松均須先經(jīng)肝代謝將3位酮基轉(zhuǎn)化為羥基，即轉(zhuǎn)化為氫化可的松和氫化潑尼松，才能發(fā)揮作用，在肝藥酶功能不佳時，可的松和潑尼松的作用也會減弱(jinru)。一般認(rèn)為，在有上述疾病時應(yīng)選用3位為羥基的糖皮質(zhì)激素類制劑。第四十八頁，共六十五頁。受體部分激動藥 能使腎血流減少或損傷腎小球功能的疾病可使藥物的濾過減少，也能影響腎小管的重吸收和主動排泌功能。腎功能不全時往往蓄積有內(nèi)源性的有機(jī)酸類物質(zhì)，也能干擾弱酸類藥物的腎小管排泌。此時主要經(jīng)腎消除的藥物，如氨基苷類，頭孢唑啉等的半衰期延長，

33、在應(yīng)用時必須減量，腎疾病病情嚴(yán)重者應(yīng)禁用此類藥物。酸堿平衡失調(diào)時導(dǎo)致原尿pH改變(gibin)，會影響某些藥物的腎小管重吸收，從而使這些藥物的排出增多或減少。嚴(yán)重的腎疾患如腎病綜合征時腎小球膜受損，結(jié)合型的藥物也能通過。低蛋白血癥時游離藥物比例增多，也能使藥物濾過排泄增多。這些影響在用藥時也須考慮。第四十九頁，共六十五頁。受體部分激動藥 有些藥物經(jīng)膽道排泄。肝功能不良，心衰或休克時肝血流減少，肺疾患所致之肝缺氧等都會減少藥物的膽汁(dnzh)排泄。藥物的肝腎排泄有相互代償?shù)默F(xiàn)象。例如，腎功能不良病人應(yīng)用頭孢乙腈(cefacetrile)時膽汁(dnzh)排泄量較腎功能正常者多；呋塞米(furo

34、semide)來主要由腎排泄，而腎功能不良時則膽汁(dnzh)排泄也增多。因此，當(dāng)病人肝腎功能均不正常時尤應(yīng)適當(dāng)減少有關(guān)藥物的劑量。 第五十頁，共六十五頁。受體部分激動藥 (2)疾病對機(jī)體對藥物反應(yīng)性的影響：某些病可以影響某些受體的數(shù)目(密度)和親和力的改變，從而影響藥物的作用。例如，哮喘病人支氣管平滑肌上的B受體數(shù)目減少，而且與腺苷酸環(huán)化酶的偶聯(lián)有缺陷，而a受體的功能相對(xingdu)明顯，因而導(dǎo)致支氣管收縮。應(yīng)用B受體激動藥往往效果不佳，加用a受體拮抗藥則可有良效。糖皮質(zhì)激素則能恢復(fù)B受體-腺苷酸環(huán)化酶-cAMP-cAMP依賴性蛋白激酶系統(tǒng)功能。近年發(fā)現(xiàn)，大劑量B受體激動藥不僅本身療效不

35、佳，而且能拮抗內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素的上述調(diào)節(jié)功能，對哮喘病人嚴(yán)重不利，因而主張將糖皮質(zhì)激素列為治療哮喘的一線藥物，而盡量不用大劑量B受體激動藥。此外，高血壓病和肝硬化病人B受體也有下調(diào)現(xiàn)象。敗血癥休克時糖皮質(zhì)激素受體也較正常為少，因此，必須應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素才易見效。 第五十一頁，共六十五頁。受體部分激動藥 疾病時機(jī)體整體調(diào)節(jié)功能狀態(tài)與正常人有一定差異，也能影響藥物的作用。 例如，解熱藥能使發(fā)熱患者(hunzh)體溫下降，而對正常體溫影響甚小。強(qiáng)心苷對正常心臟和慢性心功能不全的心臟都有加強(qiáng)心收縮力的作用，但此藥對兩種情況的最終藥效卻不一樣：對正常人心臟，心輸出量并不增加，而心肌耗氧量因心縮加強(qiáng)而

