肌松藥的發(fā)展、作用及應(yīng)用進(jìn)展

1、肌松藥的發(fā)展、作用及應(yīng)用進(jìn)展第二軍醫(yī)大學(xué)附屬公利醫(yī)院 郭建榮內(nèi)容提要肌松藥的歷史肌松藥作用機(jī)制肌松藥的分類肌松藥的起效及時(shí)效肌松藥的代謝和清除臨床常用肌松藥新非去極化肌松藥箭毒的發(fā)現(xiàn)1516年意大利傳教士Anghera筒箭毒&葫蘆箭毒德國化學(xué)家Boehm箭毒的發(fā)現(xiàn)箭毒的花葉和樹箭毒的花葉和樹箭毒的發(fā)現(xiàn)：兩個有趣的實(shí)驗(yàn)兩個有趣的實(shí)驗(yàn)1811年，英國年，英國Bancroft 和和 Brodie驢和風(fēng)箱實(shí)驗(yàn)：箭毒引起動物死亡是使呼吸停止驢和風(fēng)箱實(shí)驗(yàn)：箭毒引起動物死亡是使呼吸停止1857年，法國生理學(xué)家年，法國生理學(xué)家Bernard青蛙實(shí)驗(yàn)：箭毒不影響感覺神經(jīng)系統(tǒng)，不直接作用于肌肉青蛙實(shí)驗(yàn)：箭

2、毒不影響感覺神經(jīng)系統(tǒng)，不直接作用于肌肉箭毒的可怕結(jié)果：箭毒的可怕結(jié)果： 中毒者神志清醒而不能運(yùn)動，一個不動的身軀靜靜地中毒者神志清醒而不能運(yùn)動，一個不動的身軀靜靜地死去，而犧牲者始終具有意識，情感和智力一直存在，死死去，而犧牲者始終具有意識，情感和智力一直存在，死亡者經(jīng)歷了最可怕和最悲烈的過程。亡者經(jīng)歷了最可怕和最悲烈的過程。箭毒的發(fā)現(xiàn)Bernard的錯誤結(jié)論：箭毒作用部位是脊髓或脊髓的運(yùn)動神經(jīng)根學(xué)生Vulpian提出箭毒作用于神經(jīng)肌肉結(jié)合部運(yùn)動終板1934年，倫敦大學(xué)藥學(xué)院Dale和Bacq揭示箭毒奧秘：箭毒阻斷運(yùn)動神經(jīng)釋放乙酰膽堿，導(dǎo)致肌肉麻痹箭毒的臨床應(yīng)用 1859年，箭毒用于治療術(shù)后破

3、傷風(fēng)患者1869年， 箭毒用于治療癲癇患者1941年，用于治療肌肉痙攣、士的寧中毒驚厥1942年1月23日，加拿大蒙特利爾Homeopathic醫(yī)院Griffith 和 Johnson 醫(yī)生首次將箭毒用于臨床麻醉報(bào)道25例環(huán)丙烷和乙醚麻醉中使用箭毒的經(jīng)驗(yàn)1943年，Cullen醫(yī)生報(bào)道了131例全麻手術(shù)患者，給予右旋筒箭毒堿，麻醉效果滿意，確立了箭毒能應(yīng)用于臨床麻醉其他肌松藥的合成與應(yīng)用 1948年，合成琥珀膽堿1952年，F(xiàn)oldes將琥珀膽堿應(yīng)用于臨床麻醉1947年，合成了加拉碘銨(gallamine) 隨后半合成的二甲筒箭毒堿(dimethytubocurarine) 因?yàn)槊黠@的心血管系

4、統(tǒng)不良反應(yīng)，停止臨床麻醉應(yīng)用1967年，Baird和Reid首次將潘庫溴銨(pancuronium)用于臨床 肌松作用強(qiáng)，無神經(jīng)節(jié)阻滯，無組胺釋放 代替箭毒在臨床麻醉中廣泛使用。外科手術(shù)譜的變化，心血管手術(shù)的普及對肌松藥的要求1980年，維庫溴銨(vecuronium)和哌庫溴銨(pipecuronium)1982年，阿曲庫銨(artacurium)獨(dú)特的Hofmann降解1988年，研制出米庫氯銨(mivacurium),1992年用于臨床1989年，研制出羅庫溴銨(rocuronium),1994年用于臨床1991年，杜什溴銨(doxacurium)1994年，研制出順式阿曲庫銨(cisa

