最近幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)對(duì)NCEP ATP III指南的啟示

1、最近幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)對(duì)最近幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)對(duì)NCEP ATP III指南的啟示指南的啟示中南大學(xué)中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院湘雅二醫(yī)院心內(nèi)科心內(nèi)科 趙水平趙水平ASCOT-LLA研究目的研究目的 比較阿托伐他汀比較阿托伐他汀10mg與安慰與安慰劑在總膽固醇劑在總膽固醇 6.5 mmol/L（250 mg/dL）的高血壓患者對(duì)）的高血壓患者對(duì)非致死性心肌梗死（包括無(wú)癥非致死性心肌梗死（包括無(wú)癥狀心肌梗死）和致死性冠心病狀心肌梗死）和致死性冠心病聯(lián)合終點(diǎn)的作用聯(lián)合終點(diǎn)的作用安全性評(píng)估安全性評(píng)估非心血管死亡數(shù)目相似非心血管死亡數(shù)目相似 ( (阿托伐他汀阿托伐他汀111111例例, , 安慰劑安慰劑130130例例)

2、)阿托伐他汀和安慰劑組在如下指標(biāo)沒(méi)有阿托伐他汀和安慰劑組在如下指標(biāo)沒(méi)有差異差異: :致死性癌癥的發(fā)生率致死性癌癥的發(fā)生率嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率肝酶異常的發(fā)生率肝酶異常的發(fā)生率阿托伐他汀組有阿托伐他汀組有1 1例非致死性肌溶解例非致死性肌溶解 ( (由于患者酗酒并近期患發(fā)熱性疾病，由于患者酗酒并近期患發(fā)熱性疾病，與服用阿托伐他汀的關(guān)系難以確定與服用阿托伐他汀的關(guān)系難以確定) )Sever PS, Dahlf B, Poulter N, Wedel H, et al, for the ASCOT Investigators. Lancet. 2003;361:1149-58冠心病

3、風(fēng)險(xiǎn)與冠心病風(fēng)險(xiǎn)與LDL-C關(guān)系曲線延伸的三種可能關(guān)系曲線延伸的三種可能510152030255070901101301501701904S-SHPS-SCARE-SLIPID-SHPS-PCARE-PLIPID-P4S-P?S=他汀治療組他汀治療組P=安慰劑治療組安慰劑治療組辛伐他汀辛伐他汀普伐他汀普伐他汀冠脈事件發(fā)生率（）（）LDL-C (mg/dl）PRavastatin Or atorVastatin Evaluation and Infection Therapy (TIMI 22) 普伐他汀 或 阿托伐他汀療效評(píng)估及抗炎治療(TIMI 22)PROVE IT研究背景研究背景使用他汀

4、類藥物降脂治療可以降低心血管事件使用他汀類藥物降脂治療可以降低心血管事件的危險(xiǎn)性，但的危險(xiǎn)性，但LDL-C降低的最佳水平仍未有定降低的最佳水平仍未有定論論按照原設(shè)計(jì)，是非劣效（按照原設(shè)計(jì)，是非劣效（noninferiority）試驗(yàn)，試驗(yàn)，目的在于證明普伐他汀目的在于證明普伐他汀40mg不比立普妥不比立普妥80mg差，而按照既往他汀類研究推斷，差，而按照既往他汀類研究推斷，PROVE IT研究研究4000例的病人數(shù)，例的病人數(shù)，2年的觀察時(shí)間，很可年的觀察時(shí)間，很可能得出非劣效成立的結(jié)論能得出非劣效成立的結(jié)論P(yáng)ROVE IT研究目的研究目的 急性冠脈綜合征后早期即進(jìn)行他汀治療，是否降低心臟事件

5、危險(xiǎn)性？ 強(qiáng)效降脂（LDL-C降至65mg/dL）是否比標(biāo)準(zhǔn)治療（LDL-C降至95mg/dL）帶來(lái)更顯著臨床獲益？PROVE IT試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)ACS穩(wěn)定后10天內(nèi)患者（N=4162），TC 240mg/dl22因子隨機(jī)化 N=4000普伐他汀每日40mg阿托伐他汀每日80mg155天后隨訪調(diào)查加替沙星400mg/天10天/月 加替沙星400mg/天10天/月安慰劑 安慰劑ASA+標(biāo)準(zhǔn)治療第3030天隨訪調(diào)查，其后每四個(gè)月隨訪調(diào)查，平均隨訪兩年，最少1818個(gè)月主要終點(diǎn)：全因死亡、心梗、需再次住院的不穩(wěn)定性心絞痛、血管重建術(shù)和腦卒中的聯(lián)合終點(diǎn)Christopher P.C annon,et

