病毒性肺炎臨床

1、nSARS冠狀病毒、禽流感病毒A（H5N1）、2009年新甲型H1N1流感病毒，引起了人們對于呼吸道病毒致重癥肺炎的重視 n非免疫缺陷成人CAP：呼吸道病毒仍遠(yuǎn)被低估n病原學(xué)檢查方法局限性n缺少有效的抗病毒藥物一、背景Olli Ruuskanen, et al. Lancet 2011; 377: 126475Maria Angeles Marcos, et al. Current Opinion in Infectious Diseases 2009,22Jennings LC 系統(tǒng)綜述了10項成年人CAP研究（共2910例），發(fā)現(xiàn)病毒性肺炎占22% 流感病毒8%，

2、呼吸道合胞病毒3%，副流感2%，腺病毒2% 2013年香港Nelson Lee等研究證明：RSV是老年嚴(yán)重下呼吸道感染的重要病原體Jennings LC. Thorax 2008; Lee N. CID 2013; 成人病毒性肺炎發(fā)病率高成人病毒性肺炎發(fā)病率高,但長期被忽視但長期被忽視Panel A: 左下肺片狀模糊影左下肺片狀模糊影 (June 1st) Panel B 一周后模糊影變淡一周后模糊影變淡 (June 8th) 13歲女孩，輕癥甲流歲女孩，輕癥甲流Panel C 兩周后模糊影完全消退兩周后模糊影完全消退 (June 15th)5.1%（14/273)的輕癥甲流伴發(fā)肺炎的輕癥甲流

3、伴發(fā)肺炎 Cao Bin, Li XW, et al. NEJM 2009；361(26):2507-17 385.9%(3066/3570)85.9%(3066/3570)重癥甲流伴肺炎重癥甲流伴肺炎入選患者 (n=3570), 包括 347例死亡患者統(tǒng)計結(jié)果不完整患者 (n=20)2010年入院患者(n=32)門診患者 (n=32)非肺炎患者非肺炎患者 (n=400)*肺炎患者肺炎患者(n=3066)接受激素治療的患者(n=1487)肺炎患者中能夠進(jìn)行抗病毒效果分析的患者數(shù)肺炎患者中能夠進(jìn)行抗病毒效果分析的患者數(shù) (n=1461)成人成人(n=920)未進(jìn)行積極抗病毒治療者(n=45)發(fā)病

4、48小時內(nèi)應(yīng)用奧司他韋者(n=145)發(fā)病2-5天應(yīng)用奧司他韋者(n=329)發(fā)病5天后應(yīng)用奧司他韋者(n=401)小于小于14歲的兒童歲的兒童 (n=541)未進(jìn)行積極抗病毒治療者(n=49)發(fā)病48小時內(nèi)應(yīng)用奧司他韋者(n=69)發(fā)病2-5天應(yīng)用奧司他韋者(n=209)發(fā)病5天后應(yīng)用奧司他韋者(n=214)n甲型H1N1重癥病例回顧性分析n來自27省，424家醫(yī)院n 2009年9月1日-12月31日n奧司他韋可以降低甲流肺炎的病死率Yang Shi-Gui， Cao Bin, et al. Plos One, 20124北京朝陽醫(yī)院門診社區(qū)獲得性肺炎北京朝陽醫(yī)院門診社區(qū)獲得性肺炎（CAP）

5、研究）研究Bin Cao, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2010;致病菌致病菌N%細(xì)菌細(xì)菌 肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌 大腸桿菌大腸桿菌 肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌 銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌病毒病毒 IFVA PIV Adv hMPV肺炎支原體肺炎支原體肺炎支原體肺炎支原體+病毒病毒 RSV HRV COV細(xì)菌細(xì)菌+病毒病毒 肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌+PIV 肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌+IFVA 鏈球菌屬鏈球菌屬+Adv 皮氏羅爾斯頓菌皮氏羅爾斯頓菌+IFVA流感嗜血桿菌流感嗜血桿菌+支原體支原體+IFVA結(jié)核分枝桿菌結(jié)核分枝桿菌未明未明138221199

6、4425852214111112956.69.629.42.52.10.5148.2總計總計197100研究時間：2008年8月1日至2009年7月31日入選人群：北京朝陽醫(yī)院發(fā)熱門診發(fā)熱但未住院成人及14周歲青少年所有的患者均為免疫正?；颊?，排除HIV感染、粒缺、無免疫力患者5流感病毒是瑞典流感病毒是瑞典CAP的重要病原體的重要病原體Niclas Johansson, et al. CID. 2010; 202-9 瑞典Karolinska University Hospital，為期12月共納入124例CAP：病原學(xué)檢出率67% （肺炎鏈球菌38%，呼吸道病毒呼吸道病毒29%29%）6加拿

