藥物冷凍干燥技術(shù)的應(yīng)用及其影響因素

1、LOGO藥物制劑的冷凍干燥藥物制劑的冷凍干燥技術(shù)及相關(guān)影響因素技術(shù)及相關(guān)影響因素指導(dǎo)老師：陳蓓指導(dǎo)老師：陳蓓內(nèi)容提要內(nèi)容提要冷凍干燥技術(shù)的歷史，概念冷凍干燥技術(shù)的歷史，概念冷凍干燥技術(shù)在藥物制劑中的作用冷凍干燥技術(shù)在藥物制劑中的作用影響凍干制劑質(zhì)量的因素影響凍干制劑質(zhì)量的因素結(jié)論及其發(fā)展方向結(jié)論及其發(fā)展方向 冷凍干燥技術(shù)的歷史冷凍干燥技術(shù)的歷史 19111911年年，隨著真空泵和制冷劑的出現(xiàn)，有人將其兩者結(jié)，隨著真空泵和制冷劑的出現(xiàn)，有人將其兩者結(jié) 合，用于生物脫水，初次提出了冷凍干燥技術(shù)的概念。合，用于生物脫水，初次提出了冷凍干燥技術(shù)的概念。 19191919年年，ShackellShack

2、ell試驗(yàn)用此法保存細(xì)菌、病毒和血清，試驗(yàn)用此法保存細(xì)菌、病毒和血清，取得了理想的效果，此法得到實(shí)際的了應(yīng)用，取得了理想的效果，此法得到實(shí)際的了應(yīng)用， 第二次世界大戰(zhàn)期間第二次世界大戰(zhàn)期間，需要大量的人體血漿和抗生，需要大量的人體血漿和抗生素，開始出現(xiàn)了大型的凍干設(shè)備，以解決藥品的穩(wěn)定性及運(yùn)素，開始出現(xiàn)了大型的凍干設(shè)備，以解決藥品的穩(wěn)定性及運(yùn)輸問題。輸問題。 從此從此，凍干技術(shù)迅速興起，凍干技術(shù)迅速興起!冷凍干燥法的定義是什么？冷凍干燥法的定義是什么？v 冷凍干燥冷凍干燥（freeze drying lyophilization） 是指先將濕物料凍結(jié)到其晶點(diǎn)溫度以下，使是指先將濕物料凍結(jié)到其晶

3、點(diǎn)溫度以下，使水分變成固態(tài)的冰，在低溫減壓條件下利用水的水分變成固態(tài)的冰，在低溫減壓條件下利用水的升華性能，使物料低溫脫水而達(dá)到干燥目的的一升華性能，使物料低溫脫水而達(dá)到干燥目的的一種干燥方法。因?yàn)槔蒙A達(dá)到去水的目的，因種干燥方法。因?yàn)槔蒙A達(dá)到去水的目的，因此又稱為升華干燥（此又稱為升華干燥（sublimationsublimation）。）。 LOGO影響凍干制品質(zhì)量的因素影響凍干制品質(zhì)量的因素處方組成的影響（主要為凍干保護(hù)劑）處方組成的影響（主要為凍干保護(hù)劑）凍干保護(hù)劑種類凍干保護(hù)劑種類代表藥物代表藥物 單糖（葡萄糖），多糖（海藻糖），單糖（葡萄糖），多糖（海藻糖），寡糖糖寡糖糖甘

4、露醇，山梨醇等甘露醇，山梨醇等賴氨酸，甘氨酸賴氨酸，甘氨酸聚乙烯吡咯酮，聚乙烯醇聚乙烯吡咯酮，聚乙烯醇血清白蛋白血清白蛋白果聚糖或羥乙基淀粉與葡萄糖合用果聚糖或羥乙基淀粉與葡萄糖合用 常用的有海藻糖、麥芽糖、乳糖。常用的有海藻糖、麥芽糖、乳糖。若在若在凍干前分別在脂質(zhì)體的內(nèi)、外水相中加凍干前分別在脂質(zhì)體的內(nèi)、外水相中加入，則凍干品復(fù)水后藥物的保留率較高。入，則凍干品復(fù)水后藥物的保留率較高。 二糖二糖單糖單糖二糖二糖寡聚糖寡聚糖以葡萄糖為例，葡萄糖在脂質(zhì)體凍干以葡萄糖為例，葡萄糖在脂質(zhì)體凍干中是一種較好的保護(hù)劑，但中是一種較好的保護(hù)劑，但若單獨(dú)使若單獨(dú)使用，凍干產(chǎn)品的藥物滲漏往往比較嚴(yán)用，凍干產(chǎn)

