沙利度胺的臨床應用

1、.沙利度胺的臨床應用沙利度胺的臨床應用MD .沙利度胺治療腫瘤的應用沙利度胺治療腫瘤的應用沙利度胺治療風濕疾病的應用沙利度胺治療風濕疾病的應用.1953年1957年1961年1965年1994年2006年沙利度胺在瑞士Ciba藥廠首次合成沙利度胺在歐洲首次上市，主要用于預防妊娠性嘔吐發(fā)現(xiàn)沙利度胺與新生兒畸形有關(guān)，被禁用，反應停事件發(fā)現(xiàn)沙利度胺減輕麻風性皮膚結(jié)節(jié)紅斑美國FDA批準用于治療麻風病皮膚損害美國FDA批準用于治療多發(fā)性骨髓瘤沙利度胺：莎士比亞式的傳奇歷程沙利度胺：莎士比亞式的傳奇歷程111991年1998年.沙利度胺七大藥理作用沙利度胺七大藥理作用.沙利度胺抗炎及免疫調(diào)節(jié)機制沙利度胺抗

2、炎及免疫調(diào)節(jié)機制類胰島素樣生長因子血管內(nèi)皮生長因子堿性成纖維細胞生長因子細胞間黏附分子血管細胞黏附分子白介素6 腫瘤壞死因子白介素-1 NK細胞3 3、抗腫瘤作用、抗腫瘤作用2 2、抗血管新生、抗血管新生1 1、抗炎作用、抗炎作用血管沙利度胺抑制B細胞沙利度胺.作用機制作用機制IL-2-IFN釋放細胞毒介質(zhì)NK細胞細胞毒作用細胞毒作用抗血管生成抗血管生成抗炎抗炎血管12123 激活誘導腫瘤細胞凋亡單核細胞CD8細胞基質(zhì)細胞123453Paul Richardson et al. Journal of Clinical Oncology, Vol 22, No 16 (August 15), 2

3、004: pp 3212-3214.沙利度胺治療腫瘤的應用內(nèi)容沙利度胺治療腫瘤的應用內(nèi)容.抗腫瘤血管生成治療已顯示極大潛力 更廣泛更深入臨床研究：l篩選適應癥：疾病種類、分子分型、臨床分期l確定最佳給藥劑量l確定最佳治療療程l確定聯(lián)合治療方案 與化學治療、生物治療及放療等聯(lián)合l篩選療效預測分子靶標 VEGF、bFGF、MVD等.復雜的能量復雜的能量-營養(yǎng)素代謝障礙營養(yǎng)素代謝障礙l惡性腫瘤細胞分化迅速 競爭攝取葡萄糖、脂質(zhì)和氨基酸l機體三大營養(yǎng)素異常代謝 熱量、氮的需求增大l肌肉萎縮、厭食、貧血l單純營養(yǎng)支持不能解決問題. 脂肪降解 脂肪氧化 機體體脂儲存 脂肪酸利用 蛋白質(zhì)合成和分解 負氮平衡

4、 蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)變率 骨骼肌、內(nèi)臟蛋白消耗 血漿氨基酸譜異常 葡萄糖是腫瘤細胞唯一能量來源 Warburg 效應： 糖異生作用增強 胰島素抵抗腫瘤病灶分泌炎性反應細胞因子、機體組織分解因子機體發(fā)生全身炎性反應、神經(jīng)內(nèi)分泌應激反應激活減少炎性因子分泌/表達解除胰島素抵抗強化促合成代謝過程促能量/營養(yǎng)素吸收利用.至少三條獨立機制：l溶酶體蛋白酶途徑l鈣依賴的蛋白酶途徑lATP-泛素-蛋白酶體途徑 主要機制 TNF-、IL-1、IL-6、IFN-以及蛋白降解誘導因子等觸發(fā)該途徑，參與癌性蛋白質(zhì)代謝.l2010年發(fā)現(xiàn)沙利度胺與CRBN (cereblon)直接結(jié)合lCRBN則與另外三種小分子蛋白組成E3泛素