7、大病毒性加拿大病毒性CAP研究研究Johnstone J, et al. Chest 2008; 134:11411148 加拿大5家醫(yī)院2004-2006年：前瞻納入非免疫缺陷成人住院CAP300例，其中193例進(jìn)行了病毒學(xué)評估 平均年齡71歲，重癥CAP占47% 病原學(xué)檢出率39% 細(xì)菌 20% 病毒病毒15%15%； 細(xì)菌、病毒混合感染8% 流感A、B 4%；偏肺病毒 4%； RSV 3%； 鼻病毒 2% 冠狀病毒 2%；腺病毒 1% 病毒性肺炎特點(diǎn)：老年、衰弱、心臟基礎(chǔ)疾病、胸痛、粒細(xì)胞減少 住院病死率3%； 預(yù)后與病原體無差別（病死率、ICU住院率、住院時間）7新西蘭病毒性新西蘭病毒

8、性CAP研究研究L C Jennings, et al. Thorax 2008 63: 42-48 新西蘭1家醫(yī)院1999-2000年：前瞻納入非免疫缺陷成人住院CAP304例，其中225例進(jìn)行了病毒學(xué)評估 平均年齡70歲 病原學(xué)檢出率58% 細(xì)菌 48% 病毒病毒30%30%； 細(xì)菌、病毒混合感染15% 流感A、B 12%；偏肺病毒 0%； RSV 4%； 鼻病毒 13% 冠狀病毒 1%；腺病毒 4% 病毒性肺炎特點(diǎn)：肌肉疼痛、粒細(xì)胞減少（鼻病毒感染除外）、畏寒少、吸煙少 病毒性肺炎住院病死率7%； 肺炎鏈球菌與鼻病毒混合感染是死亡的危險因素8西班牙病毒性西班牙病毒性CAP研究研究Marc

9、os MA, et al. Antivir Ther 2006; 11:351359 西班牙：前瞻納入非免疫缺陷成人住院CAP340例，其中198例進(jìn)行了病毒學(xué)評估病原學(xué)檢出率57% 細(xì)菌 33% 病毒病毒 13% 13%； 細(xì)菌、病毒混合感染10% 流感A、B 8%；偏肺病毒 NA； RSV 3%； 鼻病毒 4% 冠狀病毒 2%；副流感1-4 3% 病毒性肺炎特點(diǎn)：白細(xì)胞總數(shù)和CRP低 病毒性肺炎住院病死率2.5%； 與細(xì)菌性肺炎相比，病死率和疾病嚴(yán)重程度無差別9Pathogen identifiedPatients n (%)Respiratory Viruses262 (27.5) In

10、fluenza virus A94 (9.9) Human rhinovirus41 (4.3) Adenovirus40 (4.2) Human metapneumovirus17 (1.8) Parainfluenza virus type 116 (1.7) Parainfluenza virus type 314 (1.5) Parainfluenza virus type 211 (1.2) Influenza virus B6 (0.6) Human enterovirus5 (0.5) Respiratory syncytial virus type A5 (0.5) Respi

11、ratory syncytial virus type B4 (0.4) Coronavirus OC43/HKU14 (0.4) Coronavirus 229E/NL634 (0.4) Parainfluenza virus type 4 1 (0.1) Bocavirus0 (0.0)北京市成人社區(qū)獲得性肺炎監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)北京市成人社區(qū)獲得性肺炎監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)2010-2012年本課題組牽頭，聯(lián)合北京市12家醫(yī)院954例成人CAP患者中，病毒性肺炎占27.5%。重要病毒：流感病毒、鼻病毒、腺病毒、偏肺病毒和呼吸道合胞病毒。 JiuXin Qu. PLOS ONE 2013 UNDER REVIEW

12、病毒培養(yǎng)：“金標(biāo)準(zhǔn)”，耗時，難普及 直接鏡檢：敏感性和特異性差 血清抗體：回顧性診斷，不適應(yīng)早期診斷 常規(guī)PCR分子診斷：一次只能檢測一個病原體，對于多個病原體的檢測費(fèi)時、操作繁瑣 Garau J. Clin Microbiol Infect 2008 ; 王輝. 中華檢驗醫(yī)學(xué)雜志.2011 曹彬. 診斷學(xué)理論與實踐. 2010 被忽視的原因是病原診斷困難被忽視的原因是病原診斷困難病毒性肺炎診斷病毒性肺炎診斷“金標(biāo)準(zhǔn)金標(biāo)準(zhǔn)”nPCR/血清學(xué)方法（恢復(fù)期血清抗體滴度較急性期四倍升高）血清學(xué)方法（恢復(fù)期血清抗體滴度較急性期四倍升高）/血血或呼吸道分泌物培養(yǎng)的方法確診病毒陽性；或呼吸道分泌物培養(yǎng)的方