5、品的藥物滲漏往往比較嚴(yán)重。重。 單糖單糖單用時(shí)會引起一定程度的脂質(zhì)體聚集單用時(shí)會引起一定程度的脂質(zhì)體聚集和融合。所以一般都會選擇與其他保和融合。所以一般都會選擇與其他保護(hù)劑合用。護(hù)劑合用。 寡聚糖寡聚糖以下為常見的糖類代表保護(hù)劑以下為常見的糖類代表保護(hù)劑: :研究表明：山梨醇對脂質(zhì)體的凍干保護(hù)作用，但比二糖差，研究表明：山梨醇對脂質(zhì)體的凍干保護(hù)作用，但比二糖差，凍干品均有明顯的聚集現(xiàn)象。所以單獨(dú)用時(shí)，需謹(jǐn)慎。凍干品均有明顯的聚集現(xiàn)象。所以單獨(dú)用時(shí)，需謹(jǐn)慎。 研究表明：甘露醇為保護(hù)劑時(shí)，凍干效果較好，且甘研究表明：甘露醇為保護(hù)劑時(shí)，凍干效果較好，且甘露醇用量越大，凍干后的再分散性越好；而合用甘氨

6、露醇用量越大，凍干后的再分散性越好；而合用甘氨酸可有效縮短凍干時(shí)間，制劑的外觀和重分散性能均酸可有效縮短凍干時(shí)間，制劑的外觀和重分散性能均保持完好。保持完好。 甘露醇甘露醇山梨醇山梨醇PVPPVP是一種是一種多聚體多聚體, ,它對生物體或它對生物體或生物大分子具有非特異性保護(hù)作生物大分子具有非特異性保護(hù)作用用; ;同時(shí)它也是一種非滲透性保同時(shí)它也是一種非滲透性保護(hù)劑護(hù)劑, ,在細(xì)胞凍干保存中在細(xì)胞凍干保存中常與糖常與糖類一起類一起, ,主要通過與糖類間的氫主要通過與糖類間的氫鍵作用和鍵作用和改變糖類的玻璃化溫度改變糖類的玻璃化溫度發(fā)揮作用發(fā)揮作用, ,不同濃度和不同分子不同濃度和不同分子量的量

7、的PVPPVP的作用不一樣。的作用不一樣。 聚乙烯醇聚乙烯醇PVAPVA是在凍干中常用的一種是在凍干中常用的一種穩(wěn)定穩(wěn)定劑劑。它可以使納米粒子的。它可以使納米粒子的粒徑粒徑和多分散系數(shù)在凍干前后不發(fā)和多分散系數(shù)在凍干前后不發(fā)生變化生變化。PVAPVA的分子碎片可以與的分子碎片可以與納米粒子表面結(jié)合，且在多次納米粒子表面結(jié)合，且在多次洗滌中也很難脫落，而這些包洗滌中也很難脫落，而這些包裹在粒子表面的聚合物層既可裹在粒子表面的聚合物層既可以穩(wěn)定納米粒，又可以以穩(wěn)定納米粒，又可以提高提高后后者在冷凍過程中的者在冷凍過程中的穩(wěn)定性穩(wěn)定性。氨基酸做保護(hù)劑對凍干技術(shù)的影響氨基酸做保護(hù)劑對凍干技術(shù)的影響非糖

8、物質(zhì)做保護(hù)劑 氨基酸氨基酸可以作為凍干制劑的保護(hù)劑。與海藻糖相可以作為凍干制劑的保護(hù)劑。與海藻糖相似，使用后能似，使用后能阻止脂質(zhì)體聚集和藥物的滲漏阻止脂質(zhì)體聚集和藥物的滲漏。最重要。最重要的是：以非糖類物質(zhì)作為凍干保護(hù)劑，將為的是：以非糖類物質(zhì)作為凍干保護(hù)劑，將為糖尿病患糖尿病患者使用此類制劑提供可能者使用此類制劑提供可能。常用的氨基酸類蛋白質(zhì)保。常用的氨基酸類蛋白質(zhì)保護(hù)劑有脯氨酸、色氨酸、谷氨酸鈉、精氨酸、肌氨酸護(hù)劑有脯氨酸、色氨酸、谷氨酸鈉、精氨酸、肌氨酸、苯丙氨酸等、苯丙氨酸等 。氨基酸氨基酸冷凍干燥過程的影響冷凍干燥過程的影響冷凍干燥冷凍干燥過程的過程的影響影響預(yù)凍時(shí)間預(yù)凍時(shí)間干燥干

9、燥條件條件凍結(jié)方凍結(jié)方法和速法和速率率 預(yù)凍時(shí)間預(yù)凍時(shí)間對脂質(zhì)體對脂質(zhì)體穩(wěn)定性穩(wěn)定性的影響與預(yù)凍的影響與預(yù)凍溫度有關(guān)溫度有關(guān)。在在202000間預(yù)凍時(shí)，藥物滲漏間預(yù)凍時(shí)，藥物滲漏隨預(yù)凍時(shí)間的延長而隨預(yù)凍時(shí)間的延長而增加增加，但，但在在4545預(yù)凍時(shí)，藥物的滲漏預(yù)凍時(shí)，藥物的滲漏幾乎幾乎不不隨時(shí)間而隨時(shí)間而改變改變。 初步干燥過程中的初步干燥過程中的溫度溫度和和壓力壓力對復(fù)水后脂對復(fù)水后脂質(zhì)體的質(zhì)體的粒徑分布粒徑分布和藥物和藥物保留率保留率有較大有較大影響影響。凍凍干干條件不同條件不同，所得凍干，所得凍干品的含水量、密度、總品的含水量、密度、總表面積及物理形態(tài)等表面積及物理形態(tài)等性性質(zhì)也不同質(zhì)也

