主要組織相容性復(fù)合體免疫學(xué)教學(xué)課件

1、主要組織相容性復(fù)合體免疫學(xué)教學(xué)課件1醫(yī)學(xué)免疫學(xué)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)（多媒體課件）（多媒體課件）主要組織相容性復(fù)合體免疫學(xué)教學(xué)課件2第八章第八章 主要組織相容性復(fù)合體主要組織相容性復(fù)合體(Major Histocompatibility Complex,MHC)(Major Histocompatibility Complex,MHC)主要組織相容性復(fù)合體免疫學(xué)教學(xué)課件3教學(xué)內(nèi)容教學(xué)內(nèi)容 概述概述 MHC MHC 結(jié)構(gòu)及其多基因特性結(jié)構(gòu)及其多基因特性 MHC MHC 的多態(tài)性的多態(tài)性 MHC MHC 分子與抗原肽的相互作用分子與抗原肽的相互作用 MHC MHC 的生物學(xué)功能的生物學(xué)功能 HLA HLA 與

2、臨床醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)主要組織相容性復(fù)合體免疫學(xué)教學(xué)課件4概述概述n2020世紀(jì)世紀(jì)4040年代已確定，小鼠近交系之間皮膚移植物的年代已確定，小鼠近交系之間皮膚移植物的排斥由分布在不同染色體上的多個(gè)基因決定。其中第排斥由分布在不同染色體上的多個(gè)基因決定。其中第1717染色體上的染色體上的H-2H-2基因是一基因復(fù)合體，它在組織不基因是一基因復(fù)合體，它在組織不相容引起的排斥中起主要作用，故稱其為主要組織相相容引起的排斥中起主要作用，故稱其為主要組織相容性復(fù)合體（容性復(fù)合體（major histocompatibility complex, MHC) )n各種哺乳動(dòng)物都擁有，人的各種哺乳動(dòng)物都擁有，人

3、的MHCMHC統(tǒng)稱為統(tǒng)稱為HLAHLA（human leukocyte antige) )。nMHCMHC在啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答中起重要作用。在啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答中起重要作用。一、一、MHC的發(fā)現(xiàn)的發(fā)現(xiàn)二、基本概念二、基本概念n組織相容性：組織相容性： 是在個(gè)體間進(jìn)行，是在個(gè)體間進(jìn)行，器官或組織移植時(shí)，器官或組織移植時(shí)，供體與受體供體與受體雙方相互接受的程度。雙方相互接受的程度。n組織相容性抗原：組織相容性抗原：(Histocompatibility antigen(Histocompatibility antigen） 移植排斥反應(yīng)屬于免疫反應(yīng)，它是由細(xì)胞表面的同移植排斥反應(yīng)屬于免疫反應(yīng)，它是

4、由細(xì)胞表面的同種異型抗原誘導(dǎo)的。這種代表個(gè)體特異性的同種抗原稱種異型抗原誘導(dǎo)的。這種代表個(gè)體特異性的同種抗原稱為組織相容性抗原。（或?yàn)榻M織相容性抗原。（或引起器官移植排斥反應(yīng)的抗原，引起器官移植排斥反應(yīng)的抗原，又稱移植抗原。）又稱移植抗原。）二、基本概念二、基本概念n主要組織相容性抗原系統(tǒng)：主要組織相容性抗原系統(tǒng)： ( (major histocompatibility antigen system, MHS) ) 能引起強(qiáng)而快的移植排斥反應(yīng)的抗原。能引起強(qiáng)而快的移植排斥反應(yīng)的抗原。n次要組織相容性抗原系統(tǒng)次要組織相容性抗原系統(tǒng) ( (minor histocompatibility anti

5、gen system, mHS) ) 引起弱而慢的移植排斥反應(yīng)的抗原。引起弱而慢的移植排斥反應(yīng)的抗原。二、基本概念二、基本概念n主要組織相容性復(fù)合體主要組織相容性復(fù)合體 （major histocompatibility complex，MHC） 是脊椎動(dòng)物某一染色體上編碼主要組織相容性抗原、控制是脊椎動(dòng)物某一染色體上編碼主要組織相容性抗原、控制細(xì)胞間相互識(shí)別、將抗原信息提呈給細(xì)胞間相互識(shí)別、將抗原信息提呈給CD4CD4+ +的的T T細(xì)胞、調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的一組緊密連鎖的基因群。應(yīng)答的一組緊密連鎖的基因群。 MHC 編碼編碼MHC分子的基因組分子的基因組人類人類MHC HLA復(fù)合體