13、法確診病毒陽性；n革蘭染色革蘭染色/血清學(xué)方法血清學(xué)方法/尿抗原檢測尿抗原檢測/血、痰或呼吸道分泌物培養(yǎng)的方血、痰或呼吸道分泌物培養(yǎng)的方法確診細(xì)菌或非典型病原體陽性。法確診細(xì)菌或非典型病原體陽性。12 入院日期：鼻病毒所致肺炎與ARDS血常規(guī)：WBC 8.17109/L, N 90.24%, L 8.74%, Hb 130g/L，PLT 148109/L，生化：BUN 3.90mmol/L，CREA 79umol/L，K 4.2mmol/L，Na 141mmol/L血?dú)猓篎iO2 50%, PH 7.392，PO2 68.7mmHg，PCO2 26.6mmHg快速進(jìn)展為ARDS，行有創(chuàng)機(jī)械通氣

14、及ECMO治療入院后7-10天病情好轉(zhuǎn)日期21222324252627體溫37.537.737.337.236.936.636.4血常規(guī)WBC8.887.917.927.77.468.1112.44NE-90.69493.892.893.395.1HGB85959797101104105PLT147159158158151142144血?dú)釶H7.3987.4427.4237.487.497.4627.448PCO226.42930.332.830.233.735.1PO272.683.188.276.381.796.962.7BE-7.5-4-3.21.61.20.80.5生化BUN16.92

15、1.7420.1819.416.014.312.8CEAR233241.5215.8198132116.7117PCT0.730.140.080.052011-09-212011-09-22鼻病毒所致肺炎與ARDS2011-09-232011-09-24鼻病毒所致肺炎與ARDS臨床觀察的487例CAP患者中，共18例實驗室確診為腺病毒感染 進(jìn)展為ARDS的患者常表現(xiàn)為呼吸困難、血肌酶的升高、影像學(xué)上的雙肺、多葉的實變影、斑片影及磨玻璃影17例樣本進(jìn)行了分型鑒定，均屬于B種（HAdV-11、7、3 and 14）。其中，HAdV-11最常見 (10/17)，其次為HAdV-7 (5/17)。腺病

16、毒11型所致重癥CAP 北京地區(qū)免疫功能正常的成人Gu Li, Zhenjia Liu, Bin Cao, et al. J Clin Virol 201235歲中年男性，雖經(jīng)廣譜抗生素治療，病情仍迅速惡化，于發(fā)病后8天轉(zhuǎn)至我院。病人主要表現(xiàn)為難治性低氧血癥和膿毒癥休克。我們進(jìn)行了胸水、BALF并連續(xù)抽取全血進(jìn)行腺病毒檢測。上述標(biāo)本均檢測到高水平腺病毒載量106-108 (拷貝數(shù)/ml) ，即便在更昔洛韋治療7天后連續(xù)全血檢測的腺病毒載量仍保持在107-108拷貝/ml 。在ECMO治療的前提下，病人仍于入院1周后死亡，經(jīng)分型鑒定該腺病毒為11型。腺病毒11型引發(fā)病毒血癥的致命病例Gu Li,

17、 Zhenjia Liu, Bin Cao, et al. J Clin Virol 2012進(jìn)展為進(jìn)展為ARDS患者的胸部影像特征患者的胸部影像特征Gu Li, Zhenjia Liu, Bin Cao, et al. J Clin Virol 2012特征總例數(shù)* (n = 18)統(tǒng)計評估 ARDS*(n = 9)無ARDS*(n = 9)P 值累及肺葉數(shù) 211/18 (61.1)8/9 (88.9)3/9 (33.3)0.05雙肺浸潤10/18 (55.6)8/9 (88.9)2/9 (22.2)0.02胸腔積液10/18 (55.6)6/9 (66.7)4/9 (44.4)0.64實

18、變多葉或多段受累3/18(16.7)3/9(33.3)0/9(0) 單葉或單段受累5/18(27.8)1/9(11.1)4/9(44.4) 實變和多發(fā)的斑片/磨玻璃影7/18(38.9)4/9(44.4)2/9(22.2)斑片影(單葉)3/18(16.7)03/9(33.3)彌漫磨玻璃影1/18(5.6)1/9 (11.1)0/9(0)腺病毒所致ARDSday3day5day716歲男孩，腺病毒所致ARDS，肺CT表現(xiàn)為雙下肺實變、磨玻璃影及左側(cè)胸腔積液18歲男性，腺病毒肺炎，未并發(fā)ARDS，肺CT表現(xiàn)為右下肺實變影Bin Cao, GH Huang，ZH Pu, et al. Chest 2