5、tracurium),1996年用于臨床1999年，瑞庫溴銨(rapacuronium), 2001年停用其他肌松藥的合成與應(yīng)用 rapid onset flexible/controllable duration of action no histamine release no drug interactions useful for all groups of patients, including those with renal or hepatic impairment, or enzyme deficiency low cost, easy storage, easy admin

6、istration.Properties of the ideal muscle relaxantTwo approaches towards idea muscle relaxantTo findBetter NMBAsBetter reversal agentsGW280430AG-1-64TAAC3SZ1677Sugammadex肌松作用的機(jī)制部位: 神經(jīng)肌肉接頭處或橫紋肌運(yùn)動終板受體: 突觸后受體: 肌纖維興奮與收縮 突觸前受體: 參與運(yùn)動神經(jīng)的刺激 其它部位受體: 心臟與植物神經(jīng)系統(tǒng) 與不良反應(yīng)有關(guān)神經(jīng)肌肉接頭神經(jīng)肌肉接頭接頭后膜受體接頭后膜受體競爭性阻滯作用非去極化肌松藥的阻滯作用

7、與乙酰膽堿競爭受體, 劑量依賴受體構(gòu)型不改變, 離子通道不開放可逆的動態(tài)結(jié)合, 不利于乙酰膽堿可為抗膽堿酯酶逆轉(zhuǎn)逆轉(zhuǎn)后, 肌松藥殘留在N-M-J處競爭性阻滯作用去極化肌松藥的阻滯作用類似Ach的作用不為膽堿酯酶分解終板膜持續(xù)去極化(化學(xué)興奮膜)鄰近肌纖維膜Na+通道先開放后失活其余肌纖維膜處于靜息狀態(tài)眼外肌除外非競爭性阻滯作用1)離子通道阻滯概念關(guān)閉型離子通道阻滯, 有待研究開放型離子通道阻滯 eg: 潘庫溴銨阻滯離子通道濃度明顯高于其與受體競爭的濃度 加拉碘銨, 阿曲庫銨, 琥珀膽堿等均有阻滯離子通道作用 維庫溴銨阻滯離子通道幾乎沒有2)受體脫敏感阻滯接頭后膜受體的敏感性下降受體與激動劑親合

8、力增加, 解離延緩具有正常功能的受體減少降低神經(jīng)肌肉興奮的傳遞增強(qiáng)非去極化肌松藥的阻滯作用非競爭性阻滯作用3)相阻滯 概念 原因不明, 可能包括:4受體脫敏感阻滯4離子通道阻滯4對接頭前膜受體的作用4后膜鄰近肌纖維膜內(nèi)外離子失衡 非競爭性阻滯作用肌松藥的分類 阻滯性質(zhì): 去極化, 非去極化 作用時(shí)效: 超短時(shí)效, 短時(shí)效 中時(shí)效, 長時(shí)效 化學(xué)結(jié)構(gòu): 琥珀膽堿 甾類 芐異喹啉類接頭前膜煙堿樣受體到目前為止還僅僅是一種假設(shè)60年代初,Koelle等首先提出生理作用: 正反饋機(jī)制4 Ach + 接頭前膜受體: 促進(jìn)Ach的轉(zhuǎn)運(yùn)和釋放, 滿足肌纖維對高頻刺激的反應(yīng) 4 非去極化肌松藥+接頭前膜受體:

9、 影響正反饋機(jī)制, Ach轉(zhuǎn)運(yùn)和釋放減緩, 阻滯程度增加, 肌張力降低 起效時(shí)間 概念 影響因素 藥物效能: 反比 藥物劑量: 正比 注約速度: 正比 病人循環(huán)功能等作用時(shí)效 臨床作用時(shí)間(Dur25): Th25%恢復(fù) 藥理學(xué)作用時(shí)間(Dur90):Th90%恢復(fù) TOF比值70: T4 / T170%恢復(fù) 恢復(fù)指數(shù): T125%恢復(fù)T175%恢復(fù) 肌松藥的代謝和清除途徑 肌松藥肌松藥 時(shí)效時(shí)效 代謝代謝 清除清除 腎臟腎臟 肝臟肝臟琥珀膽堿 超短 血漿膽堿酯酶 2% 無米庫氯銨 短 血漿膽堿酯酶 5% 無Rapacuronium 短 3-OH衍生物 20% 未知 (ORG9487) (OR

10、G9488)維庫溴銨 中 肝臟(3040%) 4050% 5060%羅庫溴銨 中 主要經(jīng)肝臟 70%阿曲庫銨 中 霍夫曼及酯水解 1040% 無順式阿曲庫銨 中 霍夫曼及酯水解 16% 肌松藥的代謝和清除途徑肌松藥肌松藥 時(shí)效時(shí)效 代謝代謝 清除清除 腎臟腎臟 肝臟肝臟筒箭毒堿筒箭毒堿 長長 無無 80% 20%雙甲基筒箭毒雙甲基筒箭毒 長長 無無 98% 90% 90% 10% 臨床麻醉中常用的肌松藥臨床麻醉中常用的肌松藥理想肌松藥的要求理想肌松藥的要求 作用機(jī)理為非去極化阻滯作用機(jī)理為非去極化阻滯 起效快、時(shí)效短起效快、時(shí)效短 恢復(fù)迅速恢復(fù)迅速 無蓄積作用無蓄積作用 無心血管不良反應(yīng)無心血

11、管不良反應(yīng) 無組胺釋放作用無組胺釋放作用 能被抗膽堿酯酶藥逆轉(zhuǎn)能被抗膽堿酯酶藥逆轉(zhuǎn) 高效能高效能 代謝產(chǎn)物無藥理活性代謝產(chǎn)物無藥理活性琥珀膽堿琥珀膽堿(Succinylcholine) 優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn): 起效快起效快, 作用時(shí)間短作用時(shí)間短 缺點(diǎn)缺點(diǎn): 肌顫肌顫, 肌肉疼痛肌肉疼痛, 咬肌痙攣咬肌痙攣 升高眼內(nèi)壓和胃內(nèi)壓升高眼內(nèi)壓和胃內(nèi)壓 作用時(shí)間延長作用時(shí)間延長 高鉀和心臟停搏高鉀和心臟停搏 惡性高熱惡性高熱 過敏性休克過敏性休克 第二個劑量引起心動過緩第二個劑量引起心動過緩 潘庫溴銨潘庫溴銨(Pancuronium) 雙季銨長時(shí)效甾類雙季銨長時(shí)效甾類 ED95: 0.05mg/kg 起效起效:

12、35min, 臨床時(shí)效臨床時(shí)效: 7080min 主要經(jīng)肝腎代謝和清除主要經(jīng)肝腎代謝和清除 反復(fù)給藥或連續(xù)輸注有蓄積作用反復(fù)給藥或連續(xù)輸注有蓄積作用 輕度解迷走及兒茶酚胺釋放作用輕度解迷走及兒茶酚胺釋放作用哌庫溴銨哌庫溴銨(Pipecuronium) 長時(shí)效甾類長時(shí)效甾類 強(qiáng)度約強(qiáng)度約11.5倍于潘庫溴銨倍于潘庫溴銨 ED95: 0.045mg/kg 起效時(shí)間起效時(shí)間3.5min, 臨床時(shí)效臨床時(shí)效70110min 主要以原型經(jīng)腎臟排出主要以原型經(jīng)腎臟排出,少量經(jīng)膽汁少量經(jīng)膽汁 無心血管反應(yīng)及組胺釋放無心血管反應(yīng)及組胺釋放維庫溴銨維庫溴銨(Vecuronium) 單季銨中時(shí)效單季銨中時(shí)效 ED