6、（第復(fù)合體（第6Cs） 編碼的蛋白產(chǎn)物：編碼的蛋白產(chǎn)物：HLA分子分子小鼠小鼠MHC H-2復(fù)合體（第復(fù)合體（第17Cs） 編碼的蛋白產(chǎn)物：編碼的蛋白產(chǎn)物：H-2抗原抗原概念區(qū)分： MHC、H-2復(fù)合體、復(fù)合體、HLA復(fù)合體復(fù)合體-基因基因 MHC分子、分子、H-2分子、分子、HLA分子分子-抗原抗原主要組織相容性復(fù)合體免疫學(xué)教學(xué)課件8第一節(jié)第一節(jié) MHCMHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性結(jié)構(gòu)及其多基因特性n多基因性是指多基因性是指MHC由多個(gè)位置相鄰的基因座由多個(gè)位置相鄰的基因座位組成，編碼產(chǎn)物具有相同或相似的功能。位組成，編碼產(chǎn)物具有相同或相似的功能。n組成組成MHC的基因傳統(tǒng)上分為的基因傳統(tǒng)上分為

7、、類。類。nMHC-I和和MHC-II類基因的產(chǎn)物具有抗原提呈類基因的產(chǎn)物具有抗原提呈功能，直接涉及功能，直接涉及T細(xì)胞的激活和分化，參與調(diào)細(xì)胞的激活和分化，參與調(diào)控特異性免疫應(yīng)答?？靥禺愋悦庖邞?yīng)答。 類基因?yàn)槊庖吖δ芟囝惢驗(yàn)槊庖吖δ芟嚓P(guān)基因，主要參與調(diào)控固有免疫應(yīng)答。關(guān)基因，主要參與調(diào)控固有免疫應(yīng)答。9 一、一、 經(jīng)典的經(jīng)典的 MHC- MHC-類和類和類基因類基因 1.1.小鼠的小鼠的MHCMHC：H-2H-2復(fù)合體復(fù)合體n位于小鼠的第位于小鼠的第1717對(duì)染色體對(duì)染色體, ,約約1500kb1500kbn由由類、類、類、類、類基因組成類基因組成n類和類和類基因參與免疫應(yīng)答的遺傳調(diào)控類基

8、因參與免疫應(yīng)答的遺傳調(diào)控n類基因編碼補(bǔ)體成分和炎癥相關(guān)的免疫分子類基因編碼補(bǔ)體成分和炎癥相關(guān)的免疫分子n通常所說(shuō)為通常所說(shuō)為MHCMHC類和類和MHCMHC類基因類基因10 一、一、 經(jīng)典的經(jīng)典的 MHC-類和類和類基因類基因 2.人的人的MHC：HLA復(fù)合體復(fù)合體nHLA（human leukocyte antigen) : 最初在人的白細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的。nHLA：即人類白細(xì)胞抗原即人類白細(xì)胞抗原，是人的是人的MHC，位于，位于第第6號(hào)染色體短臂上的一群緊密連鎖的基因群，號(hào)染色體短臂上的一群緊密連鎖的基因群，其編碼產(chǎn)物參與免疫應(yīng)答和免疫調(diào)控。其編碼產(chǎn)物參與免疫應(yīng)答和免疫調(diào)控。 11 一、一、 經(jīng)

9、典的經(jīng)典的 MHC-類和類和類基因類基因 2.人的人的MHC：HLA復(fù)合體復(fù)合體nHLAHLA基因復(fù)合體位于人基因復(fù)合體位于人6p21.31,6p21.31,全長(zhǎng)約全長(zhǎng)約3600kb, 3600kb, 包括包括224224個(gè)基因座位；個(gè)基因座位；n由由HLA HLA 類、類、類、類、類基因組成類基因組成; ;nHLA-IHLA-I類基因集中在遠(yuǎn)離著絲點(diǎn)的一端，包括類基因集中在遠(yuǎn)離著絲點(diǎn)的一端，包括B B、C C、A A三個(gè)座位（經(jīng)典基因）三個(gè)座位（經(jīng)典基因）; ;nHLAIIHLAII類基因在復(fù)合體中位于近著絲點(diǎn)一端，由類基因在復(fù)合體中位于近著絲點(diǎn)一端，由DPDP、DQDQ、DRDR三個(gè)亞區(qū)組

