抗生素工藝學(xué)課件(part 2)

1、石曉華第一節(jié)第一節(jié) -內(nèi)酰胺類抗生素概述內(nèi)酰胺類抗生素概述l-內(nèi)酰胺類抗生素是一類在結(jié)構(gòu)上具有內(nèi)酰胺類抗生素是一類在結(jié)構(gòu)上具有-內(nèi)酰內(nèi)酰胺環(huán)，呈抗菌活性的天然或經(jīng)化學(xué)改造的化合胺環(huán)，呈抗菌活性的天然或經(jīng)化學(xué)改造的化合物的總稱。物的總稱。l結(jié)構(gòu)上共同點(diǎn)：和內(nèi)酰胺中結(jié)構(gòu)上共同點(diǎn)：和內(nèi)酰胺中N相鄰的相鄰的C原子上有原子上有一個(gè)羧基，在內(nèi)酰胺環(huán)中和一個(gè)羧基，在內(nèi)酰胺環(huán)中和N原子相對(duì)的原子相對(duì)的C原子原子上有一個(gè)功能團(tuán)胺基。上有一個(gè)功能團(tuán)胺基。l-內(nèi)酰胺類抗生素的典型化合物是青霉素內(nèi)酰胺類抗生素的典型化合物是青霉素（penicillin）和頭孢菌素（）和頭孢菌素（cephalosporin）。）。l（1

2、）在美國(guó)化學(xué)文摘上把青霉素看作是含氮雜雙）在美國(guó)化學(xué)文摘上把青霉素看作是含氮雜雙環(huán)庚烷的衍生物，頭孢菌素為含氮雙環(huán)環(huán)庚烷的衍生物，頭孢菌素為含氮雙環(huán)4、2、0辛辛2烯的衍生物。烯的衍生物。 l例如芐青霉素鈉：例如芐青霉素鈉：3,3-二甲基二甲基-7-氧氧-6-(2-苯基乙酰苯基乙酰胺基胺基)-4-硫硫-1-含氮雙環(huán)含氮雙環(huán)3、2、0-庚烷庚烷-2-羧酸鈉。羧酸鈉。 CH2CONHCHCHCNOSCCHCH3CH3COONal（2）按側(cè)鏈不同稱為某青霉素。）按側(cè)鏈不同稱為某青霉素。 青核青核 青霉烷酸青霉烷酸 6-氨基青霉烷酸（氨基青霉烷酸（6-APA ） 青霉素青霉素 NSONSOCOOHNS

3、OCOOHH2N*NSOCOOHHNOR*芐青霉素（青霉素芐青霉素（青霉素G ） Na鹽、鹽、K鹽鹽 NSOCOONaHNOH2C*NSOCOOHHNOH2C*序號(hào)序號(hào)側(cè)鏈側(cè)鏈R學(xué)學(xué) 名名俗俗 名名1對(duì)羥基芐青霉素對(duì)羥基芐青霉素青霉素青霉素X2芐青霉素芐青霉素青霉素青霉素G3苯氧甲基青霉素苯氧甲基青霉素青霉素青霉素V44-氨基氨基-4-羧基羧基-丁丁基青霉素基青霉素青霉素青霉素NOHCH2CH2OCH2HOOCCH(CH2)2NH2CH2序號(hào)序號(hào)側(cè)鏈側(cè)鏈R學(xué)學(xué) 名名俗俗 名名5戊青霉素戊青霉素青霉素二氫青霉素二氫F6庚青霉素庚青霉素青霉素青霉素K7戊烯戊烯2青霉素青霉素青霉素青霉素F8丙烯巰甲

4、基青霉素丙烯巰甲基青霉素青霉素青霉素OH3C(CH2)3CH2H3C(CH2)5CH2H3CCH2CHCHCH2H2CCHCH2SCH2 頭核頭核 頭孢霉烷酸頭孢霉烷酸 7-氨基頭孢霉烷酸（氨基頭孢霉烷酸（7-ACA） NSONSOCOOHCH2OCOCH3NSOCOOHCH2OCOCH3H2N* 頭孢菌素頭孢菌素 頭孢菌素頭孢菌素 CNSOCOOHCH2OCOCH3HN(CH2)3OHCHOOCH2N*NSOCOOHCH2OCOCH3HNRO*l1、母核上都帶有一個(gè)羧基，其鹽類易溶于極、母核上都帶有一個(gè)羧基，其鹽類易溶于極性溶劑如水中。當(dāng)它們以游離酸形式存在時(shí)，性溶劑如水中。當(dāng)它們以游離酸形

5、式存在時(shí)，可溶于有機(jī)溶劑中。但當(dāng)結(jié)構(gòu)中有其他取代基可溶于有機(jī)溶劑中。但當(dāng)結(jié)構(gòu)中有其他取代基如氨基或?；鶗r(shí)，對(duì)此性質(zhì)有影響。如氨基或酰基時(shí)，對(duì)此性質(zhì)有影響。l2、這類抗生素對(duì)紫外光大多有吸收峰。芐青、這類抗生素對(duì)紫外光大多有吸收峰。芐青霉素在霉素在264nm有吸收峰，為芐基的特性，頭孢有吸收峰，為芐基的特性，頭孢菌素菌素C 在在260nm處有一吸收峰，可以用此特性處有一吸收峰，可以用此特性作為鑒別或檢查的項(xiàng)目。作為鑒別或檢查的項(xiàng)目。l3、青霉素分子中有、青霉素分子中有3個(gè)不對(duì)稱碳原子，頭孢菌素個(gè)不對(duì)稱碳原子，頭孢菌素分子個(gè)有分子個(gè)有2個(gè)不對(duì)稱碳原子，故有旋光有性。青霉個(gè)不對(duì)稱碳原子，故有旋光有性

6、。青霉素的絕對(duì)構(gòu)型是素的絕對(duì)構(gòu)型是2S：5R：6R，頭孢菌素是，頭孢菌素是6R：7R。l4、-內(nèi)酰胺環(huán)中羰基的紅外光譜有較高的伸縮振內(nèi)酰胺環(huán)中羰基的紅外光譜有較高的伸縮振動(dòng)頻率（動(dòng)頻率（17701815cm-1），二級(jí)酰胺為），二級(jí)酰胺為15041695cm-1。 l5、-內(nèi)酰胺環(huán)為稠環(huán)系統(tǒng)，故環(huán)的應(yīng)力增加，反內(nèi)酰胺環(huán)為稠環(huán)系統(tǒng)，故環(huán)的應(yīng)力增加，反應(yīng)性能較強(qiáng)。在很多情況下易被親核和親電試劑應(yīng)性能較強(qiáng)。在很多情況下易被親核和親電試劑作用而開(kāi)環(huán)，失去活性。（降解反應(yīng)）作用而開(kāi)環(huán)，失去活性。（降解反應(yīng)） l酸性：青霉素分子中的羧基具有相當(dāng)強(qiáng)度的酸性，酸性：青霉素分子中的羧基具有相當(dāng)強(qiáng)度的酸性，pK值