13、95: 0.040.05mg/kg 起效起效23min, 臨床時(shí)效臨床時(shí)效2540min 以原型或代謝產(chǎn)物經(jīng)肝腎清除以原型或代謝產(chǎn)物經(jīng)肝腎清除 3-羥衍生物具有肌松效應(yīng)羥衍生物具有肌松效應(yīng) 長時(shí)間應(yīng)用有蓄積作用長時(shí)間應(yīng)用有蓄積作用 無心血管反應(yīng)及組胺釋放無心血管反應(yīng)及組胺釋放羅庫溴銨羅庫溴銨(Rocuronium) 中時(shí)效甾類中時(shí)效甾類 ED95: 0.3mg/kg 起效起效6090s, 臨床時(shí)效臨床時(shí)效2540min 主要經(jīng)肝膽清除主要經(jīng)肝膽清除,少量經(jīng)腎臟少量經(jīng)腎臟 輕微解迷走作用輕微解迷走作用 無組胺釋放無組胺釋放阿曲庫銨阿曲庫銨(Atracurium) 中時(shí)效芐異喹啉類中時(shí)效芐異喹啉類

14、 含含10個同分異構(gòu)體個同分異構(gòu)體 ED95: 0.230.25mg/kg 起效起效3min, 臨床時(shí)效臨床時(shí)效2540min Hofmann降解及非特性酯酶水解降解及非特性酯酶水解 對肝腎功能依賴小對肝腎功能依賴小 有組胺釋放作用有組胺釋放作用 N-四氫甲罌粟堿興奮中樞四氫甲罌粟堿興奮中樞 阿曲庫銨的代謝途徑阿曲庫銨的代謝途徑 阿曲庫銨阿曲庫銨 霍夫曼霍夫曼 酯水解酯水解 四元酸四元酸 四元單丙烯酸鹽四元單丙烯酸鹽 N-甲基罌粟堿甲基罌粟堿 四元醇四元醇米庫氯銨米庫氯銨(Mivacurium) 短時(shí)效雙芐異喹啉類短時(shí)效雙芐異喹啉類 含含3個立體異構(gòu)體個立體異構(gòu)體 ED95: 0.08mg/k

15、g 起效起效23min, 臨床時(shí)效臨床時(shí)效1520min 血漿膽堿酯酶水解血漿膽堿酯酶水解,無肝腎依賴無肝腎依賴 有組胺釋放作用有組胺釋放作用多庫氯銨多庫氯銨(Doxacurium) 長時(shí)效雙芐異喹啉類長時(shí)效雙芐異喹啉類 效能最強(qiáng)效能最強(qiáng),ED95:0.0250.03mg/kg 起效起效1014min,臨床時(shí)效臨床時(shí)效90120min 主要以原型經(jīng)腎臟清除主要以原型經(jīng)腎臟清除 無心血管反應(yīng)及組按釋放作用無心血管反應(yīng)及組按釋放作用新非去極化肌松藥新非去極化肌松藥 順式阿曲庫銨順式阿曲庫銨(Cisatracurium) 商品名商品名:賽肌寧賽肌寧(Nimbex) 化學(xué)名稱化學(xué)名稱: (1R,2R)

16、-2-2五亞甲雙五亞甲雙(氧碳基乙烯氧碳基乙烯)- (1,2,3,4-四氫四氫 6,7-二甲基二甲基-1-藜蘆基芐異喹啉藜蘆基芐異喹啉)二苯磺二苯磺酸鹽酸鹽 分子式分子式: C65H82N2O18S2 分子量分子量: 1243.49 阿曲庫銨的十種同分異構(gòu)體之一阿曲庫銨的十種同分異構(gòu)體之一(約占約占15%) 順式阿曲庫銨劑量順式阿曲庫銨劑量-反應(yīng)曲線反應(yīng)曲線 34561.8Log Dose(ug/kg)Probit順式阿曲庫銨的有效劑量順式阿曲庫銨的有效劑量(mg/kg)- 阿曲庫銨阿曲庫銨 順式阿曲庫銨順式阿曲庫銨 研究研究 文獻(xiàn)文獻(xiàn) 研究研究 文獻(xiàn)文獻(xiàn)