10、成三個(gè)亞區(qū)組成; ;nHLAHLA類基因包括編碼補(bǔ)體成分的基因和炎癥相關(guān)基因。類基因包括編碼補(bǔ)體成分的基因和炎癥相關(guān)基因。12 I-I-類基因類基因:HLA-A:HLA-A、B B、C CII-II-類基因類基因:HLA-DP:HLA-DP、 DQDQ、DRDRIII-III-類基因類基因MHC(HLA復(fù)合體復(fù)合體)HLA-IHLA-I類分子類分子HLA-IIHLA-II類分子類分子13 二、二、類和類和類基因的表達(dá)產(chǎn)物類基因的表達(dá)產(chǎn)物HLA分子分子 13 （一）（一）HLA抗原的組織分布抗原的組織分布類抗原分布：類抗原分布： 廣泛分布于體內(nèi)各種有核細(xì)胞表面（成熟紅細(xì)胞、神廣泛分布于體內(nèi)各種有

11、核細(xì)胞表面（成熟紅細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、成熟的滋養(yǎng)層細(xì)胞不表達(dá)）。經(jīng)細(xì)胞、成熟的滋養(yǎng)層細(xì)胞不表達(dá)）。 類抗原分布：類抗原分布： B細(xì)胞、單核細(xì)胞、單核/M 、樹突狀細(xì)胞、并指狀細(xì)胞等、樹突狀細(xì)胞、并指狀細(xì)胞等抗原提呈細(xì)胞（抗原提呈細(xì)胞（APC）以及血管內(nèi)皮細(xì)胞、精細(xì)胞、）以及血管內(nèi)皮細(xì)胞、精細(xì)胞、活化活化 T細(xì)胞表面。細(xì)胞表面。 14 14 （二）（二）HLA抗原的分子結(jié)構(gòu)抗原的分子結(jié)構(gòu) 14 MHC-IMHC- IIa2a3 a1 b1b2 b2ma1a2 抗原肽結(jié)合單位Ig樣單位跨膜單位 I和II類MHC分子均由一條a和一條b鏈非共價(jià)結(jié)合而成。a鏈均為跨膜蛋白，MHC-I的b鏈?zhǔn)强扇苄缘腷2m，

12、II類分子的b鏈為跨膜蛋白。從功能上可以將MHC分子分為抗原肽結(jié)合單位、Ig樣單位和跨膜單位。1 1、HLA-HLA-類分子類分子 同內(nèi)源性同內(nèi)源性抗原肽結(jié)合抗原肽結(jié)合 同同T T細(xì)胞表細(xì)胞表面面CD8CD8結(jié)合結(jié)合參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 有兩條肽鏈，一為有兩條肽鏈，一為鏈（重鏈），另一為鏈（重鏈），另一為2 2微微球蛋白，形成異二聚體。球蛋白，形成異二聚體。2 2、HLA-HLA-類分子類分子 由由鏈和鏈和鏈組成異二聚體。鏈組成異二聚體。同外源性抗原肽結(jié)合與T細(xì)胞表面CD4分子參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)17 HLA-分子與分子與 HLA-分子的比較分子的比較類別類別結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)肽結(jié)合槽肽結(jié)合槽組織分布組織分

13、布功功 能能HLA- (A、B、C)鏈鏈 2 2m m 鏈鏈1+21+2所有有核細(xì)所有有核細(xì)胞表面胞表面識(shí)別和提呈內(nèi)源性抗原肽識(shí)別和提呈內(nèi)源性抗原肽;與輔助受體與輔助受體CD8結(jié)合結(jié)合; (MHC限制限制)HLA- (DP、DQ 、 DR)鏈鏈 鏈鏈 1+11+1APCAPC和活化和活化T T細(xì)胞表面細(xì)胞表面識(shí)別和提呈外源性抗原肽識(shí)別和提呈外源性抗原肽;與輔助受體與輔助受體CD4結(jié)合結(jié)合; (MHC限制限制)18 三、免疫功能相關(guān)基因三、免疫功能相關(guān)基因 （一）血清補(bǔ)體成分編碼基因：（一）血清補(bǔ)體成分編碼基因： III III類基因類基因 （二）抗原加工提呈相關(guān)基因（位于（二）抗原加工提呈相關(guān)

14、基因（位于IIII類基因區(qū)）類基因區(qū)） PSM PSM、TAPTAP、HLA-DMHLA-DM、HLA-DOHLA-DO、TAPTAP相關(guān)蛋白基因等。相關(guān)蛋白基因等。 （三）非經(jīng)典（三）非經(jīng)典I I類基因：類基因： HLA HLAE E， HLA HLAF F，HLAHLAG G （四）炎癥相關(guān)基因：（四）炎癥相關(guān)基因： TNF TNF，I-B,MHCII-B,MHCI類相關(guān)基因（類相關(guān)基因（MICA / BMICA / B）,HSP70,HSP70主要組織相容性復(fù)合體免疫學(xué)教學(xué)課件19第二節(jié)第二節(jié) MHC MHC的多態(tài)性的多態(tài)性一、一、 HLA多態(tài)性的概念多態(tài)性的概念 多態(tài)性是指在一隨機(jī)婚配