36、增多；而對功能不全的心臟則在增加心收縮力的同時能增加回心血量，因而顯著增加心輸出量。因功能不全而擴(kuò)大的心臟心室的肌張力增高，耗氧量較正常時大大提高，強(qiáng)心苷改善心功能后心臟回縮，室壁肌張力減少，可使心肌耗氧量顯著降低，其幅度往往超過因心縮加強(qiáng)而增加的耗氧量?？偟慕Y(jié)果是增強(qiáng)心縮力而不增加，甚至能減低心肌耗氧量 。第五十二頁，共六十五頁。受體部分激動藥 疾病所致機(jī)體的某些病變有時可以成為增強(qiáng)藥物不良反應(yīng)的因素。例如，結(jié)核病患者(hunzh)使用糖皮質(zhì)激素時，有結(jié)核感染擴(kuò)散的危險；有潰瘍病時應(yīng)用刺激性藥物(口服)，或應(yīng)用拮抗兒茶酚胺類藥或擴(kuò)張血管藥，則能加重潰瘍病變。 6.遺傳因素、種族差異與種屬差異

37、 藥物在體內(nèi)發(fā)揮作用時，與藥效和藥物代謝動力學(xué)有關(guān)的許多大分子物質(zhì)，包括藥物作用的受體，藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過程中涉及的多種蛋白質(zhì)，以及藥物代謝酶等，都與遺傳密切相關(guān)。眾所周知，藥物作用有個體差異。更應(yīng)注意藥物作用的種族差異和種屬差異：動物實驗的結(jié)果不能簡單地推論到人體；西方人身上總結(jié)的資料特別是藥物劑量等，也不能簡單地搬用。對此問題請參閱本書第12章。 第五十三頁，共六十五頁。受體部分激動藥三、環(huán)境條件方面的因素 1.給藥途徑 不同途徑給藥時藥物吸收的程度不同，吸收的速度也不同，體內(nèi)過程也可能不同，從而能影響藥物作用的質(zhì)和量。例如，硫酸鎂口服時吸收甚少，只起致瀉作用；注射給藥則可起抗驚厥作用。口服時

38、藥物吸收后首先通過肝，相當(dāng)一部分藥物被代謝(dixi)而滅活，叫做首過效應(yīng)；舌下給藥則藥物吸收后不經(jīng)肝而直接進(jìn)入血循環(huán)，不經(jīng)過首過效應(yīng)；藥物吸收速率能影響血藥濃度的高低和其升高的快慢，后者又間接影響藥物的分布和消除，因此，吸收速率可以影響藥物作用的強(qiáng)度和維持時間。第五十四頁，共六十五頁。受體部分激動藥 2.時間藥理學(xué)因素 許多生物學(xué)現(xiàn)象都有時間節(jié)律性。時間生物學(xué)(chronobiology)已知，從單細(xì)胞生物直到人類的生理功能活動、生長繁殖等的時間節(jié)律，或者叫生物周期，有晝夜節(jié)律，周節(jié)律，月節(jié)律，年節(jié)律等。受此類生物節(jié)律的影響，藥物作用也存在(cnzi)節(jié)律問題，時間(時辰)藥理學(xué)(chron

39、opharmacology)就是研究藥物作用的時間節(jié)律問題的一門藥理學(xué)分支。目前研究得最多的是晝夜節(jié)律。 時間(辰)藥動學(xué)(chronopharmacokinetics)的研究表明，機(jī)體在不同時辰處置藥 物的能力可有不同。例如，患者口服吲哚美辛(消炎痛)，如在上午7時服藥則血藥濃度之峰值較高，約比一晝夜各時間點服藥時濃度之峰平均值高20，到達(dá)峰值也快；而如在下午19時服藥，則峰濃度比24時平均值低約20。二價鐵制劑則正相反，19時服藥時吸收率較上午7時服藥之吸收率高約一倍。 第五十五頁，共六十五頁。受體部分激動藥 機(jī)體對藥物作用的敏感性也有時辰節(jié)律，例如，皮膚對組胺和過敏原(如灰塵)的敏感性在

40、19時至23時之間為高峰。呼吸道對乙酰膽堿和組胺反應(yīng)之峰值在0時至2時之間。根據(jù)男青年實驗資料，去甲腎上腺素之升壓反應(yīng)曲線在3時為谷，69時為峰。12時又為谷，21時又有一個峰，以后又漸下降。因此，降血壓藥的用量早晨應(yīng)較中午為多。但另一方面，清晨時因血容量最低，因而血壓也較低，故半衰期長的降血壓藥如胍乙啶在清晨時可能作用更強(qiáng)，甚至可引起體位性低血壓。激素類藥物的作用與內(nèi)源性激素的生理節(jié)律關(guān)系更密切。例如，內(nèi)源性ACTH和糖皮質(zhì)激素的分泌(fnm)有晝夜節(jié)律，血濃度在午夜后最低，以后逐漸升高，到上午6-8時達(dá)到最高，以后又漸降，直至午夜后又達(dá)最低點。另一方面，下丘腦和腺垂體對血中靶腺激素的負(fù)反饋