7、值2.76（25），可與有機(jī)或無(wú)機(jī)堿成鹽而從），可與有機(jī)或無(wú)機(jī)堿成鹽而從溶媒中析出。溶媒中析出。l在醫(yī)療上應(yīng)用的有鈉鹽、鉀鹽、普魯卡因鹽和二芐在醫(yī)療上應(yīng)用的有鈉鹽、鉀鹽、普魯卡因鹽和二芐基乙二胺鹽（長(zhǎng)效青霉素、芐星青霉素），前兩者基乙二胺鹽（長(zhǎng)效青霉素、芐星青霉素），前兩者易溶于水，吸收排泄快，作用時(shí)間短。后兩者難溶易溶于水，吸收排泄快，作用時(shí)間短。后兩者難溶于水，注射后，吸收緩慢，延長(zhǎng)了作用時(shí)間。于水，注射后，吸收緩慢，延長(zhǎng)了作用時(shí)間。 l1、青霉素游離酸：在水中溶解度很小，易溶于、青霉素游離酸：在水中溶解度很小，易溶于醇、酸、醚、酯等有機(jī)溶劑。醇、酸、醚、酯等有機(jī)溶劑。l2、青霉素鹽易溶于

8、水和甲醇，可溶于乙醇，在、青霉素鹽易溶于水和甲醇，可溶于乙醇，在丙醇、丁醇、丙酮、乙酸乙酯、吡啶等溶劑中丙醇、丁醇、丙酮、乙酸乙酯、吡啶等溶劑中難溶，但但若有機(jī)溶劑中含有少量水份時(shí)，青難溶，但但若有機(jī)溶劑中含有少量水份時(shí)，青霉素鹽溶解度大大上升。霉素鹽溶解度大大上升。l效價(jià)單位：能在效價(jià)單位：能在50ml肉湯培養(yǎng)基中完全抑制金肉湯培養(yǎng)基中完全抑制金黃色葡萄球菌菌株發(fā)育所需的最小青霉素劑量。黃色葡萄球菌菌株發(fā)育所需的最小青霉素劑量。l青霉素青霉素G鈉的理論效價(jià)為鈉的理論效價(jià)為1667u/mg，其他青，其他青霉素鹽均可按分子量中所含的有效青霉素組分霉素鹽均可按分子量中所含的有效青霉素組分的比例進(jìn)行

9、折算。的比例進(jìn)行折算。l1、穩(wěn)定：固體青霉素鹽的穩(wěn)定性與其含水量和純、穩(wěn)定：固體青霉素鹽的穩(wěn)定性與其含水量和純度有很大關(guān)系，凈干品相當(dāng)穩(wěn)定，且對(duì)熱穩(wěn)定，度有很大關(guān)系，凈干品相當(dāng)穩(wěn)定，且對(duì)熱穩(wěn)定，150 1.5hr 效價(jià)不降，因此結(jié)晶青霉素可進(jìn)行干效價(jià)不降，因此結(jié)晶青霉素可進(jìn)行干熱滅菌。熱滅菌。pH=57較穩(wěn)定（以較穩(wěn)定（以66.5為好）；在非為好）；在非極性溶媒中穩(wěn)定（如在無(wú)水氯仿中，極性溶媒中穩(wěn)定（如在無(wú)水氯仿中，350小時(shí)，活小時(shí)，活性不降低）；在緩沖力強(qiáng)的緩沖溶液中穩(wěn)定。性不降低）；在緩沖力強(qiáng)的緩沖溶液中穩(wěn)定。l2、不穩(wěn)定：過(guò)酸過(guò)堿、熱等均不穩(wěn)定。、不穩(wěn)定：過(guò)酸過(guò)堿、熱等均不穩(wěn)定。l（一

10、）堿性條件下（一）堿性條件下l 在在PH=7的堿性水溶液中、的堿性水溶液中、-內(nèi)酰胺酶、亞硫內(nèi)酰胺酶、亞硫酸鹽及各種重金屬離子作用下酸鹽及各種重金屬離子作用下青霉噻唑酸青霉噻唑酸 （弱酸溶液）脫羧（弱酸溶液）脫羧失羧青霉噻唑酸失羧青霉噻唑酸 l有有Cu2+、Zn2+、Sn2+等離子存在時(shí)，低級(jí)醇和等離子存在時(shí)，低級(jí)醇和青霉素作用生成青霉噻唑酸相應(yīng)的酯，例如與青霉素作用生成青霉噻唑酸相應(yīng)的酯，例如與甲醇生成青霉噻唑酸甲酯。甲醇生成青霉噻唑酸甲酯。 l（二）酸性條件下（二）酸性條件下 l1、 pH 2左右，于室溫條件下會(huì)發(fā)生分子重排左右，于室溫條件下會(huì)發(fā)生分子重排生成青霉酸，后者若在堿性條件下（如

11、與氫氧生成青霉酸，后者若在堿性條件下（如與氫氧化鋇水溶液作用），則更進(jìn)一步發(fā)生分子重排化鋇水溶液作用），則更進(jìn)一步發(fā)生分子重排生成異青霉酸：生成異青霉酸： l2、 pH 4左右，分子重排生成青霉烯酸：左右，分子重排生成青霉烯酸：l3、酸性水解（稀酸，、酸性水解（稀酸，100）生成青霉胺和）生成青霉胺和青霉醛酸，后者失去二氧化碳生成青霉醛：青霉醛酸，后者失去二氧化碳生成青霉醛： l（三）加熱（三）加熱l 高真空下加熱，分子重排形成青霉咪唑酸：高真空下加熱，分子重排形成青霉咪唑酸： l（四）其他（四）其他l1、 裂解：青霉素酰胺酶裂解：青霉素酰胺酶6-氨基青霉烷酸。氨基青霉烷酸。 l2、青霉素碘量

12、法：堿性水解生成青霉噻唑酸、青霉素碘量法：堿性水解生成青霉噻唑酸青霉胺酸青霉胺酸 l3、比色法：青霉素與羥胺（、比色法：青霉素與羥胺（NH2OH）氧肟氧肟酸酸 鐵鹽紫色復(fù)合物鐵鹽紫色復(fù)合物 l青霉素及其降解產(chǎn)物系半抗原，并不引起過(guò)敏青霉素及其降解產(chǎn)物系半抗原，并不引起過(guò)敏反應(yīng)，只有當(dāng)其與蛋白質(zhì)或多肽等大分子載體反應(yīng)，只有當(dāng)其與蛋白質(zhì)或多肽等大分子載體結(jié)合成多價(jià)抗原時(shí)才有抗原性。這些抗原中目結(jié)合成多價(jià)抗原時(shí)才有抗原性。這些抗原中目前認(rèn)為最重要的是青霉噻唑蛋白會(huì)引起機(jī)體的前認(rèn)為最重要的是青霉噻唑蛋白會(huì)引起機(jī)體的免疫變態(tài)反應(yīng)，即過(guò)敏。免疫變態(tài)反應(yīng)，即過(guò)敏。l故提高青霉素的穩(wěn)定性，減少降解產(chǎn)物，是消故

13、提高青霉素的穩(wěn)定性，減少降解產(chǎn)物，是消除過(guò)敏的可能性方法之一。除過(guò)敏的可能性方法之一。l一、一、 菌種菌種l常用菌種為產(chǎn)黃青霉。常用菌種為產(chǎn)黃青霉。l當(dāng)前生產(chǎn)能力可達(dá)當(dāng)前生產(chǎn)能力可達(dá)4000080000 u/ml。l按其在深層培養(yǎng)中菌絲的形態(tài)，可分為球狀菌和按其在深層培養(yǎng)中菌絲的形態(tài)，可分為球狀菌和絲狀菌。絲狀菌。二、二、 發(fā)酵工藝發(fā)酵工藝?yán)鋬龉芾鋬龉苄泵婺钙啃泵婺钙挎咦优囵B(yǎng)孢子培養(yǎng)25，6 67d7d放罐放罐發(fā)酵罐發(fā)酵罐一級(jí)種子罐一級(jí)種子罐大米孢子大米孢子孢子培養(yǎng)孢子培養(yǎng)25，6 67d7d種子培養(yǎng)種子培養(yǎng)25，404045 h45 h，1:2VVM1:2VVM二級(jí)種子罐二級(jí)種子罐種子培養(yǎng)種

