有關(guān)CTD格式國(guó)內(nèi)申報(bào)的一些問題解答與指導(dǎo)原則匯總

1、CTD格式國(guó)內(nèi)申報(bào)的一些問題與解答匯總目前提交的CTDCTD格式資料是否只是相當(dāng)于原來(lái)藥學(xué)部分的7-157-15號(hào)資料，其余部分是否仍按原格式撰寫？回答：是的，目前僅藥學(xué)部分研究資料可按照CTD格式撰寫提交，其余部分包括藥品注冊(cè)管理辦法附件二規(guī)定的綜述資料、藥理毒理研究資料和臨床試驗(yàn)資料仍按照原格式撰寫提交。CTD格式藥學(xué)部分相當(dāng)于藥品注冊(cè)管理辦法附件二規(guī)定的藥學(xué)研究資料的7-15號(hào)資料。部分是否還單獨(dú)撰寫7 7號(hào)資料？采用CTD格式申報(bào)，藥學(xué)部分資料應(yīng)按照國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局2010年9月25日發(fā)布的“關(guān)于按關(guān)于按CTDCTD格式撰寫化學(xué)藥品注冊(cè)申報(bào)格式撰寫化學(xué)藥品注冊(cè)申報(bào)資料有關(guān)事項(xiàng)的通

2、知資料有關(guān)事項(xiàng)的通知”（國(guó)食藥監(jiān)注2010387號(hào)）附件要求撰寫，不需要單獨(dú)撰寫藥品注冊(cè)管理辦法附件二規(guī)定的7號(hào)資料，但需要注意按要求提交“CTD格式申報(bào)主要研究信息匯總表”。CTDCTD格式是否須提交紙質(zhì)資料？如需要，能否分冊(cè)撰寫裝訂？CTD格式申報(bào)資料以及主要研究信息匯總表均須提交紙質(zhì)資料，可以視情況分冊(cè)裝訂。如需分冊(cè)，注意在申報(bào)資料封面上注明“第冊(cè)，共冊(cè)”。建議同一模塊項(xiàng)下內(nèi)容不要分冊(cè)裝訂。主要研究信息匯總表需要電子提交，電子版內(nèi)容應(yīng)與紙質(zhì)文件保持完全一致，目前的提交途徑與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、說(shuō)明書、包裝標(biāo)簽和生產(chǎn)工藝的提交途徑相同。如果在申報(bào)臨床階段提交CTDCTD格式資料是否接受？在申報(bào)臨床階

3、段提交CTD格式資料可以接受。需要強(qiáng)調(diào)的是，無(wú)論選用CTD格式還是藥品注冊(cè)管理辦法附件二格式，需要提交的研究數(shù)據(jù)和信息要求是一致的，審評(píng)中掌握的尺度和標(biāo)準(zhǔn)也是一致的。申報(bào)資料所附圖譜是集中放在一起，還是按各部分分別附？建議圖譜分別附在各部分資料后面，以方便審閱。CTDCTD格式資料是否需要分為公開和保密部分？ CTD是一種格式文件，用于指導(dǎo)申報(bào)資料的撰寫和提交。目前申報(bào)資料僅供監(jiān)管機(jī)構(gòu)使用，不區(qū)分公開和保密部分。對(duì)于公開和保密部分的區(qū)分和管理將由另外的管理制度例如原輔料備案制度（DMF）界定。CTDCTD格式資料須提交電子版，圖譜的電子版是否也需提交？現(xiàn)階段只要求提供主要研究信息匯總表的電子版