15、的群體中，染色體同一基因座位多態(tài)性是指在一隨機(jī)婚配的群體中，染色體同一基因座位有兩種以上基因型，即可能編碼二種以上的產(chǎn)物。有兩種以上基因型，即可能編碼二種以上的產(chǎn)物。MHC復(fù)合復(fù)合體是已知的人體最復(fù)雜的基因復(fù)合體，有高度的多態(tài)性，其原體是已知的人體最復(fù)雜的基因復(fù)合體，有高度的多態(tài)性，其原因有二：因有二：1、復(fù)等位基因、復(fù)等位基因 MHC的每一個(gè)基因座位都存在為數(shù)眾多的復(fù)等位基因，的每一個(gè)基因座位都存在為數(shù)眾多的復(fù)等位基因，由于各個(gè)基因座位組合是隨機(jī)的，因此由于各個(gè)基因座位組合是隨機(jī)的，因此MHC基因型可基因型可108 ，這，這是是MHC多態(tài)性的主要的原因。多態(tài)性的主要的原因。2、共顯性、共顯性

16、每個(gè)細(xì)胞表面表達(dá)父系和母系兩種每個(gè)細(xì)胞表面表達(dá)父系和母系兩種HLA分子。分子。二、連鎖的不平衡性和單體型：二、連鎖的不平衡性和單體型： 由于MHC復(fù)合體的各座位是緊密連鎖的，如果各等位基因隨機(jī)組合構(gòu)成單體型，則某一單體型的出現(xiàn)頻率應(yīng)等于組成該單體型的各基因頻率的乘積。但實(shí)際上，MHC各基因并非完全隨機(jī)地組成單體型。此即連鎖不平衡性，即兩個(gè)或兩個(gè)以上兩個(gè)或兩個(gè)以上基因座位的等位基因同時(shí)出現(xiàn)在一條染色體上的基因座位的等位基因同時(shí)出現(xiàn)在一條染色體上的幾率高于隨機(jī)出現(xiàn)的頻率。幾率高于隨機(jī)出現(xiàn)的頻率。三、多態(tài)性的意義三、多態(tài)性的意義 賦予物種極大應(yīng)變能力，抵抗外來(lái)賦予物種極大應(yīng)變能力，抵抗外來(lái)多種病原體

17、多種病原體; ;可用于個(gè)體識(shí)別，但不利可用于個(gè)體識(shí)別，但不利于尋找同種移植物供者。于尋找同種移植物供者。主要組織相容性復(fù)合體免疫學(xué)教學(xué)課件24第三節(jié)第三節(jié)MHCMHC分子和抗原肽的相互作用分子和抗原肽的相互作用25 一、抗原肽與一、抗原肽與HLA分子相互作用的分子基礎(chǔ)分子相互作用的分子基礎(chǔ) 錨定位錨定位: HLA分子肽結(jié)分子肽結(jié)合槽內(nèi)與抗原肽特定氨基合槽內(nèi)與抗原肽特定氨基酸殘基結(jié)合的部位。酸殘基結(jié)合的部位。 錨定殘基錨定殘基: 能與能與HLA分子肽分子肽結(jié)合槽內(nèi)錨定位結(jié)合的抗原結(jié)合槽內(nèi)錨定位結(jié)合的抗原肽特定氨基酸殘基。肽特定氨基酸殘基。 26 二、抗原肽與二、抗原肽與MHC分子相互作用的特點(diǎn)分

18、子相互作用的特點(diǎn)1.抗原肽與抗原肽與MHC分子的結(jié)合具有一定的特異性：分子的結(jié)合具有一定的特異性： HLA分子識(shí)別抗原肽的共同基序而非抗原表位，分子識(shí)別抗原肽的共同基序而非抗原表位，一種一種HLA分子可以與具有共同基序的多種抗原肽結(jié)合，分子可以與具有共同基序的多種抗原肽結(jié)合，也可以提呈同一抗原分子的不同表位，并非呈現(xiàn)一對(duì)也可以提呈同一抗原分子的不同表位，并非呈現(xiàn)一對(duì)一的關(guān)系，特異性不高。一的關(guān)系，特異性不高。 2.個(gè)體差異性：不同個(gè)體差異性：不同MHC分子可選擇性地結(jié)合具有不同分子可選擇性地結(jié)合具有不同錨定位和錨定殘基的肽段，造成不同個(gè)體對(duì)同一抗原錨定位和錨定殘基的肽段，造成不同個(gè)體對(duì)同一抗原