14、子培養(yǎng)25，131315 h15 h，1:1.5VVM1:1.5VVM發(fā)酵發(fā)酵2226，6 67d7d，1:11:10.8VVM0.8VVM冷至冷至15至提煉至提煉三、三、 培養(yǎng)基培養(yǎng)基1、碳源、碳源2、氮源、氮源3、前體、前體4、無(wú)機(jī)鹽、無(wú)機(jī)鹽目前普遍采用淀粉經(jīng)酶水解的葡萄糖目前普遍采用淀粉經(jīng)酶水解的葡萄糖糖化液進(jìn)行流加。糖化液進(jìn)行流加?？蛇x用玉米漿、花生餅粉、精制棉籽可選用玉米漿、花生餅粉、精制棉籽餅粉或麩子粉，并補(bǔ)加無(wú)機(jī)氮源。餅粉或麩子粉，并補(bǔ)加無(wú)機(jī)氮源。為生物合成含有芐基的青霉素為生物合成含有芐基的青霉素G，需在發(fā)，需在發(fā)酵中加入前體苯乙酸或苯乙酰胺。采用酵中加入前體苯乙酸或苯乙酰胺。

15、采用多次加入方式。多次加入方式。硫、磷、鈣、鎂、鉀等鹽類。硫、磷、鈣、鎂、鉀等鹽類。四、四、 發(fā)酵培養(yǎng)控制發(fā)酵培養(yǎng)控制l（一）菌體生長(zhǎng)代謝期：（一）菌體生長(zhǎng)代謝期：l1、 菌絲生長(zhǎng)繁殖期：孢子發(fā)芽，分枝旺盛，菌絲生長(zhǎng)繁殖期：孢子發(fā)芽，分枝旺盛，菌濃增加快。菌濃增加快。l2、青霉素分泌期：菌落生長(zhǎng)趨于減弱，補(bǔ)料、青霉素分泌期：菌落生長(zhǎng)趨于減弱，補(bǔ)料加以調(diào)控，加入前體，保證產(chǎn)單位。加以調(diào)控，加入前體，保證產(chǎn)單位。l3、菌絲自溶期：菌落衰老（應(yīng)在此之前做好、菌絲自溶期：菌落衰老（應(yīng)在此之前做好放罐，保證提煉不乳化）。放罐，保證提煉不乳化）。 l（二）條件控制：（二）條件控制：l1、加糖控制：一般在殘

16、糖將至、加糖控制：一般在殘?zhí)菍⒅?.6左右，左右，pH上升時(shí)開(kāi)始加糖。上升時(shí)開(kāi)始加糖。l2、補(bǔ)氮及加前體：少量多次，或連續(xù)滴加。加、補(bǔ)氮及加前體：少量多次，或連續(xù)滴加。加硫酸銨、氨水或尿素，使發(fā)酵液氮源控制在硫酸銨、氨水或尿素，使發(fā)酵液氮源控制在0.010.05。補(bǔ)前體以使發(fā)酵液中殘余苯乙酰。補(bǔ)前體以使發(fā)酵液中殘余苯乙酰胺濃度為胺濃度為0.050.08。l3、pH控制：主要通過(guò)加葡萄糖控制控制：主要通過(guò)加葡萄糖控制pH，一般，一般為為6.46.6。l4、溫度控制：分期變溫培養(yǎng)，一般前期、溫度控制：分期變溫培養(yǎng)，一般前期2526，后期后期23，可延緩菌絲衰老，延長(zhǎng)發(fā)酵周期，有，可延緩菌絲衰老，延

17、長(zhǎng)發(fā)酵周期，有利于發(fā)酵后期的單位增長(zhǎng)。利于發(fā)酵后期的單位增長(zhǎng)。 l5、通氣和攪拌：抗生素深層培養(yǎng)需要通氣與攪拌。、通氣和攪拌：抗生素深層培養(yǎng)需要通氣與攪拌?？諝饬髁繛榭諝饬髁繛?：（：（0.81）v/（vmin）。l l6、泡沫和消泡：可用天然油脂如豆油、玉米油或、泡沫和消泡：可用天然油脂如豆油、玉米油或用化學(xué)合成消泡劑用化學(xué)合成消泡劑“泡敵泡敵”（環(huán)氧丙烯環(huán)氧乙烯聚（環(huán)氧丙烯環(huán)氧乙烯聚醚類）來(lái)消泡。應(yīng)當(dāng)控制其用量并少量多次加入。醚類）來(lái)消泡。應(yīng)當(dāng)控制其用量并少量多次加入。l1、發(fā)酵罐前期染菌或種子帶菌，可采用重新消毒、發(fā)酵罐前期染菌或種子帶菌，可采用重新消毒并補(bǔ)入適量的糖、氮成分。并補(bǔ)入適量

18、的糖、氮成分。l2、中后期發(fā)生染菌則應(yīng)及時(shí)放罐過(guò)濾、提煉，事、中后期發(fā)生染菌則應(yīng)及時(shí)放罐過(guò)濾、提煉，事后徹底消毒處理。后徹底消毒處理。l3、發(fā)酵前期菌絲生長(zhǎng)不良，發(fā)酵異常時(shí)可采取倒、發(fā)酵前期菌絲生長(zhǎng)不良，發(fā)酵異常時(shí)可采取倒出部分發(fā)酵液，補(bǔ)入部分新鮮料液和良好的種子。出部分發(fā)酵液，補(bǔ)入部分新鮮料液和良好的種子。l4、發(fā)酵單位停滯不長(zhǎng)可酌情提前放罐。、發(fā)酵單位停滯不長(zhǎng)可酌情提前放罐。l一、青霉素的化學(xué)改造部位一、青霉素的化學(xué)改造部位NSOCOOHHNOR*HHH1234567l1、 -內(nèi)酰胺環(huán)開(kāi)環(huán)或者擴(kuò)環(huán)均會(huì)使得到的化合內(nèi)酰胺環(huán)開(kāi)環(huán)或者擴(kuò)環(huán)均會(huì)使得到的化合物失去抗菌活性。物失去抗菌活性。l2、立體

19、化學(xué)結(jié)構(gòu)不能改變：、立體化學(xué)結(jié)構(gòu)不能改變：C5、C6上的順式構(gòu)上的順式構(gòu)型；型； C6上氨基的上氨基的-構(gòu)型；構(gòu)型；C3上羧基的上羧基的-構(gòu)型。構(gòu)型。l3、化學(xué)改造：、化學(xué)改造：C6位上側(cè)鏈?；拔簧蟼?cè)鏈?；癈3位上羧基。位上羧基。l4、除了過(guò)敏反應(yīng)未得到克服外，抗菌譜窄、不耐、除了過(guò)敏反應(yīng)未得到克服外，抗菌譜窄、不耐酸、不耐酶的缺點(diǎn)基本上得到克服。酸、不耐酶的缺點(diǎn)基本上得到克服。NSOCOOHH2N*l1、性質(zhì)：白色片狀六面體結(jié)晶，熔點(diǎn)、性質(zhì)：白色片狀六面體結(jié)晶，熔點(diǎn)208209（分（分解）。比旋度解）。比旋度D30+273（c=1.2%，0.1mol/L HCl）pK值為值為2.3（羧基