4、，申報(bào)資料正文及圖譜的電子版暫時(shí)無(wú)需提交。CTDCTD格式要求不能改變項(xiàng)目的編號(hào)，但是在相應(yīng)的試驗(yàn)過(guò)程中可能會(huì)涉及到不同的內(nèi)容，能否在相應(yīng)的項(xiàng)目編號(hào)下再進(jìn)行二級(jí)編號(hào)？ CTD格式規(guī)定的各個(gè)模塊，其編號(hào)和順序不能改變。 在各個(gè)模塊項(xiàng)下填寫研究數(shù)據(jù)時(shí)，申請(qǐng)人為清晰地呈現(xiàn)研究結(jié)果可根據(jù)情況自行在現(xiàn)有編號(hào)下再進(jìn)行二級(jí)編號(hào)，需要注意編號(hào)一定要清晰，同時(shí)在目錄中進(jìn)行明確標(biāo)引，以方便查閱。特性鑒定中，對(duì)于小于鑒定限度的雜質(zhì)是否也需要提供詳細(xì)的結(jié)構(gòu)確證資料？不影響終產(chǎn)品質(zhì)量的起始原料中的雜質(zhì)是否需要確證其結(jié)構(gòu)？中間體雜質(zhì)是否要確證其結(jié)構(gòu)？通常低于鑒定限度的雜質(zhì)無(wú)需提供結(jié)構(gòu)確證研究資料，如為基因毒性雜質(zhì)或潛在基

5、因毒性雜質(zhì)需明確結(jié)構(gòu)。如果起始原料中的雜質(zhì)未帶入終產(chǎn)品中，不影響終產(chǎn)品的質(zhì)量，一般不需要對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證。中間體雜質(zhì)如果對(duì)終產(chǎn)品質(zhì)量無(wú)影響，一般也不需要確證其結(jié)構(gòu)。如果我們?cè)O(shè)計(jì)的合成工藝所得到產(chǎn)品的晶型為制劑所需要的，而且生產(chǎn)工藝能夠穩(wěn)定地得到該晶型（通過(guò)驗(yàn)證確認(rèn)）；那么該產(chǎn)品的其他晶型是否都要研究，或只需列舉其他晶型的指標(biāo)方法及性質(zhì)？首先應(yīng)明確晶型研究的目的，對(duì)于創(chuàng)新藥，晶型研究的目的是為了篩選性質(zhì)穩(wěn)定、生物利用度相對(duì)較高的晶型；對(duì)于仿制藥，晶型研究的目的是為了獲得與已上 市原研廠產(chǎn)品一致的晶型，或盡管晶型不同，但穩(wěn)定性、生物利用度等與原研廠晶型沒有差別。對(duì)于上述問題，如果是創(chuàng)新藥，則應(yīng)對(duì)

6、晶型做比較全面的研究；如果 是仿制藥，所得到的晶型確為制劑所需要的，商業(yè)化生產(chǎn)時(shí)也可穩(wěn)定地得到該晶型，并且在原料藥放置和制劑生產(chǎn)及貯存過(guò)程中晶型不會(huì)發(fā)生改變，則無(wú)需對(duì)其他晶 型做進(jìn)一步的研究。工藝開發(fā)及工藝驗(yàn)證中的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍的上下限是否均需要驗(yàn)證？一般參數(shù)呢？若必須驗(yàn)證，可否采取最高點(diǎn)、中間點(diǎn)、最低點(diǎn)驗(yàn)證的要求？對(duì)于關(guān)鍵工藝參數(shù)的范圍，一般是根據(jù)前期研究（小試、中試）的結(jié)果，并根據(jù)大生產(chǎn)的經(jīng)驗(yàn)制定。如果參數(shù)范圍的邊界挑戰(zhàn)性試驗(yàn)在前期研究階段已經(jīng)完成， 在工藝驗(yàn)證時(shí)一般不再進(jìn)行最高點(diǎn)和最低點(diǎn)的挑戰(zhàn)性研究。對(duì)于一般工藝參數(shù)，如果經(jīng)過(guò)研究證明參數(shù)的變化與生產(chǎn)規(guī)模無(wú)關(guān)，則在放大生產(chǎn)時(shí)可直接放大。

