有機(jī)氟化合物的合成

1、1 藥明康德新藥開發(fā)有限公司藥明康德新藥開發(fā)有限公司藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有有機(jī)氟化合物的合成有機(jī)氟化合物的合成 經(jīng)典化學(xué)合成反應(yīng)講座(?)化學(xué)合成部執(zhí)行主任:馬汝建21. 1. 前言前言 17711771年年 ScheeleScheele 第一次報(bào)導(dǎo)了氟化氫，第一次報(bào)導(dǎo)了氟化氫，18361836年年Dumas Dumas 和和 PeligotPeligot 報(bào)導(dǎo)了第一報(bào)導(dǎo)了第一個(gè)有機(jī)氟化合物：一氟甲烷的合成，而元素氟的制備則在個(gè)有機(jī)氟化合物：一氟甲烷的合成，而元素氟的制備則在5050年后，年后，18861886年年Henri Henri MoissanMoissan 分離到了氟氣。分

2、離到了氟氣。Table 1 HTable 1 H，F(xiàn) F，ClCl的比較的比較: :HFCl電子排布1s12s22p53s23p53d0電負(fù)性2.14.03.0電離能(kcal/mol)315403300鍵能C-X (kcal/mol)9911178鍵長C-X ()1.091.321.773氟原子半徑小，是電負(fù)性最強(qiáng)的元素，這種極強(qiáng)烈的電負(fù)性增加了氟與碳的親和氟原子半徑小，是電負(fù)性最強(qiáng)的元素，這種極強(qiáng)烈的電負(fù)性增加了氟與碳的親和力。因此它們所形成的力。因此它們所形成的C-FC-F鍵要比鍵要比C-HC-H鍵能大得多，明顯地增強(qiáng)了含氟有機(jī)化合物鍵能大得多，明顯地增強(qiáng)了含氟有機(jī)化合物的穩(wěn)定性。如下面

3、三個(gè)聚合物，聚乙烯和聚四氟乙烯都很穩(wěn)定，而聚四氯乙烯則的穩(wěn)定性。如下面三個(gè)聚合物，聚乙烯和聚四氟乙烯都很穩(wěn)定，而聚四氯乙烯則不穩(wěn)定。不穩(wěn)定。H2CCH2nF2CCF2nCl2CCCl2nstablestableunstable氟原子的引入導(dǎo)致有機(jī)及無機(jī)化合物具有獨(dú)特的物理、化學(xué)性能及生理活性。從二十世紀(jì)氟原子的引入導(dǎo)致有機(jī)及無機(jī)化合物具有獨(dú)特的物理、化學(xué)性能及生理活性。從二十世紀(jì)三十年代初期氟里昂問世以來，氟化學(xué)一直表現(xiàn)出蓬勃發(fā)展的趨勢。許多尖端技術(shù)（原子三十年代初期氟里昂問世以來，氟化學(xué)一直表現(xiàn)出蓬勃發(fā)展的趨勢。許多尖端技術(shù)（原子能工業(yè)、火箭、宇航等），和一些重大的工業(yè)項(xiàng)目及藥物都采用了含氟

4、的化合物。如能工業(yè)、火箭、宇航等），和一些重大的工業(yè)項(xiàng)目及藥物都采用了含氟的化合物。如235U235U的濃縮，將鈾轉(zhuǎn)化為的濃縮，將鈾轉(zhuǎn)化為UF6UF6，通過氣體擴(kuò)散從，通過氣體擴(kuò)散從238U238U中分離出同位素中分離出同位素235U235U，這是原子彈制造的核，這是原子彈制造的核心技術(shù)；在液晶材料中，用于心技術(shù)；在液晶材料中，用于TFT-LCDTFT-LCD的高檔液晶必須是對熱化學(xué)、光、電穩(wěn)定性好，電荷的高檔液晶必須是對熱化學(xué)、光、電穩(wěn)定性好，電荷保持中間、粘度低、電阻率大（保持中間、粘度低、電阻率大（1.01.0103m103m）的高性能）的高性能TNTN材料，以往，含氰基和酯類材料，以往

5、，含氰基和酯類化合物無法滿足這些要求，只有含氟液晶材料才能適用于化合物無法滿足這些要求，只有含氟液晶材料才能適用于TFT-LCDTFT-LCD，近十年來，幾乎所有向，近十年來，幾乎所有向列相材料的開發(fā)都是含氟液晶化合物；而號(hào)稱塑料王的聚四氟乙烯現(xiàn)在正應(yīng)用在各個(gè)工業(yè)列相材料的開發(fā)都是含氟液晶化合物；而號(hào)稱塑料王的聚四氟乙烯現(xiàn)在正應(yīng)用在各個(gè)工業(yè)領(lǐng)域中。領(lǐng)域中。 4在醫(yī)藥方面，含氟芳香族化合物為活性基團(tuán)的一類藥物有著舉足輕重的作用。在醫(yī)藥方面，含氟芳香族化合物為活性基團(tuán)的一類藥物有著舉足輕重的作用。當(dāng)氟原子或含氟基團(tuán)（尤其是當(dāng)氟原子或含氟基團(tuán)（尤其是CF3CF3基團(tuán)）引入化合物中，其電效應(yīng)和模擬效應(yīng)

6、改基團(tuán)）引入化合物中，其電效應(yīng)和模擬效應(yīng)改變了分子內(nèi)部電子密度的分布，影響了化合物內(nèi)部結(jié)構(gòu)的酸堿性，進(jìn)而改變了其變了分子內(nèi)部電子密度的分布，影響了化合物內(nèi)部結(jié)構(gòu)的酸堿性，進(jìn)而改變了其活性，而且還能提高化合物的脂溶性。氟原子取代了化合物中的氫原子，其類酯活性，而且還能提高化合物的脂溶性。氟原子取代了化合物中的氫原子，其類酯化合物在生物膜上的溶解性得到了增強(qiáng)，促進(jìn)其在生物體內(nèi)吸收的傳遞速度，使化合物在生物膜上的溶解性得到了增強(qiáng)，促進(jìn)其在生物體內(nèi)吸收的傳遞速度，使生理作用發(fā)生變化。所以不少含氟化合物比不含氟化合物在醫(yī)藥、農(nóng)藥等藥物性生理作用發(fā)生變化。所以不少含氟化合物比不含氟化合物在醫(yī)藥、農(nóng)藥等藥物