19、013C. 15 ys, female, Ad7B. 14 ys, male, Ad55A. 18 ys, male, Ad14Bin Cao, GH Huang, ZH Pu, et al. Chest 2013D27 before deathMVD7 with NIVD11 with high-frequency MVD20 withdraw ECMO for risk of bleedingHigh FVNIVECMOMVD10D9D11D23D25D206810121416182022242628012345678910bloodsputumTime of disease onset

20、(Day)Log10 DNA copies per ml samplesB一位34歲男性ARDS患者的腺病毒載量動態(tài)變化血凝素基因血凝素基因: A/鴨鴨/浙江浙江/12/2011(H7N3)-類似類似神經(jīng)氨酸酶基因神經(jīng)氨酸酶基因: A/野生鳥類野生鳥類/韓國韓國/A14/2011(H7N9)-類似類似6個內(nèi)部基因個內(nèi)部基因:A/燕雀燕雀/北京北京/16/2012(H9N2)-類似類似Rongbao Gao, Bin Cao, Yunwen Hu, et al. N Engl J Med 2013第一波：第一波：133例例第二波：第二波：317例例H7N9: 435例中國大陸，例中國大陸，10例

21、中國香港，例中國香港，4例中國臺灣，例中國臺灣，1例馬來西亞例馬來西亞確診病例的年齡分布確診病例的年齡分布(n=130)死亡病例的年齡分布死亡病例的年齡分布 (n=32)暴露史暴露史/接觸史接觸史Exposure typeConfirmed cases(%)發(fā)病前2周內(nèi)接觸有癥狀患者.例數(shù)/總數(shù) (%)5 / 79 (6%)不同動物類型接觸史.例數(shù)/總數(shù) (%)59/79 (77%)直接家禽接觸34/ 59 (58%)直接豬接觸2 / 59 (3%)發(fā)病前曾去過活禽市場38 / 59 (64%)家禽從業(yè)人員 .例數(shù)/總數(shù) (%)4/79 (5%) Q Li, Li zhou, Minghao

22、Zhou, et al. N Engl J Med 2013潛伏期潛伏期(N=21)暴露類型病例數(shù)中位潛伏期（天）多因素115.5 (4-6.5)單因素126 (1-10)估計平均潛伏期6 天(1天-10天)Q Li, Li zhou, Minghao Zhou, et al. N Engl J Med 2013H7N9患者的臨床分型患者的臨床分型多數(shù)實驗室確診的多數(shù)實驗室確診的H7N9 (n=111)肺炎進(jìn)展迅速肺炎進(jìn)展迅速, 并發(fā)并發(fā)ARDS主要為老年患者死亡率30%左右臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)(Rongbao Gao, Bin Cao, Yunwen Hu, et al. N Engl J Med

23、2013) 少數(shù)實驗室確診的少數(shù)實驗室確診的H7N9 (n=5)輕中度流感樣癥狀，未并發(fā)肺炎輕中度流感樣癥狀，未并發(fā)肺炎主要為兒童和青壯年ILI監(jiān)測發(fā)現(xiàn)(Dennis KM I, Qiaohong Liao, Peng Wu, et al. accepted by BMJ 2013 )通過國家流感樣疾病哨點(diǎn)監(jiān)測系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)的輕中度通過國家流感樣疾病哨點(diǎn)監(jiān)測系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)的輕中度H7N9感染患者感染患者(Dennis KM I, Qiaohong Liao, Peng Wu, et al. BMJ 2013 )H7N9感染歷程感染歷程 (n=111) Hai-Nv Gao, Hong-zhou Lu, B

24、in Cao, et al.N Engl J Med 2013潛在基礎(chǔ)疾病潛在基礎(chǔ)疾病/機(jī)體狀態(tài)機(jī)體狀態(tài)10090.155.955.93624.313.500102030405060708090100發(fā)熱 咳嗽 咳痰 氣短 乏力 咯血 腹瀉 結(jié)膜炎 Hai-Nv Gao, Hong-zhou Lu, Bin Cao, et al.N Engl J Med 2013臨床特點(diǎn)臨床特點(diǎn)臨床特點(diǎn)臨床特點(diǎn)Hai-Nv Gao, Hong-zhou Lu, Bin Cao, et al.N Engl J Med 2013 白細(xì)胞 10 x109/L 5 (4.5) 白細(xì)胞 10 mg/L 85 (76.7)降