20、）和（羧基）和5.1（氨基）。等電點(diǎn)在水溶液中為（氨基）。等電點(diǎn)在水溶液中為4.3，醇溶液中為，醇溶液中為6.2。微溶于水，難溶于有機(jī)溶劑。對(duì)酸。微溶于水，難溶于有機(jī)溶劑。對(duì)酸較穩(wěn)定，易被強(qiáng)堿分解，使較穩(wěn)定，易被強(qiáng)堿分解，使-內(nèi)酰胺環(huán)內(nèi)酰胺環(huán)開(kāi)裂，也能被青霉素開(kāi)裂，也能被青霉素酶所破壞。酶所破壞。6-APA本身抗菌活性很低，只能用作生產(chǎn)半合本身抗菌活性很低，只能用作生產(chǎn)半合成青霉素的原料。成青霉素的原料。l2、6-APA的工業(yè)生產(chǎn)方法的工業(yè)生產(chǎn)方法l（1）酶法裂解）酶法裂解l目前多采用大腸桿菌產(chǎn)生的青霉素酰基轉(zhuǎn)移酶目前多采用大腸桿菌產(chǎn)生的青霉素?；D(zhuǎn)移酶（體內(nèi)酶）?？芍苯影丫w細(xì)胞做成酶粒，或

21、（體內(nèi)酶）。可直接把菌體細(xì)胞做成酶粒，或者制成固定化酶，進(jìn)一步做成酶反應(yīng)器。者制成固定化酶，進(jìn)一步做成酶反應(yīng)器。l酶法裂解工藝簡(jiǎn)單、無(wú)環(huán)境污染、經(jīng)濟(jì)效益明酶法裂解工藝簡(jiǎn)單、無(wú)環(huán)境污染、經(jīng)濟(jì)效益明顯、產(chǎn)品純度較高，為顯、產(chǎn)品純度較高，為6-APA的主要生產(chǎn)方法。的主要生產(chǎn)方法。l（2）化學(xué)裂解）化學(xué)裂解l用硅酯法的化學(xué)裂解，用硅酯法的化學(xué)裂解，6-APA收率一般可達(dá)到收率一般可達(dá)到80以上，一度在我國(guó)化學(xué)制藥領(lǐng)域中使用。以上，一度在我國(guó)化學(xué)制藥領(lǐng)域中使用。但由于反應(yīng)條件要求嚴(yán)格（深度冷凍）、化學(xué)但由于反應(yīng)條件要求嚴(yán)格（深度冷凍）、化學(xué)原料價(jià)格昂貴、生產(chǎn)成本高以及環(huán)境污染等問(wèn)原料價(jià)格昂貴、生產(chǎn)成本

22、高以及環(huán)境污染等問(wèn)題，已逐漸為酶法所取代。題，已逐漸為酶法所取代。 l1、耐酸青霉素、耐酸青霉素l原理：青霉素遇酸分解為無(wú)活性的青霉烯酸及青霉原理：青霉素遇酸分解為無(wú)活性的青霉烯酸及青霉酸，這可能涉及側(cè)鏈酰胺基的電子轉(zhuǎn)移。故側(cè)鏈有酸，這可能涉及側(cè)鏈酰胺基的電子轉(zhuǎn)移。故側(cè)鏈有吸電子基團(tuán)存在，防止電子轉(zhuǎn)移，勢(shì)必增加化合物吸電子基團(tuán)存在，防止電子轉(zhuǎn)移，勢(shì)必增加化合物對(duì)酸的穩(wěn)定性。對(duì)酸的穩(wěn)定性。l苯氧乙基青霉素（非萘西林）、苯氧丙基青霉素苯氧乙基青霉素（非萘西林）、苯氧丙基青霉素（普匹西林）及疊氮青霉素（疊氮西林）：主要作（普匹西林）及疊氮青霉素（疊氮西林）：主要作用于革蘭陽(yáng)性菌，抗菌活性不及青霉素用

23、于革蘭陽(yáng)性菌，抗菌活性不及青霉素G或或V，臨，臨床應(yīng)用不廣泛。床應(yīng)用不廣泛。l原理：細(xì)菌對(duì)青霉素產(chǎn)生耐藥性的主要原因是原理：細(xì)菌對(duì)青霉素產(chǎn)生耐藥性的主要原因是產(chǎn)生產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶將內(nèi)酰胺環(huán)水解為青霉噻唑內(nèi)酰胺酶將內(nèi)酰胺環(huán)水解為青霉噻唑酸，其水解過(guò)程青霉素必須與酶活性中心相結(jié)酸，其水解過(guò)程青霉素必須與酶活性中心相結(jié)合，因此側(cè)鏈增大（取代苯、萘、異噁唑等）合，因此側(cè)鏈增大（取代苯、萘、異噁唑等）產(chǎn)生主體效應(yīng)，阻礙了酶與底物結(jié)合，青霉素產(chǎn)生主體效應(yīng)，阻礙了酶與底物結(jié)合，青霉素則不被水解，保持其抗菌活力。則不被水解，保持其抗菌活力。 l甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林、氯唑西林、甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林

24、、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林雙氯西林、氟氯西林l原理：青霉素原理：青霉素N與青霉素與青霉素G有相同的母核，青有相同的母核，青霉素霉素N抗革蘭氏陽(yáng)性菌比青霉素抗革蘭氏陽(yáng)性菌比青霉素G弱，但抗革弱，但抗革蘭氏陰性菌比青霉素蘭氏陰性菌比青霉素G強(qiáng)很多倍。因而推測(cè)側(cè)強(qiáng)很多倍。因而推測(cè)側(cè)鏈氨基存在對(duì)革蘭氏陰性菌的作用具有重要意鏈氨基存在對(duì)革蘭氏陰性菌的作用具有重要意義。義。 l氨芐青霉素（氨芐西林）、羥氨芐青霉素（阿氨芐青霉素（氨芐西林）、羥氨芐青霉素（阿莫西林）、環(huán)烯氨芐青霉素（依比西林）、氨莫西林）、環(huán)烯氨芐青霉素（依比西林）、氨環(huán)己青霉素（環(huán)西林）環(huán)己青霉素（環(huán)西林）l原理：側(cè)鏈酰胺基原理：側(cè)鏈

25、酰胺基位置上含有一個(gè)較氨基更位置上含有一個(gè)較氨基更強(qiáng)的極性基團(tuán)，如羧基、磺酸基等。對(duì)大多數(shù)強(qiáng)的極性基團(tuán)，如羧基、磺酸基等。對(duì)大多數(shù)革蘭陰性菌有良好的作用外，并對(duì)各種變形桿革蘭陰性菌有良好的作用外，并對(duì)各種變形桿菌及假單孢菌也有較好的抑制作用。菌及假單孢菌也有較好的抑制作用。 l由由6-APA?；铣桑夯瘜W(xué)?；?、酶學(xué)?；；铣桑夯瘜W(xué)酰化法、酶學(xué)?；ǚ?l化學(xué)?；ǎ河上鄳?yīng)側(cè)鏈羧酸的酰氯或混化學(xué)?；ǎ河上鄳?yīng)側(cè)鏈羧酸的酰氯或混合酸酐，在無(wú)機(jī)或有機(jī)堿催化下和合酸酐，在無(wú)機(jī)或有機(jī)堿催化下和6-APA縮縮合而成，然后再經(jīng)溶劑萃取及結(jié)晶制得。合而成，然后再經(jīng)溶劑萃取及結(jié)晶制得。 l一、一、 頭孢菌素