7、性能上具有用量少、毒性低、藥效高、代謝能力強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)。能上具有用量少、毒性低、藥效高、代謝能力強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)。比如氟喹諾酮類抗菌素，是比如氟喹諾酮類抗菌素，是2020世紀(jì)世紀(jì)7070年代初發(fā)展起來的一類新型抗感染藥。用年代初發(fā)展起來的一類新型抗感染藥。用量最大、使用面最廣的傳統(tǒng)抗生素青霉素由于使用多年，已產(chǎn)生某些抗藥性，導(dǎo)量最大、使用面最廣的傳統(tǒng)抗生素青霉素由于使用多年，已產(chǎn)生某些抗藥性，導(dǎo)致部分人群對它過敏而不能使用。而氟喹諾酮類抗菌素則殺菌譜較廣、毒副作用致部分人群對它過敏而不能使用。而氟喹諾酮類抗菌素則殺菌譜較廣、毒副作用較小，且價(jià)格適中，是近年來發(fā)展較快的一類抗菌素。較小，且價(jià)格適中，是近年來

8、發(fā)展較快的一類抗菌素。LilyLily開發(fā)的氟西汀開發(fā)的氟西汀( (FluoxetineFluoxetine) )，是，是全球第一個(gè)上市的全球第一個(gè)上市的SSRIsSSRIs抗抑郁癥藥物，由于三氟甲基的引入，抗抑郁癥藥物，由于三氟甲基的引入，使其具有使其具有獨(dú)特的藥理性質(zhì)和臨床療效，倍受醫(yī)生患者的青睞獨(dú)特的藥理性質(zhì)和臨床療效，倍受醫(yī)生患者的青睞。因此，有機(jī)氟化合物的合成是有機(jī)合成領(lǐng)域的一個(gè)重要的分枝。因此，有機(jī)氟化合物的合成是有機(jī)合成領(lǐng)域的一個(gè)重要的分枝。 52.2.通過不飽和通過不飽和C-CC-C鍵的加成合成氟化合物鍵的加成合成氟化合物 對烯烴或炔烴的加成，是合成氟代烴最直接的方法。由于對烯

9、烴或炔烴的加成，是合成氟代烴最直接的方法。由于F F2 2和和HFHF的使用不便以的使用不便以及反應(yīng)放熱嚴(yán)重，難以控制，限制了其在有機(jī)合成中的應(yīng)用，但在工業(yè)上應(yīng)用及反應(yīng)放熱嚴(yán)重，難以控制，限制了其在有機(jī)合成中的應(yīng)用，但在工業(yè)上應(yīng)用較多。多種氟代試劑都能對烯烴加成，生成鄰二氟代烷烴較多。多種氟代試劑都能對烯烴加成，生成鄰二氟代烷烴1 1。PhPhPhPhFF refF2/N2 60% a XeF2 90% bCF3OF 41% cCsSO4F/HF 49% d而單氟代烷烴則是通過而單氟代烷烴則是通過HFHF對烯烴的加成制備，反應(yīng)遵循對烯烴的加成制備，反應(yīng)遵循MarkovnikovMarkovni

10、kov規(guī)則。由規(guī)則。由于操作和控制不方便，一個(gè)替代方法是使用于操作和控制不方便，一個(gè)替代方法是使用OlahOlah試劑（試劑（HF/PyridineHF/Pyridine）2 2。R3R4R3R4HFR1R2R1R2C5H5N(HF)xTHF, 0-20oC6同樣，同樣，OlahOlah試劑對炔烴的加成則生成二氟代烷烴試劑對炔烴的加成則生成二氟代烷烴2 2。R1R2FC5H5N(HF)xR1R2FTHF, 0-20oCR1=H, R2=C4H9 70%R1=R2=C2H5 75%AcOFAcOF， CFCF3 3OFOF，F(xiàn)OClOFOClO3 3，和，和CsSOCsSO4 4F F等試劑對烯

11、烴的加成會(huì)引入另一個(gè)官能團(tuán)，得到等試劑對烯烴的加成會(huì)引入另一個(gè)官能團(tuán)，得到鄰位取代的氟化物鄰位取代的氟化物3 3。OOXFAcOOAcAcOAcOOAcAcOAcOFXOAcCF3OFOCF378%26%RefYieldab7NO2FNO2BF444%FXNONO2 2BFBF4 4對烯烴加成得到鄰硝基氟化物，引入一個(gè)含氮官能團(tuán)對烯烴加成得到鄰硝基氟化物，引入一個(gè)含氮官能團(tuán)4 4。鄰鹵氟化物可以通過不同試劑對烯烴的加成制得，如環(huán)己烯，在不同的條件鄰鹵氟化物可以通過不同試劑對烯烴的加成制得，如環(huán)己烯，在不同的條件下生成鄰氯，鄰溴和鄰碘的氟代環(huán)己烷。下生成鄰氯，鄰溴和鄰碘的氟代環(huán)己烷。8Reage

12、ntConditionXYield(%)RefCH3OCl, BF3CCl4, rtCl777NCS, Et3N.3HFether, rtCl828NCS, HF/PyridineTMS, rtCl855Br2, F2CCl3F, -78oCBr616CH3OBr, BF3CCl4, rtBr637NBS, Et3N.3HFether, rtBr888NBS, HF/PyridineTMS, rtBr905I2, F2CCl3F, -78oCI646NIS, Et3N.3HFether, rtI758NIS, HF/PyridineTMS, rtI755AgF, I2CH3CNI60993 3

13、通過重氮鹽合成氟化合物通過重氮鹽合成氟化合物 3.1 3.1 Balz-SchiemannBalz-Schiemann 反應(yīng)反應(yīng)芳香胺類化合物通過重氮鹽熱解而得到相應(yīng)的氟化物，是合成氟化合物的一芳香胺類化合物通過重氮鹽熱解而得到相應(yīng)的氟化物，是合成氟化合物的一個(gè)重要方法，我們稱為個(gè)重要方法，我們稱為BalzBalzSchiemannSchiemann反應(yīng)。一般情況下將重氮鹽轉(zhuǎn)變?yōu)椴环磻?yīng)。一般情況下將重氮鹽轉(zhuǎn)變?yōu)椴蝗苡谒呐鸱猁}溶于水的硼氟酸鹽ArNArN2 2BFBF4 4，或直接在硼氟酸存在下重氮化，再加熱分解重氮，或直接在硼氟酸存在下重氮化，再加熱分解重氮鹽，便得到氟化物鹽，便得到氟化物