6、 al.Am J Cardiol 2002;89:860-1.PROVE IT入選患者基線值特征入選患者基線值特征阿托伐他汀阿托伐他汀80mg（2099）普伐他汀普伐他汀40mg（2063）平均年齡（年）平均年齡（年）5858男性男性/女性（）女性（）78/2278/22高血壓病史（）高血壓病史（）5149吸煙者（）吸煙者（）3637糖尿病史（）糖尿病史（）1918冠心病史（）冠心病史（）3739STEMI/NSTEMI/UA(%)36/36/2933/37/30曾經(jīng)使用他汀（）曾經(jīng)使用他?。ǎ?625Christopher P.C annon,et al.N Engl J Med 2004;

7、350:1-10PROVE IT研究結(jié)果研究結(jié)果LDL-C（mg/dl）隨訪時(shí)間120100806040200基線基線3030天天4個(gè)月個(gè)月8個(gè)月個(gè)月16個(gè)月個(gè)月研究結(jié)束研究結(jié)束阿托伐他汀80mg普伐他汀40mgP0.001 Christopher P.C annon,et al.N Engl J Med 2004;350:1-102149LDL-C自基線值的變化自基線值的變化PROVE IT研究結(jié)果研究結(jié)果0死亡或主要心血管事件（）20253015105036912151821242730隨訪月數(shù)16P=0.005阿托伐他汀80mg 普伐他汀40mgChristopher P. Cannon

8、, et al. N ENGL J MED 350;15.主要終點(diǎn)事件發(fā)生率主要終點(diǎn)事件發(fā)生率PROVE IT研究結(jié)果研究結(jié)果30天天90天天180天天隨訪結(jié)束隨訪結(jié)束風(fēng)險(xiǎn)降低（風(fēng)險(xiǎn)降低（RR）171814160.50.751.01.251.5阿托伐他汀阿托伐他汀80mg更好更好普伐他汀普伐他汀40mg更好更好Christopher P. Cannon, et al. N ENGL J MED 350;15.阿托伐他汀強(qiáng)效降脂在阿托伐他汀強(qiáng)效降脂在30天時(shí)即可出現(xiàn)臨床獲益天時(shí)即可出現(xiàn)臨床獲益強(qiáng)化降脂安全性同樣出色強(qiáng)化降脂安全性同樣出色Christopher P.C annon,et al.N

9、Engl J Med 2004;350:1-10PROVE IT研究安全性研究安全性阿托伐他汀80mg普伐他汀40mgP值A(chǔ)LT 3倍正常上限*3.3%1.1%150mg/dL，加用膽固醇吸收抑制劑）加用膽固醇吸收抑制劑）6 6個(gè)個(gè)月月IVUS主要主要終點(diǎn)終點(diǎn):通通過(guò)過(guò)IVUS測(cè)定罪犯血管非測(cè)定罪犯血管非PCI部位斑塊體部位斑塊體積變化的百分?jǐn)?shù)積變化的百分?jǐn)?shù)IVUSOkazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68血脂變化血脂變化-25.2-41.730.7-50-40-30-20-10010TCLDL-C阿托伐他汀對(duì)照組p0.0001p0.00

10、01Okazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-686個(gè)月間平均百分比改變斑塊體積改變斑塊體積改變6個(gè)月間平均百分比改變Okazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68p0.0001斑塊體積百分比改變與斑塊體積百分比改變與LDL-C百分比改變的關(guān)系百分比改變的關(guān)系對(duì)照組的典型對(duì)照組的典型IVUS影像影像基線6個(gè)月后阿托伐他汀阿托伐他汀20mg組的典型組的典型IVUS影影像像基線6個(gè)月后結(jié)結(jié) 論論n早期強(qiáng)化阿托伐他汀治療（早期強(qiáng)化阿托伐他汀治療（20mg）6個(gè)個(gè)月，顯著降低了月，顯著降低了ACS病

11、人冠狀動(dòng)脈粥樣病人冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊體積硬化斑塊體積n斑塊體積百分比改變與斑塊體積百分比改變與LDL-C百分比改百分比改變顯著正相關(guān)，即使在基線變顯著正相關(guān)，即使在基線LDL-C水平水平?jīng)]有顯著升高沒(méi)有顯著升高LDL-C125mg/dL）的的患者，也是如此患者，也是如此n無(wú)論基線無(wú)論基線LDL-C水平如何，水平如何，ACS后早期后早期強(qiáng)化他汀降脂都可以是很好的治療選擇強(qiáng)化他汀降脂都可以是很好的治療選擇Okazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68糖尿病的降脂治療現(xiàn)狀糖尿病的降脂治療現(xiàn)狀n糖尿病的血脂異常譜糖尿病的血脂異常譜n糖尿病患者冠心病