17、ED95(mg/kg) 0.247 0.21-0.26 0.056 0.047-0.053起效起效(min) 56 45 89 78 各組肌松藥的肌松效應(yīng)各組肌松藥的肌松效應(yīng)(xs) 組別組別 劑量劑量 T1最大阻滯最大阻滯 起效時(shí)間起效時(shí)間 氣管插管條件氣管插管條件 (mg/kg) (%) (min) 優(yōu)優(yōu) 良良 中中 差差Cis I 0.1 98.21.9 5.11.3 5 2 1 0Cis II 0.2 99.52.3 2.81.0*# 7 1 0 0Cis 0.4 100 1.60.4 *# 8 0 0 0Atc 0.5 98.72.6 4.61.2 6 1 1 0*p0.05(Cis

18、 II組組,Cis組與組與CisI組相比組相比)# P0.05(Cis II組組,Cis組與組與Atc組相比組相比)P0.05）405060708090100注藥前后1 min后2 min后3 min后4 min后5 min時(shí)間（m i n ）HR（b pm）CisI組CisII組CisIII組Atc組 各組注藥前后各組注藥前后HR的變化的變化 各組注藥后各組注藥后2min、5min的的HR與注藥前相比與注藥前相比 無顯著差異（無顯著差異（p0.05） 順式阿曲庫銨在兩組患者中的肌松效應(yīng)順式阿曲庫銨在兩組患者中的肌松效應(yīng)020406080OnsetT1(25%) T1(75%) T1(90%)

19、TOF70%RI腎衰正常順式阿曲庫銨的優(yōu)缺點(diǎn)順式阿曲庫銨的優(yōu)缺點(diǎn) 無劑量依賴的組胺釋放無劑量依賴的組胺釋放,血流動力學(xué)穩(wěn)定血流動力學(xué)穩(wěn)定 主要經(jīng)霍夫曼途徑降解主要經(jīng)霍夫曼途徑降解,對臟器功能依賴小對臟器功能依賴小 肌松效能強(qiáng)肌松效能強(qiáng), 約是阿曲庫銨的約是阿曲庫銨的3倍倍 代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物N-甲基罌粟堿是阿曲庫銨的甲基罌粟堿是阿曲庫銨的1/10 應(yīng)用范圍廣應(yīng)用范圍廣,適于肝腎功能異常等特殊患者適于肝腎功能異常等特殊患者 起效時(shí)間較長起效時(shí)間較長瑞庫溴銨瑞庫溴銨(Rapacuronium) 短時(shí)效甾類短時(shí)效甾類 效能低效能低,ED95: 1.5mg/kg 起效快起效快60s, 臨床時(shí)效臨床時(shí)效1

20、525min 主要經(jīng)肝臟代謝和清除主要經(jīng)肝臟代謝和清除 代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物ORG9488有肌松效應(yīng)有肌松效應(yīng) 有解迷走神經(jīng)作用有解迷走神經(jīng)作用新肌松藥進(jìn)展新肌松藥進(jìn)展 1. GW280430A (不對稱四氫異喹啉氯延胡索酸鹽不對稱四氫異喹啉氯延胡索酸鹽新肌松藥進(jìn)展新肌松藥進(jìn)展 相關(guān)動物研究：相關(guān)動物研究： Boros等在獼猴中進(jìn)行一系列雙或混合四氫異喹啉氯延等在獼猴中進(jìn)行一系列雙或混合四氫異喹啉氯延胡索酸鹽的研究，其效價(jià)與起效速度仍呈負(fù)相關(guān)。胡索酸鹽的研究，其效價(jià)與起效速度仍呈負(fù)相關(guān)。 Heerdt等的研究表明，在狗中等的研究表明，在狗中GW280430A的的ED95為為0.0640.01mg/