14、1111。NH2NHAcHBF4NaNO2N2BF4NHAcCuFNHAc10對一些熱穩(wěn)定性差的化合物，也可以通過光解或超聲波對一些熱穩(wěn)定性差的化合物，也可以通過光解或超聲波1212分解得到相應(yīng)的氟物。分解得到相應(yīng)的氟物。用六氟磷酸代替氟硼酸，得到的重氮鹽用六氟磷酸代替氟硼酸，得到的重氮鹽ArNArN2 2PFPF6 6溶解性更小，因此提高了反應(yīng)產(chǎn)。溶解性更小，因此提高了反應(yīng)產(chǎn)。NH2NaNO2N2RFBrBrBro-Brp-Bro-Brp-BrBF4PF6BF4PF650%97%64%100%81%77%75%79%40.5%74.7%48%79%Overall yield11反應(yīng)示例反應(yīng)示

15、例NaNO2HPF6BrNH2N2PF6BrBrF另外，其他重氮鹽如另外，其他重氮鹽如ArN2SbF6ArN2SbF6，ArN2AsF6ArN2AsF6，ArN2SiF6ArN2SiF6也有報(bào)道。這個(gè)方法的缺點(diǎn)是有時(shí)候也有報(bào)道。這個(gè)方法的缺點(diǎn)是有時(shí)候硼氟酸鹽硼氟酸鹽ArN2BF4ArN2BF4不太穩(wěn)定，容易分解，其制備和分離比較困難，反應(yīng)的重復(fù)性較差。不太穩(wěn)定，容易分解，其制備和分離比較困難，反應(yīng)的重復(fù)性較差。這個(gè)反應(yīng)的另一個(gè)改進(jìn)方法就是直接用這個(gè)反應(yīng)的另一個(gè)改進(jìn)方法就是直接用HF/NaNOHF/NaNO2 2進(jìn)行重氮化，或在一些堿如吡進(jìn)行重氮化，或在一些堿如吡啶，啶，2 2羥基吡啶，哌啶等存

16、在下重氮化，然后熱解生成相應(yīng)的氟化合物羥基吡啶，哌啶等存在下重氮化，然后熱解生成相應(yīng)的氟化合物1414，苯，苯胺類化合物和氨基取代的雜環(huán)化合物，如吡啶，嘧啶等都能發(fā)生這種反應(yīng)。胺類化合物和氨基取代的雜環(huán)化合物，如吡啶，嘧啶等都能發(fā)生這種反應(yīng)。NH2NaNO2N2FFMe86%85%91%55% yieldRRRRHClNO2HF12在在OlahOlah試劑（試劑（HF/pyridineHF/pyridine）存在下，）存在下，-氨基酸的氨基在重氮化后被氟氨基酸的氨基在重氮化后被氟取代，生成取代，生成-氟代羧酸。高氟代羧酸。高HF/pyridineHF/pyridine比例比例(70/30)(7

17、0/30)可能導(dǎo)致重排生成可能導(dǎo)致重排生成-氟代羧酸，通常情況下使用的氟代羧酸，通常情況下使用的HF/pyridineHF/pyridine比例為比例為48/5248/52。-氨基酸酯也能氨基酸酯也能發(fā)生同樣的反應(yīng)。發(fā)生同樣的反應(yīng)。 3.2 3.2 從從-氨基酸合成氨基酸合成-氟代羧酸氟代羧酸COOHRNH2NaNO2HF/PyCOOHRN2+F-COOHRF28-88%反應(yīng)示例反應(yīng)示例COOHNH2NaNO2HF/PyCOOHF13 親核性的氟代試劑如親核性的氟代試劑如HFHF，包括，包括HFHF的鹽的鹽(HF/Pyridine(HF/Pyridine，Bu4NH2F3Bu4NH2F3，Et

18、3N.3HF, Et3N.3HF, Me3N.2HF)Me3N.2HF)，SbF3, SbF5SbF3, SbF5，F(xiàn)Br3FBr3，MF(MMF(M為堿金屬為堿金屬) )，MoF6MoF6，SiF4SiF4，SF4SF4，Ishikawa reagentIshikawa reagent和和DASTDAST及其衍生物及其衍生物Deoxo-FluorDeoxo-Fluor等，能對含氧和含硫底物等，能對含氧和含硫底物（如環(huán)氧，醇，醛，酮，酸，酯，硫醇，硫羰基化合物，磺酸酯）發(fā)生親核（如環(huán)氧，醇，醛，酮，酸，酯，硫醇，硫羰基化合物，磺酸酯）發(fā)生親核取代，生成相應(yīng)的氟化合物。取代，生成相應(yīng)的氟化合物。

19、 4. 4. 親核氟代親核氟代環(huán)氧化合物在環(huán)氧化合物在HF/PyridineHF/Pyridine，Bu4NH2F3Bu4NH2F3，Et3N.3HFEt3N.3HF，Me3N.2HFMe3N.2HF，SiF4SiF4，DASTDAST等親核試劑作用下開環(huán)，生成鄰位氟代的醇。等親核試劑作用下開環(huán)，生成鄰位氟代的醇。HF/PyridineHF/Pyridine在溫在溫和的條件下高產(chǎn)率的使環(huán)氧開環(huán)，有些底物的區(qū)域選擇性和立體選和的條件下高產(chǎn)率的使環(huán)氧開環(huán)，有些底物的區(qū)域選擇性和立體選擇性也不錯(cuò)擇性也不錯(cuò)1818。4.14.1環(huán)氧開環(huán)合成氟化合物環(huán)氧開環(huán)合成氟化合物14OR1R2R3Y70%HF/P

20、y, CH2Cl225oC, 1-4hR1R2FR3YOHR1R2R3Ycis/trans %Yield %threo/erythro %PhH-(CH2)5-(CH2)4-PhPhPhPhPhPhHHHHHCH3HHHHHHCH3HCH3HCOOEtCOOMeCOOMeCOOEtCONH2CNCNCNCN22/7841/590/1000/10059/4156/4449/5195959590949196908820/8046/545/958/9257/4355/4550/5015SiFSiF4 4是更溫和的一個(gè)試劑，很多官能團(tuán)如雙鍵，醚鍵，是更溫和的一個(gè)試劑，很多官能團(tuán)如雙鍵，醚鍵，C-C-S