19、的應(yīng)答在強(qiáng)度上出現(xiàn)差異，也即的應(yīng)答在強(qiáng)度上出現(xiàn)差異，也即對(duì)對(duì)疾病的易感性不同。疾病的易感性不同。二、抗原肽與二、抗原肽與MHC分子相互作用的特點(diǎn)分子相互作用的特點(diǎn)3.包容性：包容性： 一類一類MHC分子識(shí)別一群帶有特定共同基序的肽段。分子識(shí)別一群帶有特定共同基序的肽段。 4.組成共同基序的組成共同基序的X氨基酸的可變性氨基酸的可變性 一種一種MHC 分子結(jié)合多種抗原肽，活化多個(gè)抗原特異分子結(jié)合多種抗原肽，活化多個(gè)抗原特異T細(xì)胞克隆細(xì)胞克隆 不同不同MHC分子結(jié)合的抗原肽，可擁有相似的共同基序分子結(jié)合的抗原肽，可擁有相似的共同基序主要組織相容性復(fù)合體免疫學(xué)教學(xué)課件28第四節(jié)第四節(jié)MHC的的生物學(xué)

20、功能生物學(xué)功能（2 2）介導(dǎo)）介導(dǎo)T T細(xì)胞在胸腺中的分化、成熟；細(xì)胞在胸腺中的分化、成熟；（3 3）疾病易感性個(gè)體的主要決定者；）疾病易感性個(gè)體的主要決定者；（4 4）參與構(gòu)成種群基因結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性，調(diào)控機(jī)體免疫功能。）參與構(gòu)成種群基因結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性，調(diào)控機(jī)體免疫功能。一、提呈抗原，參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答一、提呈抗原，參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答（1 1）提呈抗原供）提呈抗原供T T細(xì)胞識(shí)別，啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答；細(xì)胞識(shí)別，啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答；CD4CD4+ +Th-MHCTh-MHC類分子提呈的外源性抗原肽；類分子提呈的外源性抗原肽；CD8CD8+ +CTL-MHCCTL-MHC類分子提呈的內(nèi)源性抗原肽；類分

21、子提呈的內(nèi)源性抗原肽；形成形成MHC MHC 抗原肽抗原肽- TCR- TCR免疫三分子復(fù)合體免疫三分子復(fù)合體啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答。啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答。MHCMHC限制性：在免疫應(yīng)答的過(guò)程中，只有當(dāng)相互作用細(xì)胞雙方的限制性：在免疫應(yīng)答的過(guò)程中，只有當(dāng)相互作用細(xì)胞雙方的MHCMHC分子一致時(shí)，免疫應(yīng)答才能發(fā)生。分子一致時(shí)，免疫應(yīng)答才能發(fā)生。 如：如：T T細(xì)胞與細(xì)胞與APCAPC，T T細(xì)胞與靶細(xì)胞等。細(xì)胞與靶細(xì)胞等。2. 2. 作為調(diào)節(jié)分子，參與固有免疫應(yīng)答作為調(diào)節(jié)分子，參與固有免疫應(yīng)答 MHCMHC免疫功能相關(guān)基因參與對(duì)非特異性免疫應(yīng)答的調(diào)控。免疫功能相關(guān)基因參與對(duì)非特異性免疫應(yīng)答的調(diào)控。（1 1）經(jīng)典）經(jīng)典基因基因補(bǔ)體，參與炎癥反應(yīng)、對(duì)病原體的殺傷和補(bǔ)體，參與炎癥反應(yīng)、對(duì)病原體的殺傷和免疫性疾病的發(fā)生。免疫性疾病的發(fā)生。（2 2）非經(jīng)典）非經(jīng)典I I類基因類基因調(diào)控調(diào)控NK細(xì)胞活性。細(xì)胞活性。（3 3）炎癥相關(guān)基因）炎癥相關(guān)基因啟動(dòng)和調(diào)控炎癥反應(yīng)，并在應(yīng)激反應(yīng)中啟動(dòng)和調(diào)控炎癥反應(yīng)，并在應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮作用。發(fā)揮作用。主要組織相容性復(fù)合體免