26、頭孢菌素C的理化性質(zhì)的理化性質(zhì) l1、頭孢菌素、頭孢菌素C為兩性化合物，有兩個(gè)羧基，一為兩性化合物，有兩個(gè)羧基，一個(gè)氨基。個(gè)氨基。l2、pK值：側(cè)鏈羧基值：側(cè)鏈羧基2.6；4位羧基位羧基3.1；側(cè)鏈氨；側(cè)鏈氨基基9.8。l3、Na鹽：呈白色或淡黃色結(jié)晶狀粉末，易溶鹽：呈白色或淡黃色結(jié)晶狀粉末，易溶于水，不溶于有機(jī)溶媒。于水，不溶于有機(jī)溶媒。l4、對(duì)稀酸（、對(duì)稀酸（pH=2.58.0）及重金屬離子較穩(wěn)）及重金屬離子較穩(wěn)定；定；pH11時(shí)迅速失活。在時(shí)迅速失活。在260nm處有紫外吸處有紫外吸收。收。l（1）酸性、中性條件下）酸性、中性條件下l1、 發(fā)酵（菌種：頂頭孢霉菌）發(fā)酵（菌種：頂頭孢霉菌）

27、砂土管砂土管母斜面母斜面1母斜面母斜面2大米孢子大米孢子種子罐種子罐發(fā)酵罐發(fā)酵罐放罐提煉放罐提煉l發(fā)酵同樣可分為三個(gè)代謝階段：發(fā)酵同樣可分為三個(gè)代謝階段：l（1）生長(zhǎng)繁殖期；）生長(zhǎng)繁殖期；l（2）頭）頭C積累期；積累期；l（3）菌絲自溶期。）菌絲自溶期。 l頭孢菌素頭孢菌素C為氨基酸類化合物，通常以兩性離為氨基酸類化合物，通常以兩性離子存在于水溶液中，且發(fā)酵液中伴有青霉素子存在于水溶液中，且發(fā)酵液中伴有青霉素N、 DCPC、DOCPC、氨基酸與色素等雜質(zhì)。、氨基酸與色素等雜質(zhì)。因此從發(fā)酵液中提取頭因此從發(fā)酵液中提取頭C較復(fù)雜而困難。較復(fù)雜而困難。l吸附法、溶媒提取法、離子交換法及沉淀法都吸附法

28、、溶媒提取法、離子交換法及沉淀法都可用來(lái)分離頭可用來(lái)分離頭C，但上述任何一種單一的傳統(tǒng)，但上述任何一種單一的傳統(tǒng)方法。均達(dá)不到滿意的效果。目前工業(yè)上主要方法。均達(dá)不到滿意的效果。目前工業(yè)上主要采用多種分離純化方法相結(jié)合的生產(chǎn)工藝。采用多種分離純化方法相結(jié)合的生產(chǎn)工藝。 l1、預(yù)處理：發(fā)酵液冷卻至、預(yù)處理：發(fā)酵液冷卻至15以下，硫酸酸化至以下，硫酸酸化至pH 2.53.0，放置，放置34h。板框過(guò)濾，水頂洗濾渣。板框過(guò)濾，水頂洗濾渣。l2、粗提：、粗提：pH為為2.53.0，非離子型大孔樹(shù)脂，非離子型大孔樹(shù)脂XAD-4吸附。吸附完畢，去離子水洗滌（除去吸附。吸附完畢，去離子水洗滌（除去SO42-

29、等陰離等陰離子。子。20丙酮水溶液解吸。丙酮水溶液解吸。l3、純化：弱堿性陰離子交換樹(shù)脂、純化：弱堿性陰離子交換樹(shù)脂IRA-68 ，去離子，去離子水洗滌，水洗滌，1.52.5醋酸鈉（鉀）水溶液解吸。醋酸鈉（鉀）水溶液解吸。l4、結(jié)晶：加入醋酸鋅攪拌使溶解，再加入結(jié)晶液體、結(jié)晶：加入醋酸鋅攪拌使溶解，再加入結(jié)晶液體積積30的乙醇或丙酮，即逐漸析出頭的乙醇或丙酮，即逐漸析出頭C鋅鹽微晶沉鋅鹽微晶沉淀。淀。l1、穩(wěn)定性：、穩(wěn)定性：l（1）3位雙鍵與位雙鍵與5位位N原子的未共享電子對(duì)的共原子的未共享電子對(duì)的共軛；軛；l（2）46元稠環(huán)系統(tǒng)中的元稠環(huán)系統(tǒng)中的-內(nèi)酰胺環(huán)的張力內(nèi)酰胺環(huán)的張力較較45元稠環(huán)系

30、統(tǒng)小。元稠環(huán)系統(tǒng)小。l2、改造部位：、改造部位：l（1）改變）改變7位?；鶄?cè)鏈，主要影響其抗菌譜與抗位?；鶄?cè)鏈，主要影響其抗菌譜與抗菌力（菌力（7-位的取代物位于位的取代物位于-內(nèi)酰胺環(huán)的下面，阻內(nèi)酰胺環(huán)的下面，阻礙了酶的攻擊，減緩內(nèi)酰胺環(huán)的水解，從而增強(qiáng)礙了酶的攻擊，減緩內(nèi)酰胺環(huán)的水解，從而增強(qiáng)了抗耐藥菌的作用）。了抗耐藥菌的作用）。l（2）改變）改變3位取代基，不僅可以提高其藥理代謝位取代基，不僅可以提高其藥理代謝的穩(wěn)定性（減少去乙酰產(chǎn)物和內(nèi)酯化產(chǎn)物的生的穩(wěn)定性（減少去乙酰產(chǎn)物和內(nèi)酯化產(chǎn)物的生成），并使其抗菌活力及抗菌譜的擴(kuò)大更臻完善成），并使其抗菌活力及抗菌譜的擴(kuò)大更臻完善（吸電子的取代

31、基使（吸電子的取代基使-內(nèi)酰胺環(huán)羰基電子云密度內(nèi)酰胺環(huán)羰基電子云密度減少，從而增加了藥物與酶的酰化反應(yīng)能力，增減少，從而增加了藥物與酶的?；磻?yīng)能力，增大了抗大了抗G-菌強(qiáng)度）。菌強(qiáng)度）。l7-ACA：7-氨基頭孢霉氨基頭孢霉烷酸，硅酯法化學(xué)裂解烷酸，硅酯法化學(xué)裂解或者酶法獲得。或者酶法獲得。l7-ADCA：7-氨基氨基-3-去去乙酰氧頭孢霉烷酸，可乙酰氧頭孢霉烷酸，可由青霉素由青霉素G經(jīng)酯化、擴(kuò)經(jīng)酯化、擴(kuò)環(huán)重排、酶裂解去側(cè)鏈環(huán)重排、酶裂解去側(cè)鏈制得，也可由制得，也可由7-ACA催催化加氫制得?；託渲频谩第一代頭孢：具有廣譜抗菌性，對(duì)第一代頭孢：具有廣譜抗菌性，對(duì)-內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶均不穩(wěn)定