21、iSi鍵在這個(gè)條件下也不會(huì)鍵在這個(gè)條件下也不會(huì)斷裂。斷裂。OPh(H2C)3Me3SiSiF4iPr2NEt, etherOHPh(H2C)3Me3SiFOHC6H13SiF4iPr2NEt, etherSiMe3C6H13HC6H13SiMe3FC6H13HO反應(yīng)示例：反應(yīng)示例：H3CH3COOHH3CMe3N.2HFH3CH3COHFCH3OH16含氧官能團(tuán)如羥基，醛，酮，羧酸及其衍生物在親核氟代試劑作用下，氧原子被氟原子取代，含氧官能團(tuán)如羥基，醛，酮，羧酸及其衍生物在親核氟代試劑作用下，氧原子被氟原子取代，生成相應(yīng)的氟化合物，是合成氟化合物最常用的方法之一。生成相應(yīng)的氟化合物，是合成氟化

22、合物最常用的方法之一。 常用試劑包常用試劑包HF/PyridineHF/Pyridine，Bu4NH2F3Bu4NH2F3，Et3N.3HFEt3N.3HF，SbF3, SbF5SbF3, SbF5，F(xiàn)Br3FBr3，MoF6MoF6，SF4SF4等，最常用的有三種：等，最常用的有三種： Ishikawa Ishikawa reagentreagent，SF4SF4和和DASTDAST及其衍生物如及其衍生物如Deoxo-FluorDeoxo-Fluor等，其中等，其中DASTDAST的應(yīng)用最為廣泛。的應(yīng)用最為廣泛。 4.24.2氧被氟取代合成氟化合物氧被氟取代合成氟化合物FFFFFNF1,1,

23、2,3,3,3-hexafluoro-propyldiethylamineIshikawa reagentNSFFFDiehtylaminosulfur trifluorideDASTNSFFFBis(2-methoxyethyl)aminosulfurtrifluorideDeoxo-Fluor (BAST)MeOMeOONSFFFMorpholinosulfur trifluorideNSFFFDimehtylaminosulfur trifluorideSiSFNFNNTris(dimethylamino)sulfur(trimethylsilyl)difluorideNSFFFPipe

24、ridinosulfur trifluorideNSFFFPyrrolidinosulfur trifluoride17IshikawaIshikawa試劑能將伯醇，仲醇和叔醇轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的氟化合物，對羰基沒有影響。試劑能將伯醇，仲醇和叔醇轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的氟化合物，對羰基沒有影響。其中伯醇反應(yīng)性能比較好，仲醇和叔醇會(huì)有消除或偶聯(lián)的副產(chǎn)物產(chǎn)生。反應(yīng)通其中伯醇反應(yīng)性能比較好，仲醇和叔醇會(huì)有消除或偶聯(lián)的副產(chǎn)物產(chǎn)生。反應(yīng)通常在乙醚或二氯甲烷中進(jìn)行。常在乙醚或二氯甲烷中進(jìn)行。Ishikawa reagentRYield %Referencep-ClPhCH2m-BrPhCH2p-NO2PhCH2C6H13CH

25、(CH3)(CH3)3C64505587483860627822222222222324ROHRFsolventetheretheretheretherDCMDCMDCMetherCl(CH2)4CH3CH2CHBrCH2Br(CH2)8CH3(CH2)722CCl424rtIshikawa試劑試劑18用用IshikawaIshikawa試劑氟代條件比較溫和，選擇性也很好，如下面這個(gè)分子的全合試劑氟代條件比較溫和，選擇性也很好，如下面這個(gè)分子的全合成中，環(huán)氧，雙鍵和保護(hù)基都沒被破壞成中，環(huán)氧，雙鍵和保護(hù)基都沒被破壞2525。SNCH3CH3OHOOTHPCH3Ishikawa reagente

26、ther, rtSNCH3CH3OFOTHPCH3OTBSOTBSOOOHOHONSOF26-Fluoroepothilone B反應(yīng)示例：反應(yīng)示例：CH2OHIshikawa reagentCH2FO2NO2N19NBrBrNOHNBocDASTDCM, 0oCNBrBrNFNBocNBrBrNONBocDASTDCM, 0oCNBrBrNFNBocFDASTDAST是液體，在干燥情況下室溫或冰箱能長期保存，是液體，在干燥情況下室溫或冰箱能長期保存，DASTDAST在在90oC90oC會(huì)分解，處會(huì)分解，處理不當(dāng)會(huì)有爆炸的危險(xiǎn)。但由于操作簡單和通用性強(qiáng)，理不當(dāng)會(huì)有爆炸的危險(xiǎn)。但由于操作簡單和通

27、用性強(qiáng)，DASTDAST是使用得最廣泛是使用得最廣泛的氟代試劑之一。這個(gè)試劑能將羥基化合物轉(zhuǎn)化為單氟代化合物，醛和酮轉(zhuǎn)的氟代試劑之一。這個(gè)試劑能將羥基化合物轉(zhuǎn)化為單氟代化合物，醛和酮轉(zhuǎn)化為二氟代化合物化為二氟代化合物2626，而對羧酸及其衍生物的羰基則沒有影響。，而對羧酸及其衍生物的羰基則沒有影響。DAST20所以在羧酸及其衍生物如酯，內(nèi)酯，酰胺，內(nèi)酰胺等存在下，能選擇性的取代羥所以在羧酸及其衍生物如酯，內(nèi)酯，酰胺，內(nèi)酰胺等存在下，能選擇性的取代羥基，醛和酮基，醛和酮2727。NOOOHF3CCF3DASTDCMNOOHF3CCF3FFNHFFCOOH脂肪族和芳香族的伯，仲，叔醇都能高產(chǎn)率的轉(zhuǎn)

28、化為相應(yīng)的氟化合物。反應(yīng)通常脂肪族和芳香族的伯，仲，叔醇都能高產(chǎn)率的轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的氟化合物。反應(yīng)通常用二氯甲烷，一氟三氯甲烷等作溶劑，取代羥基通常在較低溫度下反應(yīng)（用二氯甲烷，一氟三氯甲烷等作溶劑，取代羥基通常在較低溫度下反應(yīng)（78oC），取代羰基一般在），取代羰基一般在0oC40oC反應(yīng)。反應(yīng)。21RYield %Referencep-NO2PhCH2i-C4H9Ph3CC2H5C(CH3)2695361954940858828292928313128ROHRFsolventdiglymeDCMDCMDCMDCMDCMDCMDCMCl(CH2)2Br(CH2)630-78oC to RTDAS