12、的主要預(yù)測(cè)因素糖尿病患者冠心病的主要預(yù)測(cè)因素n糖尿病降脂的益處糖尿病降脂的益處n糖尿病降脂首選哪類降脂藥物糖尿病降脂首選哪類降脂藥物糖尿病常見(jiàn)的血脂異常糖尿病常見(jiàn)的血脂異常n脂蛋白結(jié)構(gòu)和大小變化（小而脂蛋白結(jié)構(gòu)和大小變化（小而密密LDLLDL）n甘油三酯輕至中度升高甘油三酯輕至中度升高n膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)障礙膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)障礙: : HDL-CHDL-C低低下下n載脂蛋白糖化載脂蛋白糖化n脂蛋白氧化脂蛋白氧化nLpLp(a) (a) 升高和修飾。升高和修飾。 英國(guó)前瞻性糖尿病研究（英國(guó)前瞻性糖尿病研究（UKPDS）197719771991 26931991 2693例例2 2型糖尿病，無(wú)動(dòng)型糖尿病，無(wú)

13、動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)性疾病，年齡脈粥樣硬化相關(guān)性疾病，年齡25256565歲，空腹血糖歲，空腹血糖7 7mmolmmol/L/L。所有資料所有資料齊全，追蹤觀察齊全，追蹤觀察8 8年（中位時(shí)間）。年（中位時(shí)間）。每每3 3個(gè)月臨床隨訪一次。個(gè)月臨床隨訪一次。觀察終點(diǎn)：冠心?。ㄖ滤佬曰蚍侵滤佬杂^察終點(diǎn)：冠心?。ㄖ滤佬曰蚍侵滤佬孕募」Ｋ阑蚺R床心絞痛伴心電圖異心肌梗死或臨床心絞痛伴心電圖異常）；致死性或非致死性心肌梗死；常）；致死性或非致死性心肌梗死；致死性心肌梗死。致死性心肌梗死。多因素分析后危險(xiǎn)因素模式多因素分析后危險(xiǎn)因素模式述評(píng)nDMDM患者患者LDL LDL 危險(xiǎn)性更大：危險(xiǎn)性更大：sLDLsL

14、DL多，多，糖化糖化LDLLDL更易氧化。更易氧化。nTGTG是冠心病的危險(xiǎn)因素，但本研是冠心病的危險(xiǎn)因素，但本研究中不是獨(dú)立的。究中不是獨(dú)立的。n糖尿病患者冠心病的五大危險(xiǎn)因糖尿病患者冠心病的五大危險(xiǎn)因素：素：LDL-C LDL-C ，HDL-C HDL-C ，高血壓，高血壓，高血糖，吸煙。高血糖，吸煙。阿托伐他汀糖尿病協(xié)作研究 (CARDS)在英國(guó)和愛(ài)爾蘭的在英國(guó)和愛(ài)爾蘭的132132家醫(yī)院進(jìn)行家醫(yī)院進(jìn)行評(píng)價(jià)阿托伐他汀評(píng)價(jià)阿托伐他汀1010mg/mg/日與安慰劑比較對(duì)日與安慰劑比較對(duì)2 2型糖尿病患者（無(wú)冠心病和腦卒中史，型糖尿病患者（無(wú)冠心病和腦卒中史，有至少一個(gè)其它有至少一個(gè)其它CVD

15、CVD危險(xiǎn)因素）發(fā)病率和危險(xiǎn)因素）發(fā)病率和死亡率的作用死亡率的作用共入選共入選23832383名患者名患者原計(jì)劃原計(jì)劃20052005年結(jié)束年結(jié)束CARDS研究簡(jiǎn)介研究簡(jiǎn)介患者 無(wú)心梗和CHD病史的2型糖尿病患者 LDL-C4.14 mmol/L (160 mg/dL) TG6.78 mmol/L(600 mg/dL) 至少一個(gè)其它CHD危險(xiǎn)因素 Colhoun HM, Thomason MJ, Mackness MI, et al. Diabetic Med. 2002;19:201-211.阿托伐他汀 10 mg/日安慰劑隨機(jī)分組n2838 4年雙盲治療或304個(gè)主要終點(diǎn)事件6周安慰劑基線