32、；均不穩(wěn)定； l第二代頭孢：抗菌譜比第一代多，抗菌活力也第二代頭孢：抗菌譜比第一代多，抗菌活力也稍強(qiáng)，但抗綠膿桿菌很弱；稍強(qiáng)，但抗綠膿桿菌很弱； l第四代頭孢：最大特點(diǎn)是高度耐酶能力，對(duì)絕第四代頭孢：最大特點(diǎn)是高度耐酶能力，對(duì)絕大部分大部分G-有高度抗菌活性，與第三代頭孢菌素有高度抗菌活性，與第三代頭孢菌素相比，它們?cè)鰪?qiáng)了抗相比，它們?cè)鰪?qiáng)了抗G+菌的活性。菌的活性。 l此外，還有有此外，還有有7-甲氧基頭孢菌素類的半合成甲氧基頭孢菌素類的半合成品種，及以氧或碳取代頭孢核中品種，及以氧或碳取代頭孢核中S原子的氧代原子的氧代頭孢菌素和碳代頭孢菌素等，不再進(jìn)行詳細(xì)的頭孢菌素和碳代頭孢菌素等，不再進(jìn)行

33、詳細(xì)的介紹。介紹。l一、碳青霉烯類抗生素一、碳青霉烯類抗生素l碳青霉烯類抗生素是抗菌譜最廣的一碳青霉烯類抗生素是抗菌譜最廣的一類類-內(nèi)酰胺類抗生素，抗菌活性強(qiáng)，內(nèi)酰胺類抗生素，抗菌活性強(qiáng)，對(duì)大多數(shù)對(duì)大多數(shù)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。 l優(yōu)點(diǎn)：抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)，其作用等于或超優(yōu)點(diǎn)：抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)，其作用等于或超過(guò)半合成青霉素、某些第三代頭孢菌素及氨基糖過(guò)半合成青霉素、某些第三代頭孢菌素及氨基糖苷類抗生素。苷類抗生素。l缺點(diǎn)：穩(wěn)定性差，在溶液、組織和體液中很快分缺點(diǎn)：穩(wěn)定性差，在溶液、組織和體液中很快分解，但通過(guò)化學(xué)改造，可增強(qiáng)穩(wěn)定性。解，但通過(guò)化學(xué)改造，可增強(qiáng)穩(wěn)定性。硫霉素：美國(guó)硫霉

34、素：美國(guó)Merck公司于公司于1976年從鏈霉菌發(fā)現(xiàn)的。年從鏈霉菌發(fā)現(xiàn)的。l亞胺培南：美國(guó)亞胺培南：美國(guó)Merck公司，公司，1985年上市。年上市。l需與腎脫氫二肽酶抑制劑西司他需與腎脫氫二肽酶抑制劑西司他丁復(fù)配。丁復(fù)配。l帕尼培南：日本三共株式會(huì)社，帕尼培南：日本三共株式會(huì)社，1994年年3月上市。月上市。l需與有機(jī)離子運(yùn)送抑制劑倍他米需與有機(jī)離子運(yùn)送抑制劑倍他米隆復(fù)配。隆復(fù)配。l美羅培南：日本住友株式會(huì)社，美羅培南：日本住友株式會(huì)社，1995年年1月月 上市。上市。l不需酶抑制劑。不需酶抑制劑。l厄他培南：美國(guó)厄他培南：美國(guó)Merck公司，公司，2002年上市。年上市。l比阿培南：美國(guó)惠

35、氏公司開(kāi)比阿培南：美國(guó)惠氏公司開(kāi)發(fā)，授權(quán)日本明治治果公司發(fā)，授權(quán)日本明治治果公司 2002年上市。年上市。l多尼培南：日本鹽野義制藥多尼培南：日本鹽野義制藥公司，公司，2005年年9月上市。月上市。l通過(guò)向青霉素骨架中引入雙鍵，增大通過(guò)向青霉素骨架中引入雙鍵，增大-內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺環(huán)的反應(yīng)性，提高抗菌活性。環(huán)的反應(yīng)性，提高抗菌活性。 l呋羅培南：日本山之內(nèi)制藥工司，呋羅培南：日本山之內(nèi)制藥工司，1997年上市。年上市。對(duì)需氧性與厭氧性的對(duì)需氧性與厭氧性的G+菌、菌、G-菌顯示廣譜抗菌菌顯示廣譜抗菌作用，特別是抗葡萄球菌、腸球菌等作用，特別是抗葡萄球菌、腸球菌等G+菌和擬菌和擬桿菌屬等厭氧菌的活性都

36、優(yōu)于現(xiàn)有口服抗菌藥，桿菌屬等厭氧菌的活性都優(yōu)于現(xiàn)有口服抗菌藥，但抗銅綠假單孢菌活性微弱。對(duì)各種但抗銅綠假單孢菌活性微弱。對(duì)各種-內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺酶都很穩(wěn)定，耐藥菌株較少。酶都很穩(wěn)定，耐藥菌株較少。 l1、細(xì)菌耐藥機(jī)制：、細(xì)菌耐藥機(jī)制：l（1）產(chǎn)生）產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶，滅活內(nèi)酰胺酶，滅活-內(nèi)酰胺類抗生素。內(nèi)酰胺類抗生素。l（2）改變細(xì)菌外膜通透性，使抗生素?zé)o法進(jìn)入菌）改變細(xì)菌外膜通透性，使抗生素?zé)o法進(jìn)入菌體而發(fā)揮抗菌作用。體而發(fā)揮抗菌作用。l（3）改變靶位蛋白，使抗生素?zé)o法與之結(jié)合或降）改變靶位蛋白，使抗生素?zé)o法與之結(jié)合或降低抗生素對(duì)靶位蛋白質(zhì)的親和力，從而降低其抗菌低抗生素對(duì)靶位蛋白質(zhì)的親和力，從而降

37、低其抗菌作用。作用。l（4）流出泵機(jī)制，由于細(xì)菌內(nèi)膜降低對(duì)抗生素的）流出泵機(jī)制，由于細(xì)菌內(nèi)膜降低對(duì)抗生素的通透性或存在著將抗生素從菌體內(nèi)泵出的機(jī)制，使通透性或存在著將抗生素從菌體內(nèi)泵出的機(jī)制，使菌體內(nèi)抗生素的量減少而產(chǎn)生耐藥。菌體內(nèi)抗生素的量減少而產(chǎn)生耐藥。 l2、解決細(xì)菌產(chǎn)酶耐藥問(wèn)題、解決細(xì)菌產(chǎn)酶耐藥問(wèn)題 的研究方向：的研究方向：l（1）發(fā)展相對(duì)或絕對(duì)對(duì)）發(fā)展相對(duì)或絕對(duì)對(duì)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定的抗生內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定的抗生素。素。l（2）不耐酶的）不耐酶的-內(nèi)酰胺類抗生素與可以阻止酶內(nèi)酰胺類抗生素與可以阻止酶合成的抗生素合用。合成的抗生素合用。l（3）耐酶）耐酶-內(nèi)酰胺類抗生素與不耐酶內(nèi)酰胺類抗生素與不耐