7、對(duì)于CTDCTD格式申報(bào)資料中的生產(chǎn)規(guī)模批處方，生產(chǎn)規(guī)模是固定的，還是可以書寫為一定批量范圍？CTD格式申報(bào)資料3.2.P.3.2 批處方是以表格的方式列出生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的批處方組成，列明各成份執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)。3.2.P.3.3中“擬定的大生產(chǎn)規(guī)?！笔侵干虡I(yè)化生產(chǎn)的最大規(guī)模，需要在3.2.P.3.2中提供其批處方對(duì)于其他代表性的商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模（低于商業(yè)化生產(chǎn)的最大規(guī)模），也可以在3.2.P.3.2中以表格的方式列出批處方。例如對(duì)于普通片劑，注冊(cè)批生產(chǎn)規(guī)模為10萬(wàn)片，擬定商業(yè)化生產(chǎn)的最大規(guī)模為50萬(wàn)片，其他代表性的商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模還包括20萬(wàn)片，則可以分別以表格的方式列出50萬(wàn)片、20萬(wàn)片的批處方。臨床

8、研究批可以是中試放大批嗎？注冊(cè)批可以是中試放大批嗎（采用操作原理一致的生產(chǎn)設(shè)備）？工藝驗(yàn)證批可以作為穩(wěn)定性試驗(yàn)批嗎？中試放大批是指在中試車間模擬工業(yè)化生產(chǎn)所用的工藝及流程，采用操作原理一致的生產(chǎn)設(shè)備，且批量至少為工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的十分之一的條件下所進(jìn)行的放大研究批次，中試放大批可以用作穩(wěn)定性研究和臨床研究。工藝驗(yàn)證批是指為考察工藝的大生產(chǎn)重現(xiàn)性與可行性，在生產(chǎn)線上所進(jìn)行的工藝研究批次，工藝驗(yàn)證批可以作為穩(wěn)定性試驗(yàn)批。臨床研究（生物等效性研究）批樣品的生產(chǎn)批量應(yīng)不低于工業(yè)化生產(chǎn)最大規(guī)模的十分之一。由于該批次的生產(chǎn)信息和質(zhì)量信息是評(píng)價(jià)藥品質(zhì)量可控性的重要支持性數(shù)據(jù)，在申報(bào)資料中應(yīng)注意提供該批次的批生

9、產(chǎn)紀(jì)錄、檢驗(yàn)報(bào)告等。根據(jù)3.2.S.4.43.2.S.4.4批檢驗(yàn)報(bào)告要求：除提供批檢驗(yàn)報(bào)告外，還需提供各個(gè)批次檢測(cè)結(jié)果的數(shù)據(jù)匯總，請(qǐng)問還要提供這些數(shù)據(jù)相對(duì)應(yīng)的圖譜嗎？對(duì)這些批次樣品的批產(chǎn)量有何要求？數(shù)據(jù)匯總包含了該藥品研發(fā)過(guò)程中不同階段、不同規(guī)模、不同用途（例如驗(yàn)證、穩(wěn)定性、臨床等）樣品的質(zhì)量信息，有助于了解產(chǎn)品質(zhì)量的整體情況。數(shù)據(jù)匯總不同于批檢驗(yàn)報(bào)告，是各批次產(chǎn)品重要質(zhì)量指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果的匯總，可不附相對(duì)應(yīng)的色譜圖，但應(yīng)妥善保存，以備核查。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)列表中“方法”項(xiàng)要求“列明方法的編號(hào)”，“編號(hào)”指哪里的編號(hào)？是指中國(guó)藥典附錄的編號(hào)嗎？此處的編號(hào)是指企業(yè)根據(jù)自身的文件管理規(guī)定自行進(jìn)行的編號(hào)，以利