5、連接酶復合物（CRL4）l2014年發(fā)現(xiàn)（Nature）：結(jié)合CRBN后，阻止部分底物的結(jié)合，卻又促某些底物如IKZF1、IKZF3的結(jié)合l既是激動劑又是拮抗劑l作為拮抗劑：抑制骨骼肌蛋白泛素化過程l作為激動劑：激發(fā)轉(zhuǎn)錄因子IKZF1、IKZF3的泛素化A. Keith Stewart. (2014) How thalidomide works against cancer. Science, 343(6168):256-257.Oesophageal cancer and cachexia: the effect of short-term treatment with thalidomid

6、e on weight loss and lean body massZ. H. KHAN etal. , Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 677682.短期治療增加食管癌惡液質(zhì)患者體重短期治療增加食管癌惡液質(zhì)患者體重11例患者，2周等熱量飲食，之后2周沙利度胺200mg/d.Oesophageal cancer and cachexia: the effect of short-term treatment with thalidomide on weight loss and lean body massZ. H. KHAN etal. , Aliment

7、 Pharmacol Ther 2003; 17: 677682.短期治療增加惡液質(zhì)患者瘦體重短期治療增加惡液質(zhì)患者瘦體重單藥沙利度胺增加食管癌惡液質(zhì)患者體重和瘦體重.治療晚期胰腺癌惡液質(zhì)單中心開放性研究治療晚期胰腺癌惡液質(zhì)單中心開放性研究Gut 2005;54:540545N=50治療組:Thalidomide,200mg/d對照組:安慰劑R改善惡液質(zhì)患者體重及臂肌體積改善惡液質(zhì)患者體重及臂肌體積體重改變4周8周臂肌改變4周8周握力改變4周8周.A Phase II Dose Titration Study of Thalidomidefor Cancer-Associated Anorex

8、ia Mellar Davis et al. J Pain Symptom Manage 2011單藥顯著改善腫瘤惡液質(zhì)多種不良癥狀：食欲、疼痛、失眠、煩躁單藥顯著改善腫瘤惡液質(zhì)多種不良癥狀：食欲、疼痛、失眠、煩躁改善生活質(zhì)量改善生活質(zhì)量35個腫瘤惡液質(zhì)患者，給予沙利度胺50mg/d，治療2-3周.聯(lián)合醋酸甲地孕酮治療癌性惡病質(zhì)聯(lián)合醋酸甲地孕酮治療癌性惡病質(zhì)溫宏升 等化療雜志（瑞士）2013 Feb 7;58(6):461-467.N=102治療組(n=54): MA 320 mg/d +沙利度胺100 100 mg/dR顯著改善惡液質(zhì)患者多種不良癥狀GPS：格拉斯哥預后評分ECOG：體力狀態(tài)

9、評分對照組（n=54）：MA 320mg/d.p抑制促蛋白質(zhì)分解細胞因子：TNF-、IL-1、IL-6、IFN-以及蛋白降解誘導因子等的活性和表達p細胞毒+ 抗血管生成 = 癌組織活性 = 促分解細胞因子p改善患者失眠p抗焦慮和抑郁p止嘔吐.臨床研究多，涉及疾病廣，證據(jù)力度漸強臨床研究多，涉及疾病廣，證據(jù)力度漸強l前列腺癌： 臨床研究相對多，可見期資料l原發(fā)性肝細胞肝癌：臨床研究相對多，無期資料l腎癌： 臨床研究少，可見期大樣本研究報告l胰腺癌： 臨床研究少，無期資料l非小細胞肺癌： 臨床研究少，無期資料，存在不同聲音l軟組織肉瘤： 臨床研究少，無期資料l其他：腦膠質(zhì)細胞瘤、結(jié)直腸癌、卵巢癌、

10、惡性胸腹水.治療前列腺癌治療前列腺癌.A Double Blind Randomized Crossover Study of Oral Thalidomideversus Placebo in Patients with Stage D0 Androgen DependentProstate Cancer Following Limited Hormonal AblationWilliam D. Figg et al. J Urol. 2009 March ; 181(3): 11041113.GnRH-A：促性腺激素釋放激素類似物T：睪酮DHT：二氫睪酮ADPCN=159RGnRH-A*6