41、抑制作用的敏感性也有節(jié)律性變化：生理條件下ACTH與皮質(zhì)醇血濃度高時下丘腦和腺垂體對負(fù)反饋抑制的第五十六頁，共六十五頁。受體部分激動藥 敏感性低，而此兩者生理血濃度低時則對負(fù)反饋抑制的敏感性高。因此，在用糖皮質(zhì)激素作替代療法時早晨多應(yīng)用全日劑量的23，下午用全日劑量的13。而在必須長程使用糖皮質(zhì)激素治療時，則采用早晨一次給藥，或隔日早晨給藥一次的療法(隔日療法)，可以減輕對下丘腦腺垂體腎上腺皮質(zhì)激素系統(tǒng)的負(fù)反饋抑制所引起的不良反應(yīng)后果。用實驗動物作藥物毒性試驗時，動物的生物節(jié)律也可影響實驗結(jié)果。例如，用大鼠作苯巴比妥的毒性試驗，在14時給動物190mgkg，則動物全部死亡(swng)，而在23

42、時至1時之間給同樣劑量，則動物全部存活。與此相反，煙堿對大鼠的毒性則以14時給藥為最小。有的藥物的毒性還有年節(jié)律現(xiàn)象；例如，對氧磷(E600)的毒性在6月份最大，9月份最小。時間(辰)節(jié)律對藥物毒性的影響目前尚未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)一的規(guī)律性。應(yīng)該加強(qiáng)這方面的研究。 第五十七頁，共六十五頁。受體部分激動藥 3.連續(xù)用藥 有些藥物在連續(xù)用藥后能使機(jī)體(jt)產(chǎn)生耐受性(tolerance)。這種后天性耐受性產(chǎn)生的機(jī)制有多種：或者是由于誘導(dǎo)藥酶而加速了藥物的滅活和消除；或者是由于受體的向下調(diào)節(jié)而減低了藥物反應(yīng)；或者由于機(jī)體(jt)調(diào)節(jié)機(jī)制發(fā)生了適應(yīng)性變化。多數(shù)藥物連續(xù)用藥時是逐漸產(chǎn)生耐受性的，但也有少數(shù)藥物在

43、連續(xù)用藥肘很快產(chǎn)生耐受，叫做快速耐受性?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)類似的幾種藥物之間，或作用機(jī)制相同的幾種藥物之間，有時有交叉耐受現(xiàn)象。少數(shù)結(jié)構(gòu)完全不同的藥物之間，如乙醇和巴比妥，也能產(chǎn)生交叉耐受。臨床用藥時要盡量防止耐受性的產(chǎn)生。 第五十八頁，共六十五頁。受體部分激動藥 病原菌對抗菌藥物也能產(chǎn)生耐受性，此時抗菌藥物的療效降低甚至消失，通常稱為抗藥性(resistance)?？顾幮灾a(chǎn)生可能是病原菌接觸藥物后未被殺滅，反而導(dǎo)致基因突變；或者在胞質(zhì)體內(nèi)產(chǎn)生抗藥因子（R因子)，由此成為抗藥菌株；且能傳給子代?？顾幘旮腥?gnrn)是臨床的一個棘手的問題。抗藥菌株之所以能拮抗或耐受抗菌藥的作用，其生化機(jī)制有下列幾種可能：細(xì)菌產(chǎn)生了能降解或滅活藥物的酶；改變了對藥物的通透性，因而藥物不易進(jìn)入菌體；菌體結(jié)構(gòu)或其代謝途徑發(fā)生了改變，從而避開或繞過了藥物作用的環(huán)節(jié)使藥物不能發(fā)揮作用。因此，應(yīng)用抗菌藥時必須選擇抗菌譜合適的藥物，且必須使用足量，用夠必要的療程，以求徹底消滅病原菌。切忌隨便應(yīng)用，隨便停藥，以免產(chǎn)生抗藥菌株，貽害社會。寄生蟲也能產(chǎn)生抗藥性，應(yīng)用抗寄生蟲病藥時也應(yīng)注意。 第五十九頁，共六十五頁。受體部分激動藥 有些藥物，主要是作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，連續(xù)應(yīng)用后可使人體產(chǎn)生藥物依賴性(drug dependence)。典型的例子是阿片類藥，可卡因，大麻等，以及