10、于技術(shù)管理及檢索、使用，與中國(guó)藥典附錄的編號(hào)不一定是一回事，除非企業(yè)用的方法即為中國(guó)藥典附錄的方法。CTDCTD格式資料撰寫要求對(duì)所附圖譜前面建立交叉索引表，請(qǐng)問是建立總的圖譜索引還是按項(xiàng)目編號(hào)建立圖譜索引？需要提交電子掃描版圖譜嗎？為便于查閱，建議對(duì)每項(xiàng)申報(bào)資料（按主干項(xiàng)目編號(hào)，如3.2.S.2 生產(chǎn)信息、3.2.S.3 特性鑒定、3.2.S.4 原料藥的質(zhì)量控制、3.2.S.5 對(duì)照品、3.2.S.6 包裝材料和容器、3.2.S.7 穩(wěn)定性）所附圖譜前面建立交叉索引表，說(shuō)明圖譜編號(hào)、申報(bào)資料中所在頁(yè)碼、圖譜的試驗(yàn)內(nèi)容?，F(xiàn)階段不需要提交電子掃描版圖譜。ICHICH文件要求，申報(bào)制劑時(shí)，模塊3

11、 3中會(huì)同時(shí)提交原料藥的相關(guān)資料，即3.2.S3.2.S部分，國(guó)內(nèi)申報(bào)制劑時(shí)，是否也需提交該部分內(nèi)容？按目前法規(guī)，國(guó)內(nèi)申報(bào)制劑時(shí)，如使用已批準(zhǔn)上市的原料藥，一般情況下不需提交原料藥部分詳細(xì)信息，相關(guān)內(nèi)容是以提交證明性文件體現(xiàn)的。3.2.P.4部分需要提供原料藥的來(lái)源、相關(guān)證明文件以及執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)，提供原料藥生產(chǎn)商的檢驗(yàn)報(bào)告以及制劑生產(chǎn)商對(duì)所用原料藥的檢驗(yàn)報(bào)告。如何理解放行標(biāo)準(zhǔn)和貨架期標(biāo)準(zhǔn)，二者之間有何聯(lián)系？在制定標(biāo)準(zhǔn)時(shí)應(yīng)如何把握標(biāo)準(zhǔn)的限度范圍？貨架期標(biāo)準(zhǔn) 用于藥品從放行到效期末的質(zhì)量控制，等同于目前的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，其目的是要確保產(chǎn)品在有效期內(nèi)質(zhì)量符合安全有效要求，其制定主要是基于安全有效性考慮放行標(biāo)

12、準(zhǔn)是企業(yè)對(duì)生產(chǎn)產(chǎn)品放行時(shí)所執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)，其目的是為藥品放行后質(zhì)量能夠符合貨架期標(biāo)準(zhǔn)增加一定的保險(xiǎn)系數(shù)，其制定主要是基于多批工藝穩(wěn)定后產(chǎn)品的質(zhì)量檢驗(yàn) 數(shù)據(jù)及長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)。二者的適用目的不同，故標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目及限度也會(huì)有不同，例如雜質(zhì)的限度，考慮到放置過(guò)程中產(chǎn)品的雜質(zhì)含量會(huì)有所增加，放行標(biāo)準(zhǔn)通 常比貨架期標(biāo)準(zhǔn)要嚴(yán)格。CTDCTD資料中的相關(guān)表格是否可根據(jù)需要自行設(shè)計(jì)或增加表格？CTD資料中的相關(guān)表格可以根據(jù)需要適當(dāng)調(diào)整，必要時(shí)，也可自行設(shè)計(jì)，但要注意推薦表格中的相關(guān)信息一定要在自行設(shè)計(jì)的表格中得到體現(xiàn)。工藝描述存在的問題按照CTD匯總表的要求，應(yīng)按工藝流程來(lái)描述工藝操作，以注冊(cè)批為代表，列明各反應(yīng)