11、mThalidomide:200mg/dPlacebo：200mg/dPD后：GnRH-A*6mPlacebo：200mg/dThalidomide:200mg/d交叉用藥103例OPA GroupOPB Group中位PSA進展時間，血清T和DHT水平沙利度胺治療雄激素依賴性前列腺癌沙利度胺治療雄激素依賴性前列腺癌.結(jié)果：中位結(jié)果：中位PSAPSA進展時間進展時間J Urol. 2009 March ; 181(3): 11041113.OPAOPA階段，中位階段，中位PSAPSA進展時間無差異進展時間無差異。Thalidomide* Placebo中位中位PSA進展時間進展時間P valu

12、eThalidomide15mP=0.21Placebo9.6m 47%患者減藥，但可耐受；OPA.OPBOPB階段階段結(jié)果：中位結(jié)果：中位PSAPSA進展時間進展時間J Urol. 2009 March ; 181(3): 11041113.OPBOPB階段，顯著延緩階段，顯著延緩PSAPSA進展進展。Thalidomide* Placebo中位中位PSA進展時間進展時間P valueThalidomide17.1mP=0.0002Placebo6.6m治療雄激素依賴性前列腺癌，有效控制治療雄激素依賴性前列腺癌，有效控制PSAPSA進展，耐受性好進展，耐受性好 血清T和DHT治療前后無顯著差

13、異OPB.聯(lián)合肝動脈栓塞化療延長疾病進展時間聯(lián)合肝動脈栓塞化療延長疾病進展時間郝明志 等。癌癥Chinese Journal of Cancer, 2007, 26(8);861-865治療組治療組對照組對照組P P值值中位OS（月）18130.05中位TTP（天）181970.05N=96對照組（n=51）：TACETACE：吉西他濱0.41.6g、奧沙利鉑100200mg、氟尿嘧啶脫氧核苷0.51.0gR治療組（n=45）：T+TACE，沙利度胺100mg qn,7天內(nèi)耐受增至200mg，持續(xù)1-6個月結(jié)論：明顯延長原發(fā)性肝癌患者TACE術(shù)后疾病進展時間治療組內(nèi)分層分析：服沙利度胺3個月以

14、上者與不足3月病例相比，生存期差異有顯著性.單藥術(shù)后輔助治療顯著延長DFSBerlin, Germany, Saturday 02 April 2011 , , International Liver Congress 2011根治術(shù)后N=42A組（n=21）:Thalidomide 200mg/dB組（n=21）:安慰劑RIn the double-blind, placebo controlled, randomized, comparative phase-II study, 42 patients were given 200mg per day oral dose of thalid

15、omide (Arm A, 21 patients) or 200mg per day oral dose of placebo (Arm B, 21 patients). Patients started treatment within 6 weeks of complete tumor resection and carried on treatment for 12 months, or until they encountered disease recurrence, intolerably toxicity, or withdrew consent. Overall, thali

16、domide showed a good tolerability profile.聯(lián)合卡培他濱解救化療聯(lián)合卡培他濱解救化療 Soo-Fan Ang,et al，Am J Clin Oncol 2012;35:222227.結(jié)論：無腹水及Child評級A者OS顯著延長42例晚期患者，卡培他濱（2000mg/m2/d）每3周14天，沙利度胺50-200mg/d總體PFS腹水Child評級沙利度胺劑量.單藥治療晚期患者（單藥治療晚期患者（1）Thomas Yau,etal.,Oncology 2007;72(suppl 1):6771臨床獲益率：26% 中位生存3.2月45例晚期患者，沙利度胺10

17、0mg/d一線治療現(xiàn)有文獻：單藥阿霉素HCC臨床獲益率10%-15%臨床獲益率：臨床獲益率：26%26%（10/3810/38）.單藥治療晚期患者（單藥治療晚期患者（2 2）Yang-Yuan Chen et al. World J Gastroenterol 2012 February 7; 18(5): 466-471 療效顯著53例，100-200mg/d，中位療程6月獲益者者生存優(yōu)于進展者AFPAFP下降超過下降超過50%50%者存在生存優(yōu)勢者存在生存優(yōu)勢.Low dose interferon-2b (IFN) + thalidomide (T) in patients (pts)