10、不同。不同凍結(jié)方法產(chǎn)生不同不同凍結(jié)方法產(chǎn)生不同效果。效果。預(yù)凍溫度低預(yù)凍溫度低，冰核形成快，冰晶小，冰核形成快，冰晶小，比表面積大，比表面積大，聚集減聚集減少少。反之，。反之，較高預(yù)凍較高預(yù)凍溫度溫度下，較長的凍結(jié)下，較長的凍結(jié)過程，冰晶生長變大，過程，冰晶生長變大，容易聚集容易聚集。脂質(zhì)體的性質(zhì)脂質(zhì)體的性質(zhì)膜材組成膜材組成 脂質(zhì)體荷電性質(zhì)脂質(zhì)體荷電性質(zhì)脂質(zhì)體粒徑脂質(zhì)體粒徑影響凍干制劑的因素影響凍干制劑的因素 凍干品復(fù)水化凍干品復(fù)水化過程過程 凍干品復(fù)水化凍干品復(fù)水化時(shí)，大量的水透過脂質(zhì)雙層，時(shí)，大量的水透過脂質(zhì)雙層，可引起可引起藥物的滲漏。藥物的滲漏。凍干脂質(zhì)體復(fù)水化時(shí)，振動(dòng)凍干脂質(zhì)體復(fù)水化

11、時(shí)，振動(dòng)或攪拌的強(qiáng)度、溶媒種類等也可影響水化脂質(zhì)體或攪拌的強(qiáng)度、溶媒種類等也可影響水化脂質(zhì)體的粒徑及藥物保留率通過優(yōu)化復(fù)水化條件可改善的粒徑及藥物保留率通過優(yōu)化復(fù)水化條件可改善水化脂質(zhì)體的粒徑和包封率。水化脂質(zhì)體的粒徑和包封率。貯存條件的貯存條件的影響影響 在貯存已凍干樣品時(shí)，在貯存已凍干樣品時(shí)，相對濕度相對濕度是影響其是影響其吸吸濕性濕性和其它理化性質(zhì)的和其它理化性質(zhì)的重要因素。重要因素。當(dāng)相對濕度當(dāng)相對濕度較低時(shí)，已凍干樣品的穩(wěn)定性會較好。較低時(shí)，已凍干樣品的穩(wěn)定性會較好。貯存溫貯存溫度度對已凍干樣品的對已凍干樣品的穩(wěn)定性穩(wěn)定性也有重要也有重要影響。影響。部分參考文獻(xiàn)部分參考文獻(xiàn)v 1陳永

12、法陳永法,龔明濤龔明濤,張鈞壽等張鈞壽等.紫杉醇凍干納米乳的制備及理化性質(zhì)紫杉醇凍干納米乳的制備及理化性質(zhì)J.中中國天然藥物國天然藥物,2005,3(4):235-237.v 2 Vncourt V, Nguyen L , Chaumeil J C, et al. Freeze-drying of ATP entrapped inonic , low lipid liposomesJ. Cryobiology 2010,60(3):262-270.v 3任迪峰任迪峰,毛志懷毛志懷,和麗和麗.真空冷凍干燥在中草藥加工中的應(yīng)用真空冷凍干燥在中草藥加工中的應(yīng)用J.中國農(nóng)業(yè)中國農(nóng)業(yè)大學(xué)大學(xué) 學(xué)報(bào)學(xué)報(bào),

13、2001,6(6):38-39.v 4姚靜姚靜,張自強(qiáng)張自強(qiáng).藥物凍干制劑技術(shù)的設(shè)計(jì)及應(yīng)用藥物凍干制劑技術(shù)的設(shè)計(jì)及應(yīng)用M.北京中國醫(yī)藥科技北京中國醫(yī)藥科技出版社出版社, 2007,2(3)12.v 5ReinerV, Giarratana N. Monti N C, et al. Rapidfilm: An innovative harmac euticalform designed to improve patient compliance J. Int harm ,2010,393v (1/2):55-60.v 6Rahman Z ,Zidan A S ,Khan M A .Risperi

14、done solid dispersion for orally disiNtegrating tablet :Its formulation design and non-destructive methods of evaluaionJ.Int J Pharm ,2010,400(1/2):49-58.v 7Patil V V ,Dandekar P P, Patravale V B, et al.Freezedrying:potential for powdered nanoparticulate product J.Drying Technol ,2010,28(50):624-635.v 8史偉勤史偉勤.新一代實(shí)驗(yàn)型真空冷凍干燥機(jī)的