13、物料的投料量及各步收率范圍。存在的問題：工藝描述要么過(guò)細(xì)，要么過(guò)于簡(jiǎn)略，信息匯總表中的工藝描述應(yīng)繁簡(jiǎn)適度，篇幅不要過(guò)長(zhǎng)，要以最精煉的語(yǔ)言來(lái)說(shuō)明，主要內(nèi)容：投料量、主要反應(yīng)條件、反應(yīng)進(jìn)程和反應(yīng)操作。以上兩部分在匯總表中可結(jié)合在一起，先列反應(yīng)方程式，再進(jìn)行詳細(xì)的工藝描述。生產(chǎn)設(shè)備存在的問題按照CTD匯總表的要求，應(yīng)提供主要和特殊設(shè)備的型號(hào)及技術(shù)參數(shù)，有的申報(bào)單位在信息匯總表中只是標(biāo)明信息來(lái)源的申報(bào)資料編號(hào)和頁(yè)碼，沒有具體的內(nèi)容，應(yīng)以表格形式將主要和特殊設(shè)備的型號(hào)及技術(shù)參數(shù)列出。2.3.S.2.32.3.S.2.3物料控制存在的問題 物料控制物料控制按照要求應(yīng)提供：生產(chǎn)用起始物料和重要物料的質(zhì)量控制

14、信息（包括來(lái)源/生產(chǎn)商信息、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等）。存在的問題：起始物料的標(biāo)準(zhǔn)描述過(guò)于簡(jiǎn)單，依據(jù)不充分。申報(bào)單位通常是簡(jiǎn)單的提供一個(gè)表，將標(biāo)準(zhǔn)、供應(yīng)商等列出，沒有更進(jìn)一步的信息。建議格式：品名： 來(lái)源：供應(yīng)商： 生產(chǎn)商：工藝：列出反應(yīng)式，明確所用的溶劑、試劑、催化劑等。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：列出主要項(xiàng)目的方法，對(duì)重要項(xiàng)目（如：異構(gòu)體、特殊雜質(zhì)）應(yīng)明確的限度依據(jù)。建 議對(duì)于工藝中使用的一般的試劑或原料，可以通過(guò)列表明確來(lái)源、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)和供應(yīng)商等信息，但是對(duì)終產(chǎn)品質(zhì)量影響較大的起始原料，由于其質(zhì)量對(duì)原料藥的制備工 藝有較大的影響，特別是起始原料結(jié)構(gòu)較復(fù)雜，或合成路線較短時(shí)更會(huì)產(chǎn)生重要影響，對(duì)起始原料的質(zhì)量進(jìn)行控制是原料藥

15、質(zhì)量控制體系的重要組成部分，因此，對(duì) 于重要的起始原料，應(yīng)將其來(lái)源（生產(chǎn)單位）、制備工藝（應(yīng)明確主要中間體、所用的溶劑、催化劑等）、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（必要的話應(yīng)明確標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)）另行單獨(dú)列出，作 為重點(diǎn)評(píng)價(jià)內(nèi)容之一。 工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)存在的主要問題在工藝匯總表中只是簡(jiǎn)單將工藝驗(yàn)證方案編號(hào)和工藝驗(yàn)證報(bào)告編號(hào)，沒有實(shí)質(zhì)內(nèi)容。工藝匯總表中除以上內(nèi)容外，還應(yīng)簡(jiǎn)要介紹工藝驗(yàn)證報(bào)告/方案的主要內(nèi)容，包括工藝驗(yàn)證的時(shí)間、具體的生產(chǎn)線及地點(diǎn)、批次、規(guī)模、明確關(guān)鍵步驟、對(duì)哪些關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行了驗(yàn)證及驗(yàn)證結(jié)果等必要的信息。這些資料雖然會(huì)在申報(bào)資料中有較詳細(xì)的描述，但是在匯總表中對(duì)以上內(nèi)容進(jìn)行概括和提煉，實(shí)質(zhì)上也是工藝驗(yàn)證進(jìn)行全面的總結(jié)和評(píng)價(jià)。建議格式： XX工藝驗(yàn)證方案編號(hào)：XX，版本號(hào)：XX； XX工藝驗(yàn)證報(bào)告編號(hào)：XX，版本號(hào)：XX；工藝驗(yàn)證的時(shí)間：2010年10月11日至11月5日。在X廠X車間，批號(hào)：2010001、002、003，批量：80-100kg/批。關(guān)