16、期試驗(yàn)設(shè)計(jì)主要終點(diǎn):從隨機(jī)分組到發(fā)生主要心血管事件的時(shí)間Completion Date:Terminated early in 2003 due to significant benefit observed in atorvastatin arm完成時(shí)間:由于阿托伐他汀顯著降低了主要終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，試驗(yàn)于2003年提前完成n5 5月月3030日，日，CARDSCARDS研究的數(shù)據(jù)安全監(jiān)測(cè)委員研究的數(shù)據(jù)安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行了中期分析，并建議研究指會(huì)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行了中期分析，并建議研究指導(dǎo)委員會(huì)提前結(jié)束這一研究，因?yàn)橐扬@示導(dǎo)委員會(huì)提前結(jié)束這一研究，因?yàn)橐扬@示阿托伐他汀治療組可非常顯著地降低主要阿托伐

17、他汀治療組可非常顯著地降低主要終點(diǎn)發(fā)生的危險(xiǎn)。這一結(jié)果已經(jīng)顯著地超終點(diǎn)發(fā)生的危險(xiǎn)。這一結(jié)果已經(jīng)顯著地超過(guò)了研究提前結(jié)束的顯著性域值過(guò)了研究提前結(jié)束的顯著性域值 ( (P P值值 0.0005)0.0005)。nCARDSCARDS研究指導(dǎo)委員會(huì)在研究指導(dǎo)委員會(huì)在6 6月月9 9日開(kāi)會(huì)回顧了日開(kāi)會(huì)回顧了這些證據(jù)，并決定結(jié)束這一研究。這些證據(jù)，并決定結(jié)束這一研究。CARDS研究由于降脂療效顯著提前結(jié)束研究由于降脂療效顯著提前結(jié)束TC和和LDL-C的降低的降低TC (mmol/L)LDL-C(mmol/L)023414.523414.5隨訪年隨訪年0012340246安慰劑阿托伐他汀平均降低 26%

18、1.4 mmol/L (54mg/dL) p0.0001平均降低 40%1.2 mmol/L (46mg/dL) p0.0001主要終點(diǎn)事件的降低主要終點(diǎn)事件的降低相對(duì)危險(xiǎn)降低 37% (95% CI: 17-52) 年328305694651107410221361130613921351阿托伐安慰劑14281410安慰劑事件數(shù)127 阿托伐他汀事件數(shù)83 累積風(fēng)險(xiǎn) (%)051015012344.75P=0.001糖尿病降脂治療的建議n糖尿病患者積極治療血脂異常，可糖尿病患者積極治療血脂異常，可明顯降低冠心病危險(xiǎn)性；明顯降低冠心病危險(xiǎn)性；n治療主要是針對(duì)降低治療主要是針對(duì)降低LDL-CLD

19、L-C；n對(duì)于已有冠心病者治療目標(biāo)值為對(duì)于已有冠心病者治療目標(biāo)值為L(zhǎng)DL-CLDL-C2.6mmol/L (100mg/2.6mmol/L (100mg/dLdL););n降脂治療首選他汀類；降脂治療首選他汀類； ATP III補(bǔ)充說(shuō)明的要點(diǎn)（一）補(bǔ)充說(shuō)明的要點(diǎn)（一）n 在高危患者，推薦的在高?；颊?，推薦的LDL-CLDL-C目標(biāo)是目標(biāo)是100100mg/mg/dLdL，但是當(dāng)病人極高危時(shí)，將目但是當(dāng)病人極高危時(shí)，將目標(biāo)值定為標(biāo)值定為7070mg/mg/dLdL也是一種選擇。也是一種選擇。n極高危時(shí)，即使基線極高危時(shí)，即使基線LDL-C 100mg/LDL-C 100mg/dLdL，也可以應(yīng)用

20、也可以應(yīng)用7070mg/mg/dLdL的目標(biāo)值。的目標(biāo)值。n 當(dāng)高危者當(dāng)高危者TGTG高，而高，而HDL-CHDL-C低時(shí)，可以考低時(shí)，可以考慮與降慮與降LDLLDL藥物合并使用貝特類或煙酸。藥物合并使用貝特類或煙酸。nNCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39ATP III補(bǔ)充說(shuō)明要點(diǎn)（二）補(bǔ)充說(shuō)明要點(diǎn)（二）在中等高危（在中等高危（2 2個(gè)以上的危險(xiǎn)因素，個(gè)以上的危險(xiǎn)因素，1010年年冠心病風(fēng)險(xiǎn)冠心病風(fēng)險(xiǎn)10102020）的患者，推薦）的患者，推薦的的LDL-CLDL-C