29、TBr(CH2)8Ph2CH22OHDAST-78oC-0oCF+Fisooctane36%64%diglyme28%72%DAST-78oC-0oCF+Fisooctane9%91%diglyme22%78%OH仲醇在取代時(shí)可能會(huì)發(fā)生碳正離子重排，所以異丁醇氟代后得到氟代異丁烷仲醇在取代時(shí)可能會(huì)發(fā)生碳正離子重排，所以異丁醇氟代后得到氟代異丁烷和氟代叔丁烷的混合物。烯丙醇類化合物同樣會(huì)發(fā)生重排和氟代叔丁烷的混合物。烯丙醇類化合物同樣會(huì)發(fā)生重排3232：仲醇在取代的過程中會(huì)發(fā)生構(gòu)型翻轉(zhuǎn)，為手性合成提供了一個(gè)方法，如仲醇在取代的過程中會(huì)發(fā)生構(gòu)型翻轉(zhuǎn)，為手性合成提供了一個(gè)方法，如 (S)-(S)-2

30、-2-辛醇在反應(yīng)中構(gòu)型完全翻轉(zhuǎn)，得到辛醇在反應(yīng)中構(gòu)型完全翻轉(zhuǎn)，得到 (R)-2-(R)-2-氟辛氟辛 烷，烷，eeee為為97.6%3397.6%33。這個(gè)。這個(gè)方法在糖類和甾體的合成中應(yīng)用較多方法在糖類和甾體的合成中應(yīng)用較多3434。 23OHDASTFee% 97.6%DASTDAST對羰基的親核氟代反應(yīng)，醛作為底物活性比酮的活性高，所以在酮存在對羰基的親核氟代反應(yīng)，醛作為底物活性比酮的活性高，所以在酮存在下可以選擇性的取代醛基下可以選擇性的取代醛基3535。除了。除了DASTDAST以外，其他一些類似物如以外，其他一些類似物如DimehtylaminosulfurDimehtylamin

31、osulfur trifluoridetrifluoride，DiisopropylaminosulfurDiisopropylaminosulfur trifluoridetrifluoride，Bis(2-methoxyethyl)aminosulfur Bis(2-methoxyethyl)aminosulfur trifluoridetrifluoride ( (DeoxoDeoxo- - FluorFluor) )，MorpholinosulfurMorpholinosulfur trifluoridetrifluoride，Tris(dimethylaminoTris(dimeth

32、ylamino) )sulfur(trimethylsilylsulfur(trimethylsilyl) ) difluoridedifluoride，PiperidinosulfurPiperidinosulfur trifluoridetrifluoride，PyrrolidinosulfurPyrrolidinosulfur trifluoridetrifluoride也能進(jìn)行親核氟代。特別是也能進(jìn)行親核氟代。特別是MorpholinosulfurMorpholinosulfur trifluoridetrifluoride和和Deoxo-FluorDeoxo-Fluor，其穩(wěn)定性更好

33、，所以反應(yīng)能，其穩(wěn)定性更好，所以反應(yīng)能在較高的溫度進(jìn)行。在較高的溫度進(jìn)行。應(yīng)示例應(yīng)示例6 6：O2NCH2OHDASTO2NCH2F24ROHRFRRORRFFRCOOHRCF3SF4SF4SF4是氟代能力很強(qiáng)的一種試劑，通常和是氟代能力很強(qiáng)的一種試劑，通常和HFHF一起使用。除了能把羥基化合一起使用。除了能把羥基化合物轉(zhuǎn)化為單氟代化合物，醛和酮轉(zhuǎn)化為二氟代化合物之外，還能把羧基轉(zhuǎn)物轉(zhuǎn)化為單氟代化合物，醛和酮轉(zhuǎn)化為二氟代化合物之外，還能把羧基轉(zhuǎn)化為三氟甲基，是合成三氟甲基化合物的一個(gè)重要方法，特別是芳香類三化為三氟甲基，是合成三氟甲基化合物的一個(gè)重要方法，特別是芳香類三氟甲基化合物。氟甲基化合

34、物。SF4SF4在氟化學(xué)的發(fā)展史上是很重要的一種氟代試劑，隨著在氟化學(xué)的發(fā)展史上是很重要的一種氟代試劑，隨著DASTDAST等新型氟代試劑的發(fā)等新型氟代試劑的發(fā)展，展，SF4SF4在氟化學(xué)中的應(yīng)用逐漸減少，對羥基化合物和醛酮的氟代反應(yīng)基本已被在氟化學(xué)中的應(yīng)用逐漸減少，對羥基化合物和醛酮的氟代反應(yīng)基本已被DASTDAST等試劑取代。等試劑取代。SF4SF4最重要的應(yīng)用就是從羧酸合成三氟甲基化合物。脂肪族羧酸最重要的應(yīng)用就是從羧酸合成三氟甲基化合物。脂肪族羧酸為底物反應(yīng)收率不高，為底物反應(yīng)收率不高，生成的副產(chǎn)物是醚生成的副產(chǎn)物是醚3737。25RCOOHSF4RCF3+RCF2OCF2RRCH3C

35、H2FCH2ClCH2BrCH3CH2CH3CHClCH3(CH2)4c-C6H11hYield%Yield%483333620378071115124672496045214820560740CH2ClCH22026芳香族羧酸底物的產(chǎn)率還可以，不過反應(yīng)需要加入芳香族羧酸底物的產(chǎn)率還可以，不過反應(yīng)需要加入20203030當(dāng)量的當(dāng)量的HFHF3838，反應(yīng)操作，反應(yīng)操作 不方便。不方便。COOHCF3SF4HF, BenzeneRRROMeMeHClFCF3NO2OHYield %5560937092802561反應(yīng)示例：反應(yīng)示例：CH3(CH2)5COOHCH3(CH2)5CF3SF427和氧