18、with previously untreated renal cell cancer (RCC). Improvement in progression-free survival (PFS) but not quality of life (QoL) or overall survival (OS). A phase III study of the Eastern Cooperative Oncology Group (E2898)2004 ASCO Annual Meeting Abstract No:4516 N=353A組:low dose IFNB組:Thalidomide+IF

19、N T:200-1000mg/dRConclusions:The addition of T to this IFN regimen modestly improves PFS but not OS and worsens QoL in RCC patients.結(jié)論：沙利度胺聯(lián)合干擾素提高患者結(jié)論：沙利度胺聯(lián)合干擾素提高患者PFSPFS聯(lián)合低劑量IFN -2b較單藥IFN治療進展期腎癌，PFS優(yōu)勢顯著聯(lián)合替莫唑胺聯(lián)合替莫唑胺治療轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤預防預防化療引起化療引起延遲性嘔吐延遲性嘔吐沙利度胺治療風濕疾病的應用沙利度胺治療風濕疾病的應用.沙利度胺臨床用途沙利度胺

20、臨床用途沙利度胺多用于自身免疫性疾病沙利度胺多用于自身免疫性疾病沙利度胺沙利度胺強直性脊柱炎強直性脊柱炎（ASAS）狼瘡皮疹狼瘡皮疹（LNLN）白塞病白塞?。˙DBD）類風濕性關(guān)節(jié)炎類風濕性關(guān)節(jié)炎（RARA）肺間質(zhì)纖維化肺間質(zhì)纖維化（IPFIPF）.沙利度胺：沙利度胺：治療狼瘡皮疹臨床研究進展治療狼瘡皮疹臨床研究進展.抑制單核細胞來源的TNF-生成抑制炎性細胞因子的趨化作用光保護作用（UVB）沙利度胺作用機制中樞神經(jīng)抑制作用，減輕疼痛沙利度胺治療狼瘡皮疹的作用機制沙利度胺治療狼瘡皮疹的作用機制.2 2）沙利度胺治療狼瘡皮疹的多中心研究）沙利度胺治療狼瘡皮疹的多中心研究研究單位研究單位牽頭單位：

21、牽頭單位：南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院 孫凌云 教授參與單位：參與單位： 蘇州大學附屬第一醫(yī)院 陳志偉 教授蘇北人民醫(yī)院 張育 教授無錫市第一人民醫(yī)院 鄒耀紅 教授無錫市第二人民醫(yī)院 任天麗 教授常州市第一人民院 潘鷦萍 教授鎮(zhèn)江市江濱醫(yī)院 李晶 教授徐州市中心醫(yī)院 王向黨 教授孫凌云 等。中華風濕病學雜志。2013年6月第17卷第6期.研究設(shè)計研究設(shè)計孫凌云 等。中華風濕病學雜志。2013年6月第17卷第6期研究目的：研究目的：評價小劑量沙利度胺治療狼瘡皮疹的療效及安全性研究周期：研究周期：8周研究對象：研究對象：64例狼瘡皮疹患者，男性5例，女性59例 平均年齡3512歲，1960歲治療方案

22、：治療方案：起始劑量25mg/d1周后皮疹好轉(zhuǎn)，25mg/d維持 無明顯改善，1周后增加至50mg/d，維持1周無改善或加重,1周后增加至75mg/d，維持1周如皮損改善則維持至消失無改善或加重，1周后增加至100mg/d,維持1周治療2周無效，則退出試驗.1)Loe-Dose thalidomide therapy for refactory 1)Loe-Dose thalidomide therapy for refactory cutaneous lesions of Lupus Erythematosuscutaneous lesions of Lupus Erythematosus.