21、目標(biāo)是目標(biāo)是130130mg/mg/dLdL，但是將目標(biāo)但是將目標(biāo)值定為值定為100100mg/mg/dLdL也是一種治療的選擇，也是一種治療的選擇，當(dāng)病人基線當(dāng)病人基線LDL-CLDL-C在在100100到到129129mg/mg/dLdL之間之間時(shí)，可以應(yīng)用后一種目標(biāo)值。時(shí)，可以應(yīng)用后一種目標(biāo)值。NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39ATP III補(bǔ)充說(shuō)明的要點(diǎn)（三）補(bǔ)充說(shuō)明的要點(diǎn)（三）當(dāng)在高?；蛑械雀呶；颊呤巩?dāng)在高?；蛑械雀呶；颊呤褂媒涤媒礚DLLDL藥物治療時(shí)，建議藥物治療時(shí)，建議治療強(qiáng)度應(yīng)達(dá)到治療強(qiáng)度應(yīng)達(dá)到將將LDL-CLDL-C水水平降低

22、平降低30304040。危險(xiǎn)分層（一）危險(xiǎn)分層（一）極高危極高危 ( (Very high risk)Very high risk) 存在確立的心血管病，加以存在確立的心血管病，加以 (1)(1)多種重要危險(xiǎn)因子，尤其糖尿病多種重要危險(xiǎn)因子，尤其糖尿病 (2) (2)嚴(yán)重和控制不良的危險(xiǎn)因子嚴(yán)重和控制不良的危險(xiǎn)因子, ,尤其尤其是繼續(xù)吸煙是繼續(xù)吸煙 (3) (3)代謝綜合征的多種危險(xiǎn)因子代謝綜合征的多種危險(xiǎn)因子 （尤其是（尤其是TG TG 200mg/ 200mg/dLdL+ +非非HDL-HDL-C C 130mg/130mg/dLdL且且HDL-C40mg/HDL-C 20% 20%中度高

23、危中度高危 ( (Moderately high risk)Moderately high risk) 2+ 2+ 危險(xiǎn)因子危險(xiǎn)因子 (10 (10年危險(xiǎn)年危險(xiǎn) 10-20%) 10-20%)中度危險(xiǎn)中度危險(xiǎn) ( (Moderate risk)Moderate risk) 2+ 2+ 危險(xiǎn)因子危險(xiǎn)因子(10 (10 年危險(xiǎn)年危險(xiǎn) 10%) 20%20%）100100mg/mg/dLdL( (可選目標(biāo)：可選目標(biāo)：7070mg/mg/dLdL，極極高危患者高?；颊? ) 100100mg/mg/dLdL# # 100100mg/mg/dLdL(100mg/(100mg/dLdL; ;可選可選考慮藥

24、物考慮藥物) )中等高危：中等高危：2 2危險(xiǎn)因素（危險(xiǎn)因素（1010年年風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)10102020）130130mg/mg/dLdL( (可選目標(biāo)：可選目標(biāo)：100100mg/mg/dLdL) ) 130130mg/mg/dLdL# # 130130mg/mg/dLdL(100-129md/(100-129md/dLdL; ;可選考慮藥物可選考慮藥物) )中等風(fēng)險(xiǎn)：中等風(fēng)險(xiǎn)：2 2危險(xiǎn)因素（危險(xiǎn)因素（1010年年風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)10%10%）130130mg/mg/dLdL 130130mg/mg/dLdL 160160mg/mg/dLdL低危：低危：0 01 1危險(xiǎn)危險(xiǎn)因素因素160160mg/mg

25、/dLdL 160160mg/mg/dLdL 190190mg/mg/dLdL(160-190mg/(160-190mg/dLdL；可可選考慮降選考慮降LDLLDL藥物藥物當(dāng)前全球藥物降脂趨向：當(dāng)前全球藥物降脂趨向：n針對(duì)高危人群針對(duì)高危人群n首選他汀類藥物首選他汀類藥物nLDL-CLDL-C越低越好越低越好LDL-C降至愈低，臨床獲益愈大降至愈低，臨床獲益愈大n許多高危患者的許多高?；颊叩腖DL-CLDL-C沒(méi)有獲得應(yīng)沒(méi)有獲得應(yīng)有降低有降低nLDL-CLDL-C很難降至很低很難降至很低nLDL-C2.6mmol/LLDL-C2.6mmol/L者也應(yīng)降脂者也應(yīng)降脂nLDL-CLDL-C降得低些，臨床獲益則大些降得低些，臨床獲益則大些美國(guó)心臟病學(xué)雜志主編美國(guó)心臟病學(xué)雜志主編Roberts教授教授 對(duì)對(duì)他汀類藥物評(píng)價(jià)：他汀類藥物評(píng)價(jià)：“他汀是一類神奇的藥物，其對(duì)動(dòng)脈粥樣硬他汀是一類神奇的藥物，其對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化