38、酶-內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺類抗菌素合用。類抗菌素合用。l（4） -內(nèi)酰胺酶抑制劑。內(nèi)酰胺酶抑制劑。 l克拉維酸（棒酸）、舒巴坦（青霉烷砜酸）、克拉維酸（棒酸）、舒巴坦（青霉烷砜酸）、他唑巴坦他唑巴坦l1、寫(xiě)出青霉素、寫(xiě)出青霉素G、鈉、鉀鹽、鈉、鉀鹽、6-APA、7-ACA、頭孢菌素頭孢菌素C、苯氧甲基青霉素的結(jié)構(gòu)式。、苯氧甲基青霉素的結(jié)構(gòu)式。 l2、青霉素培養(yǎng)基的主要、青霉素培養(yǎng)基的主要C、N源及前體和無(wú)機(jī)鹽有源及前體和無(wú)機(jī)鹽有哪些？應(yīng)如何合理控制？哪些？應(yīng)如何合理控制？l3、青霉素、青霉素G鹽及其游離酸在水及溶媒中的溶解性，鹽及其游離酸在水及溶媒中的溶解性，對(duì)提取的影響和應(yīng)用如何？對(duì)提取的影響和應(yīng)用如

39、何？l4、半合成青霉素分哪幾類？各有什么特點(diǎn)？、半合成青霉素分哪幾類？各有什么特點(diǎn)？l5、掌握頭孢菌素、掌握頭孢菌素C的提取方法。的提取方法。l6、頭孢菌素、頭孢菌素C結(jié)構(gòu)改造的部位與藥理有什么聯(lián)系？結(jié)構(gòu)改造的部位與藥理有什么聯(lián)系？ 第一節(jié)第一節(jié) 概述概述 l1、定義：、定義：l氨基糖苷類抗生素是在分子中含有氨基糖苷結(jié)構(gòu)氨基糖苷類抗生素是在分子中含有氨基糖苷結(jié)構(gòu)的一大類抗生素，它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)都含有以氨基的一大類抗生素，它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)都含有以氨基環(huán)醇與氨基糖縮合而成的苷。環(huán)醇與氨基糖縮合而成的苷。HNH2NNHHOHOOOHHNNH2HNCH3OHOOOHHNCH3HOHOHOOHC鏈霉素l2、

40、發(fā)展史：、發(fā)展史：l1944年年 鏈霉素（瓦克斯曼）；鏈霉素（瓦克斯曼）；l1948年年 新霉素；新霉素；l1957年年 卡那霉素，對(duì)綠膿桿菌效果不好；卡那霉素，對(duì)綠膿桿菌效果不好；l1963年年 慶大霉素，對(duì)綠膿桿菌有特效；慶大霉素，對(duì)綠膿桿菌有特效；l1967年年 妥布霉素；妥布霉素；l1970年年 紫蘇霉素（西索敏新）；紫蘇霉素（西索敏新）；l1971年年 合成雙去氧卡合成雙去氧卡B；l1972年年 丁胺卡那霉素；丁胺卡那霉素；l1982年年 開(kāi)發(fā)成功乙基紫蘇霉素。開(kāi)發(fā)成功乙基紫蘇霉素。l按分子基本結(jié)構(gòu)可分為下列三組按分子基本結(jié)構(gòu)可分為下列三組 ：l1、 鏈霉胺衍生物組：這組抗生素都含有

41、鏈霉胺鏈霉胺衍生物組：這組抗生素都含有鏈霉胺衍生物，如鏈霉素類就是含有鏈霉胍。衍生物，如鏈霉素類就是含有鏈霉胍。l代表性品種：鏈霉素、布魯霉素、放線壯觀素。代表性品種：鏈霉素、布魯霉素、放線壯觀素。 H2NHOHOOHNH2OHHNH2NNHHOHOOHOHHNNH2HNl（1）新霉素型（）新霉素型（4,5-雙取代去氧鏈霉胺衍生物類）雙取代去氧鏈霉胺衍生物類）H2NHOHOOHNH2l（2）4,6-雙取代去氧鏈霉胺衍生物類（如卡雙取代去氧鏈霉胺衍生物類（如卡那霉素）。那霉素）。l（3）潮霉素）潮霉素B類：如潮霉素類：如潮霉素B等。等。l3、 其他氨基環(huán)醇類衍生物組：為有效霉素其他氨基環(huán)醇類衍生

42、物組：為有效霉素（井岡霉素），春日霉素等。（井岡霉素），春日霉素等。 l產(chǎn)生菌的種類產(chǎn)生菌的種類鏈霉菌、小單孢菌鏈霉菌、小單孢菌 l氨基糖苷類抗生素都是無(wú)色、溶于水、含多羥氨基糖苷類抗生素都是無(wú)色、溶于水、含多羥基、多氨基的化合物。顯堿性，可與無(wú)機(jī)酸或基、多氨基的化合物。顯堿性，可與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸形成結(jié)晶性的鹽，具有親水性。無(wú)特征有機(jī)酸形成結(jié)晶性的鹽，具有親水性。無(wú)特征性熔點(diǎn)，無(wú)紫外和紅外的特異吸收峰。性熔點(diǎn)，無(wú)紫外和紅外的特異吸收峰。HNH2NNHHOHOOOHHNNH2HNCH3OHOOOHHNCH3HOHOHOOHC鏈霉素l一、鏈霉素的結(jié)構(gòu)：一、鏈霉素的結(jié)構(gòu)： l由鏈霉胍由鏈霉胍,鏈霉糖

43、，鏈霉糖，N-甲基甲基-L-葡萄糖胺組成。葡萄糖胺組成。 名稱名稱R1R2R3R4活性活性（與鏈霉素比）（與鏈霉素比）鏈霉素鏈霉素CHOCH3CH3H/雙氫鏈霉素雙氫鏈霉素CH2OHCH3CH3H相當(dāng)相當(dāng)甘露糖鏈霉素甘露糖鏈霉素CHOCH3CH3D-甘露吡喃糖甘露吡喃糖毒性更小毒性更小羥鏈霉素羥鏈霉素CHOCH2OHCH3H降為降為2025 N-去甲基鏈霉素去甲基鏈霉素CHOCH3HH顯著下跌顯著下跌 甘露糖羥鏈霉素甘露糖羥鏈霉素CHOCH2OHCH3D-甘露吡喃糖甘露吡喃糖相當(dāng)相當(dāng)HNH2NNHHOHOOOHHNNH2HNR2OHOOOHHNR3HOR4OHOR112345612341234

44、5l基團(tuán)：胍基基團(tuán)：胍基pK11.5（1,3位）；位）；CH3-NH-（2）pK7.7。l白色結(jié)晶狀粉末。白色結(jié)晶狀粉末。l在不同在不同pH下，以不同的游離狀態(tài)存在下，以不同的游離狀態(tài)存在: pH 很高時(shí)，以游離堿（很高時(shí)，以游離堿（Str）形式存在；）形式存在； pH 降降低時(shí)，逐漸電離成一價(jià)正離子（低時(shí)，逐漸電離成一價(jià)正離子（ Str HH+ +）、二價(jià)）、二價(jià)正離子（正離子（ Str HH2+2+） ；在中性及酸性溶液中，為；在中性及酸性溶液中，為三價(jià)正離子（三價(jià)正離子（ Str HH3+3+） 。l1、干燥粉末，穩(wěn)定；含水小于、干燥粉末，穩(wěn)定；含水小于3，放置兩年，放置兩年，活性無(wú)明顯