23、Tamara Salam Housman,etal.Arch Dermatol.2003;139:50-5423例LE患者, 給予沙利度胺100mg/d治療，50mg/d維持治療。沙利度胺治療皮損型紅斑狼瘡，沙利度胺治療皮損型紅斑狼瘡， 緩解率高緩解率高結(jié)論：沙利度胺可作為治療皮損性紅斑狼瘡的首選用藥。結(jié)論：沙利度胺可作為治療皮損性紅斑狼瘡的首選用藥。.結(jié)果：有效率結(jié)果：有效率孫凌云 等。中華風濕病學雜志。2013年6月第17卷第6期沙利度胺治療狼瘡皮疹沙利度胺治療狼瘡皮疹不同時期的累計有效率不同時期的累計有效率沙利度胺治療狼瘡皮疹沙利度胺治療狼瘡皮疹100%100%有效有效.結(jié)果：完全緩解率

24、結(jié)果：完全緩解率孫凌云 等。中華風濕病學雜志。2013年6月第17卷第6期沙利度胺治療狼瘡皮疹，沙利度胺治療狼瘡皮疹， 50mg/d 50mg/d為最佳劑量為最佳劑量沙利度胺治療狼瘡皮疹沙利度胺治療狼瘡皮疹50mg/d50mg/d劑量的完全緩解率劑量的完全緩解率沙利度胺50mg/d維持治療，維持治療時間在3-4周時完全緩解率明顯升高。25、75、100mg/d維持治療的例數(shù)較少，未做統(tǒng)計學分析。沙利度胺治療狼瘡皮疹沙利度胺治療狼瘡皮疹不同劑量的有效率不同劑量的有效率.典型案例：沙利度胺改善典型案例：沙利度胺改善SLESLE皮疹皮疹治療前治療后 1 w治療后 2 w治療前治療后 6 w治療后 2

25、 w例例1 1例例2 2.結(jié)果：結(jié)果：SLEDAISLEDAI、ESRESR孫凌云 等。中華風濕病學雜志。2013年6月第17卷第6期沙利度胺改善狼瘡皮疹沙利度胺改善狼瘡皮疹SLEDAISLEDAI評分評分沙利度胺治療狼瘡皮疹，沙利度胺治療狼瘡皮疹，顯著改善顯著改善LNLN活動性指標活動性指標沙利度胺改善狼瘡皮疹沙利度胺改善狼瘡皮疹ESRESR表現(xiàn)表現(xiàn).不良反應不良反應孫凌云 等。中華風濕病學雜志。2013年6月第17卷第6期沙利度胺治療狼瘡皮疹，沙利度胺治療狼瘡皮疹，安全可靠安全可靠25mg/d25mg/d50mg/d50mg/d75mg/d75mg/d100mg/d100mg/d輕微困倦0

26、302輕微頭昏0302便秘0311腹部隱痛0100白細胞減少0100神經(jīng)病變0000沙利度胺治療狼瘡皮疹的不良反應沙利度胺治療狼瘡皮疹的不良反應大多數(shù)患者在出現(xiàn)不良反應后，均可耐受，未見嚴重不良反應大多數(shù)患者在出現(xiàn)不良反應后，均可耐受，未見嚴重不良反應.孫凌云 等。中華風濕病學雜志。2013年6月第17卷第6期 沙利度胺治療狼瘡皮疹安全有效，起效迅速，沙利度胺治療狼瘡皮疹安全有效，起效迅速，適宜劑量推薦為適宜劑量推薦為5075 mg5075 mgd d，維持治療時間為，維持治療時間為3-43-4周。周。結(jié)論結(jié)論.結(jié)論結(jié)論沙利度胺治療狼瘡皮疹安全可靠；患者耐受性好無嚴重不良反應發(fā)生安全安全有效有

27、效小劑量沙利度胺50-75mg/d維持治療狼瘡皮疹有效 顯著改善皮疹 顯著降低狼瘡活動性指標沙利度胺治療狼瘡皮疹，沙利度胺治療狼瘡皮疹， 50-75mg/d 50-75mg/d為最佳劑量為最佳劑量ThalidomideThalidomide治療狼瘡皮疹治療狼瘡皮疹.沙利度胺：沙利度胺：治療血管炎臨床研究進展治療血管炎臨床研究進展.1 1）A Case of Refractory Henoch-Schnlein PurpuraA Case of Refractory Henoch-Schnlein PurpuraTreated with ThalidomideTreated with Thali