36、一樣，含硫化合物如硫醇，硫縮酮，硫縮醛以及硫羰基化合物在氟代試和氧一樣，含硫化合物如硫醇，硫縮酮，硫縮醛以及硫羰基化合物在氟代試劑的作用下，碳硫鍵斷裂，硫原子被氟取代，生成相應(yīng)的氟化物。這個(gè)方法劑的作用下，碳硫鍵斷裂，硫原子被氟取代，生成相應(yīng)的氟化物。這個(gè)方法于于19761976年由年由KollonitschKollonitsch和和MarburgMarburg首次報(bào)導(dǎo)。和氧相比，硫更容易被取代。首次報(bào)導(dǎo)。和氧相比，硫更容易被取代。常用的試劑包括常用的試劑包括HF/CFHF/CF3 3OFOF，HF/FHF/F2 2，HF/PyridineHF/Pyridine，BuBu4 4NHNH2 2F

37、 F3 3，Tol-IFTol-IF2 2，SFSF4 4，F(xiàn)BrFBr3 3，MoFMoF6 6和和DASTDAST等。硫醇被氟取代生成相應(yīng)的一氟代化合物等。硫醇被氟取代生成相應(yīng)的一氟代化合物4040。COOHSHNH2HF/CF3OF-78oCCOOHFNH294%4.3 4.3 被氟取代合成氟化合物被氟取代合成氟化合物 而硫縮酮和硫縮醛則生成二氟代化合物，如果底物含有對酸敏感的基團(tuán)，而硫縮酮和硫縮醛則生成二氟代化合物，如果底物含有對酸敏感的基團(tuán)， Bu4NH2F3 Bu4NH2F3是很好的替代方法。是很好的替代方法。 28SSR2R1FFR2R1R1R2C5H11PhHC11H23C5H

38、11PhCondition111Yield%205296DBH= 1,3-dibromo-5, 5-dimethylhydantoinRef414141Condition:1 HF/Pyridine, X+, CH2Cl22 BrF3255-75H42PhTolTol-IF-IF2 2也能在溫和地的條件下高產(chǎn)率的取代硫縮酮也能在溫和地的條件下高產(chǎn)率的取代硫縮酮4343。SSTol-IF2XXFFXXCH2Cl265-90%nn= 1-2, X= H, F, Cl, MeTol-IF2IFF29OCClSRMoF6OCF3R40-95%R= H, 2-Me, 3-Me, 4-Me, 4-Br,

39、4-Cl, 3-F, 4-F, 3-CF3R1COR2SDASTCH2Cl2R1CF2OR2R1= C7H15, c-C6H11, adamantyl, Ph, PhCH=CHR2= Me, Et, Me3SiCH2OMeSOMeFFDAST硫羰基化合物，如硫酰氯，硫酯等經(jīng)硫羰基化合物，如硫酰氯，硫酯等經(jīng)HF/PyridineHF/Pyridine，BuBu4 4NHNH2 2F F3 3，MoFMoF6 6或或DASTDAST處理，處理，也生成氟代化合物也生成氟代化合物4444。反應(yīng)示例：反應(yīng)示例：30磺酸酯，如甲磺酸酯，對甲苯磺酸酯在極性非質(zhì)子溶劑（磺酸酯，如甲磺酸酯，對甲苯磺酸酯在極性非

40、質(zhì)子溶劑（DMFDMF，CHCH3 3CN, DMSOCN, DMSO等）中與堿金屬氟化物發(fā)生親核取代反應(yīng)，得到氟化合物。堿金屬氟化物在等）中與堿金屬氟化物發(fā)生親核取代反應(yīng)，得到氟化合物。堿金屬氟化物在非質(zhì)子溶劑中活性如下：非質(zhì)子溶劑中活性如下：CsFCsFKFKFNaFNaF LiFLiF。CsFCsF的活性最高，的活性最高，但由于但由于KFKF價(jià)格相對便宜，所以最常用。反應(yīng)體系中加入冠醚等相轉(zhuǎn)移催化劑價(jià)格相對便宜，所以最常用。反應(yīng)體系中加入冠醚等相轉(zhuǎn)移催化劑會(huì)加快反應(yīng)進(jìn)行，提高產(chǎn)率。有的底物在離子液體中進(jìn)行反應(yīng)，能得到很好會(huì)加快反應(yīng)進(jìn)行，提高產(chǎn)率。有的底物在離子液體中進(jìn)行反應(yīng)，能得到很好得

41、結(jié)果。如下這個(gè)反應(yīng)在離子液體得結(jié)果。如下這個(gè)反應(yīng)在離子液體bmimBFbmimBF4 4中進(jìn)行，產(chǎn)率相當(dāng)高中進(jìn)行，產(chǎn)率相當(dāng)高4545。OMs5eq MF, 100oCCH3CN, bmimBF4FMFT(min)Y%KFCsF902093954.4 4.4 磺酸酯被氟取代合成氟化合物磺酸酯被氟取代合成氟化合物31OSMep-Tol-IF2FS64%OMsCsF, 100oCCH3CN, bmimBF4F黃原酸酯也能被取代生成氟化物黃原酸酯也能被取代生成氟化物4646。 反應(yīng)示例反應(yīng)示例32親電性的氟代試劑對芳環(huán)，羰基化合物，烯醇醚，烯醇酯，烯胺，一些金屬有親電性的氟代試劑對芳環(huán)，羰基化合物，烯

42、醇醚，烯醇酯，烯胺，一些金屬有機(jī)化合物等底物發(fā)生親電取代，生成氟化合物，是非常重要的合成氟化合物的方機(jī)化合物等底物發(fā)生親電取代，生成氟化合物，是非常重要的合成氟化合物的方法。這些親電氟代試劑主要包括如下幾類：法。這些親電氟代試劑主要包括如下幾類：(1). F2, XeF2, (2). (1). F2, XeF2, (2). 含含O-FO-F鍵類試鍵類試包括包括CF3OFCF3OF，CH3COOFCH3COOF，CsSO4F(3). CsSO4F(3). 含含N-FN-F鍵類試劑鍵類試劑 這是最為龐大的一類親電氟這是最為龐大的一類親電氟代試劑，大部分已經(jīng)商業(yè)化。由于使用方便，對這一類試劑的研究也