45、變化?；钚詿o(wú)明顯變化。l2、 吸水性強(qiáng)，當(dāng)濕潮后，水份大大增加，容易吸水性強(qiáng)，當(dāng)濕潮后，水份大大增加，容易分解破壞，產(chǎn)品中的雜質(zhì)會(huì)加速這種分解破壞的分解破壞，產(chǎn)品中的雜質(zhì)會(huì)加速這種分解破壞的速度，速度，pH對(duì)分解影響很大，在對(duì)分解影響很大，在pH46之間較穩(wěn)之間較穩(wěn)定。定。l3、醛基被還原后，在堿性下更穩(wěn)定，如雙、醛基被還原后，在堿性下更穩(wěn)定，如雙H Str比比Str穩(wěn)定得多。穩(wěn)定得多。l1、 親水性基團(tuán)（親水性基團(tuán)（-OH和和-NH2），在水中溶解度很），在水中溶解度很大。大。l2. 鹽的溶解度與成鹽的性質(zhì)關(guān)系很大，如鹽酸鹽，鹽的溶解度與成鹽的性質(zhì)關(guān)系很大，如鹽酸鹽，難溶于乙醇，但易溶于甲醇

46、；而硫酸鹽在甲醇中也難溶于乙醇，但易溶于甲醇；而硫酸鹽在甲醇中也很難溶解。很難溶解。l含有多個(gè)手性碳原子，故具有旋光性。含有多個(gè)手性碳原子，故具有旋光性。l紅外光譜沒(méi)有明顯的特征峰；紅外光譜沒(méi)有明顯的特征峰；lstr在在230nm處有紫外吸收峰。處有紫外吸收峰。l1、與無(wú)機(jī)酸形成可溶于水的鹽。（如、與無(wú)機(jī)酸形成可溶于水的鹽。（如HCl、H2SO4等）等）l2、與無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸形成不溶于水的沉淀。（而、與無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸形成不溶于水的沉淀。（而得到分離，如磷鎢酸，苯磺酸鈉，苦味酸等）得到分離，如磷鎢酸，苯磺酸鈉，苦味酸等）l3、與磺酸、羧酸、磷酸酯等形成可溶于有機(jī)溶劑、與磺酸、羧酸、磷酸酯等形成可

47、溶于有機(jī)溶劑的鹽。（對(duì)甲苯磺酸、月桂酸、硬脂酸、二異辛基的鹽。（對(duì)甲苯磺酸、月桂酸、硬脂酸、二異辛基磷酸酯等）磷酸酯等）l4、str與某些鹽類形成復(fù)鹽。與某些鹽類形成復(fù)鹽。l如如str3HCl氯化鈣甲醇溶液氯化鈣甲醇溶液則析出復(fù)鹽則析出復(fù)鹽（ C21H39O12N73HCl1/2CaCl2）通過(guò)陰離通過(guò)陰離子交換樹(shù)脂（子交換樹(shù)脂（SO4型）型）復(fù)鹽變成硫酸鹽（從復(fù)鹽變成硫酸鹽（從而制得純而制得純str）l1、酸性條件下：、酸性條件下： 鏈霉素鏈霉素 鏈霉胍鏈霉胍 + 鏈霉二糖胺鏈霉二糖胺l2、堿性條件下：、堿性條件下：鏈霉素鏈霉素 鏈霉胍鏈霉胍 +N-甲基甲基-L-葡萄糖胺葡萄糖胺 +麥芽酚麥

48、芽酚l麥芽酚麥芽酚 + Fe3+ 顯紫色，用此反應(yīng)可測(cè)定鏈霉素的效顯紫色，用此反應(yīng)可測(cè)定鏈霉素的效價(jià)。（雙氫鏈霉素?zé)o此反應(yīng)）價(jià)。（雙氫鏈霉素?zé)o此反應(yīng)）H+H2ONaOHl在溫和條件下氧化（在溫和條件下氧化（Br2水）：水）：形成鏈霉酸。形成鏈霉酸。l在溫和條件下還原：形成雙氫鏈霉素（以鏈霉素為在溫和條件下還原：形成雙氫鏈霉素（以鏈霉素為原料制備雙氫鏈霉素的工業(yè)生產(chǎn)方法）。原料制備雙氫鏈霉素的工業(yè)生產(chǎn)方法）。a. 直接還原法：在化學(xué)氧化劑如直接還原法：在化學(xué)氧化劑如Ni、Pb或氧化鎘等存在下通或氧化鎘等存在下通入入H2；b. 電解還原法：將電解還原法：將str放在陰極槽中，通入電流即得；放在陰極

49、槽中，通入電流即得；c. 化學(xué)還原法：如與鉀硼氫、鈉硼氫等還原劑反應(yīng)?；瘜W(xué)還原法：如與鉀硼氫、鈉硼氫等還原劑反應(yīng)。 中性、堿性中性、堿性雙雙H str。 酸性（酸性（pH=2）時(shí)，只產(chǎn)生脫氧雙）時(shí)，只產(chǎn)生脫氧雙H str。 l可與伯胺（可與伯胺（R-NH2）、羥胺（）、羥胺（NH2OH）、）、NH3（或（或NH4+）反應(yīng)）反應(yīng)l與伯胺（如苯甲胺）反應(yīng)形成席夫堿沉淀：與伯胺（如苯甲胺）反應(yīng)形成席夫堿沉淀：l此沉淀在水中不易分解，可與不含醛基的鏈霉胍等雜此沉淀在水中不易分解，可與不含醛基的鏈霉胍等雜質(zhì)分開(kāi)。此反應(yīng)用于提純精制鏈霉素。質(zhì)分開(kāi)。此反應(yīng)用于提純精制鏈霉素。l一、定義一、定義l大環(huán)內(nèi)酯類抗

50、生素是以一個(gè)大環(huán)內(nèi)酯為母體，通過(guò)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是以一個(gè)大環(huán)內(nèi)酯為母體，通過(guò)羥基，以苷鍵和羥基，以苷鍵和13個(gè)分子的糖相連接的一類抗生個(gè)分子的糖相連接的一類抗生物質(zhì)。物質(zhì)。 12元環(huán)元環(huán) 多氧大環(huán)內(nèi)酯多氧大環(huán)內(nèi)酯 14元環(huán)：元環(huán)：紅霉素、竹桃霉素紅霉素、竹桃霉素 按結(jié)構(gòu)按結(jié)構(gòu) 16 元環(huán)：元環(huán)：柱晶白霉素、螺旋霉素柱晶白霉素、螺旋霉素 多烯大環(huán)內(nèi)酯：多烯大環(huán)內(nèi)酯：制霉菌素制霉菌素 蒽沙大環(huán)內(nèi)酯：蒽沙大環(huán)內(nèi)酯：利福霉素利福霉素l1、此類抗生素一般均為無(wú)色的堿性化合物，易溶、此類抗生素一般均為無(wú)色的堿性化合物，易溶于有機(jī)溶劑。于有機(jī)溶劑。l2、可與酸成鹽，其鹽易溶于水。、可與酸成鹽，其鹽易溶于水。l3、化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定、在酸性條件下易發(fā)生苷鍵的、化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定、在酸性條件下易發(fā)生苷鍵的水解、遇堿內(nèi)酯環(huán)易破裂。水解、遇堿內(nèi)酯環(huán)易破裂。l4、在微生物合成過(guò)程中往往產(chǎn)生結(jié)構(gòu)近似、性質(zhì)、在微生物合成過(guò)程中往往產(chǎn)生結(jié)構(gòu)近似、性質(zhì)相仿的多種成分。當(dāng)菌種或生產(chǎn)工藝不同時(shí)，常相仿的多種成分。當(dāng)菌種或生產(chǎn)工藝不同時(shí)，常使產(chǎn)品中各成分的比例有明