28、domideSoo Jeong Choi,etal.The Korean Journal of Internal Medicine.2002. 17. 4沙利度胺治療難治性沙利度胺治療難治性Schnlein過敏性紫癜，過敏性紫癜，療效顯著療效顯著 1例20歲女性，因踝關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)痛和雙腿明顯紫癜入院，血象、生化檢查均正常，ANCA陰性，皮損組織病理學檢查顯示白細胞破碎性血管炎，診斷為過敏性SchSchnleinnlein紫癜； 給予潑尼松龍50mg/d治療1個月，紫癜加重，并出現(xiàn)胃腸道出血； 給予血漿置換3天，環(huán)磷酰胺750mg，潑尼松龍30mg/d治療，短暫緩解后病情加重，發(fā)生神經(jīng)病變； 給予潑

29、尼松龍30mg/d，羥氯喹200mg/d，神經(jīng)病變、關(guān)節(jié)痛和胃腸道出血消失，但紫癜加重； 最終，給予沙利度胺400mg/d治療，紫癜緩解； 2個月后，紫癜消失，沙利度胺逐步減量直至停用。.2 2）Successful management of cryoglobulinemia-induced Successful management of cryoglobulinemia-induced leukocytoclastic vasculitis with thalidomide in a patient with leukocytoclastic vasculitis with thalid

30、omide in a patient with multiple myelomamultiple myelomaT. Soysal et al. Ann Hematol (2005) 84: 609613.沙利度胺治療白細胞破碎性血管炎，沙利度胺治療白細胞破碎性血管炎，療效顯著療效顯著 1例51歲女性，游走性關(guān)節(jié)痛，雙腿和臀部呈對稱分布紫癜；皮膚的病變 組織學檢查顯示白細胞破碎性血管炎； 給予潑尼松龍15mg/d+羥氯喹400mg/d治療，病情短暫控制，腿部潰瘍， IgG冷球蛋白水平升高；不溶性骨病變；診斷為不明原因單克隆丙種球 蛋白病（MGUS）； 繼續(xù)給予潑尼松龍10mg/d+羥氯喹 40

31、0mg/d；患者再次皮膚壞死，IgG冷 蛋白水平高 ，溶血性貧血；多處枕骨裂解病變；診斷為DurieSalmon stage IIA MM； 給予高劑量地塞米松（32mg）+低劑量沙利度胺（100mg/d-200mg/d）； 2個月后，患者完全緩解。.3 3）Propylthiouracil-induced ANCA-positive Propylthiouracil-induced ANCA-positive erythema nodosum treated with thalidomideerythema nodosum treated with thalidomideJie Zheng,

32、et al, International Journal of Dermatology 2012, 51, 345348國際上首例沙利度胺治療PTU誘發(fā)ANCA陽性EN1例57歲甲亢女性，PTU治療11個月后，誘發(fā)ANCA EN曾使用強的松20mg/d，但停藥即復發(fā)，皮損增多沙利度胺75mg/d3w后，皮損大幅改善，MPO-ANCA和p-ANCA顯著降低14個月的隨訪，無皮膚癥狀，ANCA保持低水平PTU ：丙基硫氧嘧啶 ANCA：抗中性粒細胞胞漿抗體EN ：結(jié)節(jié)性紅斑 MPO：髓過氧化物酶結(jié)論：結(jié)論：PTUPTU可誘發(fā)可誘發(fā)ANCAANCA陽性的結(jié)節(jié)性紅斑，而沙利度胺對結(jié)節(jié)性陽性的結(jié)節(jié)性紅斑

33、，而沙利度胺對結(jié)節(jié)性紅斑具有顯著療效。紅斑具有顯著療效。.4 4）Thalidomide in the Treatment of the Thalidomide in the Treatment of the Mucocutaneous Lesions of the Behget SyndromeMucocutaneous Lesions of the Behget SyndromeVedat Hamuryudan etal.Ann Intern Med. 1998;128:443-450. 95例男性BD患者，分為三組，其中32例給予沙利度胺100mg/d；31例給予300mg/d；32例安慰劑，治療24周。P=0.024 單藥沙利度胺治療單藥沙利度胺治療BDBD有效有效.5 5）沙利度胺在白塞病治療中的應用）沙利度胺在白塞病治療中的應用研究目的：研究目的：觀察沙利度胺對白塞病，尤其是復發(fā)性口 腔潰瘍的治療效果研究對象：研究對象：在瑞金醫(yī)院就診73例B