43、很多，其代試劑，大部分已經(jīng)商業(yè)化。由于使用方便，對這一類試劑的研究也很多，其在合成中的應(yīng)用較為廣泛。其中包括著名的在合成中的應(yīng)用較為廣泛。其中包括著名的SelectfluorSelectfluor (F-TEDA-BF4) (F-TEDA-BF4)。(4). (4). 含含X-FX-F鍵類試劑：包括鍵類試劑：包括FClO3, Tos-IF2FClO3, Tos-IF25 5親電氟代親電氟代NFONFX-1X= F, OTf2, 3NNFX-RR= Me, CH2Cl, CH2CF3X,Y= F, BF4, OTf, OTsY-4-16Selectfluor:R= CH2ClX, Y= BF4N

44、RYR= Me, OMe, tBu, CH2OCH3, CN, CH3CO2, NO2, Cl, CF3, COCH3 (R often in position 2)X= BF4, OTf, OSO2F, SbF6, ClO4, PhNB2F717-29FX-Y= 1-5NF3033SO2NFRR= CH3, C(CH3)3, C6H11norbornyl, neopentylNNFSO2CF3SO2NFO2S(PhSO2)2NFSO2NF(CF3SO2)2NFNFRRSOOR31 R=R= H32 R=CH3, R= H33 R= H, R= Cl34 R= H, R= OMe31-3435

45、36373839-434434用硫酸或甲酸作溶劑，用氮?dú)庀♂尩挠昧蛩峄蚣姿嶙魅軇?，用氮?dú)庀♂尩腇 F2 2能直接對苯環(huán)發(fā)生親電取代，生成氟代苯，能直接對苯環(huán)發(fā)生親電取代，生成氟代苯，不過由于用到不過由于用到F F2 2，其操作不方便。，其操作不方便。NO2OHNO2OHNO2OHFFF+F2, N2H2SO4, 0oCHCOOH, 0oC23%8%69%11%5.1 5.1 芳環(huán)的親電氟代芳環(huán)的親電氟代前面列出的大多數(shù)試劑，都能對活化的芳環(huán)發(fā)生親電取代，得到相應(yīng)的氟化前面列出的大多數(shù)試劑，都能對活化的芳環(huán)發(fā)生親電取代，得到相應(yīng)的氟化合物。如下所示，但反應(yīng)的選擇性不是很好，產(chǎn)物主要是鄰對位取代的

46、混合合物。如下所示，但反應(yīng)的選擇性不是很好，產(chǎn)物主要是鄰對位取代的混合物：物：35NHCOCH3NHCOCH3FReagentYield%(o:m:p)ReferanceCsSO4FCH3COOF74:0:1148:0:74948XeF237:3:165624:0:165458:0:165350:0:3053(PhSO2)2NFNClClFOTf-SO2NFCF3OF37:17:1047ClClClSelectfluor49:0:3152OHOHFReagentYield%(o:m:p)ReferanceCsSO4FCH3COOF56:0:1145:0:304950XeF219:19:9556

47、0:0:405184:0:105361:0:3052(CF3SO2)2NFNClClFBF4-SO2NFRRRR36反應(yīng)示例：反應(yīng)示例：OHOHOH+84%10%FFNClClFBF4-reflux37羰基化合物在堿性條件下烯醇化，或轉(zhuǎn)化為烯醇醚，酯，烯胺，然后在親電羰基化合物在堿性條件下烯醇化，或轉(zhuǎn)化為烯醇醚，酯，烯胺，然后在親電氟代試劑的作用下，能制備相應(yīng)的氟代試劑的作用下，能制備相應(yīng)的-氟代羰基化合物，這是比較方便，也用的氟代羰基化合物，這是比較方便，也用的比較多的一種方法，特別在甾體化合物的合成中用的比較多。所用的氟代試劑包比較多的一種方法，特別在甾體化合物的合成中用的比較多。所用的氟

48、代試劑包括括CF3OFCF3OF，CH3COOFCH3COOF，CsSO4FCsSO4F，XeF2XeF2，Tos-IF2Tos-IF2以及以以及以SelectfluorSelectfluor為主的大部分為主的大部分含含N N-F-F鍵的化合物等。鍵的化合物等。5.2 5.2 通過烯醇，烯醇醚，烯醇酯及烯胺合成通過烯醇，烯醇醚，烯醇酯及烯胺合成-氟代羰基化合物氟代羰基化合物CH3COOF8559XeF28858CF3OF8559ReagentYield%ReferanceCsSO4FCH3COOF70-80706160XeF237-62647363NFOTf-OCOCH3nOCOCH3nn=

49、1-4CF3OF50-9057ReagentYield%ReferanceOSiMe3OFnn= 0-1n7863NFOTf-Selectfluor906238PhNMe2OOSelectfluor, 3.2 eqMeCN, 40oC, 27dPhNMe2OOFF91%PhNMe2OOF1) NaH, THF2) Selectfluor, rt1) NaH, THF2) Selectfluor, rt, 27 h二羰基化合物直接氟代，往往得到一氟代和二氟代的混合物，如果延長時(shí)二羰基化合物直接氟代，往往得到一氟代和二氟代的混合物，如果延長時(shí)間，生成的主產(chǎn)物是更穩(wěn)定的二氟代產(chǎn)物，如果分步氟代，則能

50、縮短時(shí)間，提間，生成的主產(chǎn)物是更穩(wěn)定的二氟代產(chǎn)物，如果分步氟代，則能縮短時(shí)間，提高效率。高效率。39如果想要得到單氟代的產(chǎn)物，如果想要得到單氟代的產(chǎn)物，Tos-IFTos-IF2 2是一個(gè)很好的選擇。反應(yīng)選擇性很高，是一個(gè)很好的選擇。反應(yīng)選擇性很高，沒有二氟代的產(chǎn)物生成沒有二氟代的產(chǎn)物生成6565。RXOOX= R, OR, NR2Tos-IF2RXOOFMeOOMe3SiOTfTEAMeOOSiMe3MeOOFNF-OTf反應(yīng)示例：反應(yīng)示例：40格式試劑，有機(jī)汞化合物，有機(jī)錫化合物等底物在一些親電氟代試劑作用下，格式試劑，有機(jī)汞化合物，有機(jī)錫化合物等底物在一些親電氟代試劑作用下，能轉(zhuǎn)化為氟化

51、合物能轉(zhuǎn)化為氟化合物6767。RHgXAcOF, CFCl3, AcOH0oC, 1-10 minRFR= OMe, OH, NHCOMe, Me, Cl, HX= OAc, Cl5.3 5.3 有機(jī)金屬化合物的氟代有機(jī)金屬化合物的氟代其中格式試劑的應(yīng)用最多，也容易操作，缺點(diǎn)就是產(chǎn)率比較低。其中格式試劑的應(yīng)用最多，也容易操作，缺點(diǎn)就是產(chǎn)率比較低。 41MgBrFNOFReagentYieldReference20%70NFF-26%71NFO15%69NF-OTf22%72SO2NF80%6842反應(yīng)示例：反應(yīng)示例：NNNHBrCl1) n-BuLi, THF, -78oC2) Me3SnCl

52、, THF, rtNNNHMe3SnClSelectfluorMeCN, rtNNNHFCl化合物化合物31313434作為氟代試劑，在堿性條件下作用于羰基化合物，由于立體位作為氟代試劑，在堿性條件下作用于羰基化合物，由于立體位阻的影響，往往能得到立體選擇性的阻的影響，往往能得到立體選擇性的-氟代羰基化合物，但其氟代羰基化合物，但其eeee% %不是太高不是太高7474。NFRRSOOR31 R=R= H32 R=CH3, R= H33 R= H, R= Cl34 R= H, R= OMe5.4 5.4 不對稱親電氟代不對稱親電氟代43如果底物是手性的，也能得到高選擇性的對映異構(gòu)體如果底物是手

53、性的，也能得到高選擇性的對映異構(gòu)體7575。ONOOPhONOOPhF1) LDA, THF2)SO2NFO2S88%, 97% de反應(yīng)示例：反應(yīng)示例：OCOOEt(-)-31NaH, etherOCOOEtF70% ee44由于三氟甲基的強(qiáng)電負(fù)性，高穩(wěn)定性和良好的脂溶性，三氟甲基的引入，往由于三氟甲基的強(qiáng)電負(fù)性，高穩(wěn)定性和良好的脂溶性，三氟甲基的引入，往往使化合物的性質(zhì)，特別是其生理活性發(fā)生顯著的改變，其在新藥開發(fā)中越來往使化合物的性質(zhì)，特別是其生理活性發(fā)生顯著的改變，其在新藥開發(fā)中越來越被關(guān)注。所以如何將三氟甲基引入目標(biāo)分子，成為氟化學(xué)中的一個(gè)重要的課越被關(guān)注。所以如何將三氟甲基引入目標(biāo)

54、分子，成為氟化學(xué)中的一個(gè)重要的課題。經(jīng)過多年的研究，已經(jīng)發(fā)展了許多引入三氟甲基的方法，如我們前面提到題。經(jīng)過多年的研究，已經(jīng)發(fā)展了許多引入三氟甲基的方法，如我們前面提到的用的用SF4SF4將羧基轉(zhuǎn)化為三氟甲基，按照反應(yīng)機(jī)理，三氟甲基的引入主要分為三大將羧基轉(zhuǎn)化為三氟甲基，按照反應(yīng)機(jī)理，三氟甲基的引入主要分為三大類：自由基三氟甲基化，親核三氟甲基化和親電三氟甲基化類：自由基三氟甲基化，親核三氟甲基化和親電三氟甲基化7676。6 6三氟甲基的引入三氟甲基的引入三氟甲基自由基能通過多種途徑得到，由于其親電性強(qiáng)，所以能與富電子的苯三氟甲基自由基能通過多種途徑得到，由于其親電性強(qiáng)，所以能與富電子的苯環(huán)發(fā)

55、生親電加成反應(yīng)。環(huán)發(fā)生親電加成反應(yīng)。 6.1 6.1 自由基三氟甲基化自由基三氟甲基化45ClCOOMeXeF2CF3COOHClCOOMeCF345%2:3=1:3BrCF3IBrCF361%(o:m:p=48:30:22)但這種方法產(chǎn)率低，選擇性差，而且反應(yīng)難于控制，所以在有機(jī)合成中的應(yīng)但這種方法產(chǎn)率低，選擇性差，而且反應(yīng)難于控制，所以在有機(jī)合成中的應(yīng)用受到限制。用受到限制。NH2CF3Br, Zn, SO2NH2CF3OHCF3SO2NaOHCF345%(o:m:p=4:1:6)56%(o:p=1.8:1)tBuOOH4619901990年年UmemotoUmemoto報(bào)道了化合物報(bào)道了

56、化合物1 1和和2 2的合成及應(yīng)用，這是第一種親電性的三氟甲的合成及應(yīng)用，這是第一種親電性的三氟甲基化試劑基化試劑7777。隨后。隨后UmemotoUmemoto報(bào)道了化合物報(bào)道了化合物3 3和和4 4的合成及應(yīng)用的合成及應(yīng)用7878。SCF3TfO-SCF3BF4-SCF3C2H5OHSO3-124SeCF3TfO-3這幾個(gè)化合物是穩(wěn)定的晶體，具有良好的穩(wěn)定性。苯并環(huán)是很好的離去基團(tuán)在這幾個(gè)化合物是穩(wěn)定的晶體，具有良好的穩(wěn)定性。苯并環(huán)是很好的離去基團(tuán)在取代過程中容易離去，有利反應(yīng)進(jìn)行。反應(yīng)易于處理，特別是化合物取代過程中容易離去，有利反應(yīng)進(jìn)行。反應(yīng)易于處理，特別是化合物4 4，反應(yīng)生，反應(yīng)生

57、成后的磺酸是水溶性的，極易除去。這種三氟甲基化并不是通過成后的磺酸是水溶性的，極易除去。這種三氟甲基化并不是通過CFCF3 3進(jìn)行，也進(jìn)行，也不是不是S SN N2 2取代，可能是通過取代，可能是通過SETSET機(jī)理產(chǎn)生三氟甲基自由基，然后對碳負(fù)離子的親機(jī)理產(chǎn)生三氟甲基自由基，然后對碳負(fù)離子的親電加成。電加成。 6.2 6.2 親電三氟甲基化親電三氟甲基化這種方法通用型強(qiáng)，通過這種方法，可以在多種親核性化合物（這種方法通用型強(qiáng)，通過這種方法，可以在多種親核性化合物（anions of anions of b-diketonesb-diketones, ,b-ketob-keto esters and esters and malonatesmalonates, , acetylideacetylide ions, ions, silylsilyl enolenol ethers, ethers, enaminesenamines, , activated aromatics, activated aromatics, heteroaromaticsheteroaromatics, , alkanealkane- and - and arenethiolatearenethiolate anions, anions, halide anions, and v