21、kg,且沒有發(fā)現(xiàn)直接心肌抑制，肺血管且沒有發(fā)現(xiàn)直接心肌抑制，肺血管收縮以及支氣管痙攣等表現(xiàn)，直至收縮以及支氣管痙攣等表現(xiàn)，直至25ED95時(shí)才出現(xiàn)時(shí)才出現(xiàn)心肺血管變化。心肺血管變化。 許多動物研究證明，許多動物研究證明，GW280430A起效快、時(shí)效短起效快、時(shí)效短 臨床研究進(jìn)展臨床研究進(jìn)展新肌松藥進(jìn)展新肌松藥進(jìn)展 劑量劑量1ED95(0.19mg/kg)時(shí)的起效與恢復(fù)時(shí)的起效與恢復(fù)(單次顫搐抑制單次顫搐抑制)其他肌松藥的合成與應(yīng)用其他肌松藥的合成與應(yīng)用 劑量劑量3ED95( (0.57mg/kg)的起效與恢復(fù)的起效與恢復(fù)(單次顫搐抑制單次顫搐抑制) 最大效應(yīng)為最大效應(yīng)為100NMB；峰值效應(yīng)

22、：；峰值效應(yīng)：55s，5恢復(fù)：恢復(fù)：4.5min；TOF90：10.5min新肌松藥進(jìn)展新肌松藥進(jìn)展 T1完全抑制完全抑制（秒）（秒）在在60秒時(shí)秒時(shí)T1抑制（）抑制（）完全抑制完全抑制T1（）（）劑量（劑量（mg/kg）平均值平均值平均值平均值平均值平均值0.188122.569.997.00.2592.886.61000.37574.191.01000.62571.093.897.40.87553.6100100不同劑量的不同劑量的gantacurium的起效時(shí)間的起效時(shí)間 gantacurium Vs 琥珀膽堿的拇內(nèi)收肌肌肉神經(jīng)阻滯的比較琥珀膽堿的拇內(nèi)收肌肌肉神經(jīng)阻滯的比較 新肌松藥進(jìn)展

23、新肌松藥進(jìn)展 最小到最大阻滯最小到最大阻滯T1=25%(min)T1=95%(min)GW280430A（0.36mg/kg）GW280430A（0.54mg/kg）琥珀膽堿琥珀膽堿（1mg/kg）1.612.12.0gantacurium Vs 琥珀膽堿的喉內(nèi)收肌群肌肉神經(jīng)阻滯的比較琥珀膽堿的喉內(nèi)收肌群肌肉神經(jīng)阻滯的比較 新肌松藥進(jìn)展新肌松藥進(jìn)展 最小到最大阻滯最小到最大阻滯T1=25%(min)T1=95%(min)GW280430A（0.36mg/kg）GW2

24、80430A（0.54mg/kg）琥珀膽堿琥珀膽堿（1mg/kg）1.911.11.9gantacurium自主恢復(fù)自主恢復(fù) 新肌松藥進(jìn)展新肌松藥進(jìn)展 臨床有效時(shí)間臨床有效時(shí)間(min)總作用時(shí)間總作用時(shí)間 (min)T125%-TOFr0.9 RI（Min）劑量（劑量（mg/kg）平均值平均值平均值平均值平均值平均值0.180.256.9757.5259.4759.914.56.3新肌松藥進(jìn)展新肌松藥進(jìn)展 gantacurium5min后最大后最大MAP與心

25、率變化的病例與心率變化的病例 新肌松藥進(jìn)展新肌松藥進(jìn)展 gantacurium與米庫氯銨的血流動力學(xué)效應(yīng)比較與米庫氯銨的血流動力學(xué)效應(yīng)比較 新肌松藥進(jìn)展新肌松藥進(jìn)展 不良反應(yīng)不良反應(yīng)Gantacurium 劑量劑量0.3 mg/kg0.5 mg/kg0.7 mg/kgMAP 下降下降 (總數(shù)總數(shù))0 / 105 / 107 / 10MAP 下降下降 20%0 / 103 / 102 / 10MAP 下降下降 20%1 / 100 / 100 / 10血漿組胺濃度血漿組胺濃度 0.3 g/L0 / 104 / 104 / 10不同劑量不同劑量Gantacurium引起的不良反應(yīng)引起的不良反應(yīng) 2

26、. G-1-64新肌松藥進(jìn)展新肌松藥進(jìn)展 新肌松藥進(jìn)展新肌松藥進(jìn)展 Gyermek在研究一系列托品二酯衍生物時(shí)，發(fā)現(xiàn)效價(jià)最高的藥物，與雙四在研究一系列托品二酯衍生物時(shí)，發(fā)現(xiàn)效價(jià)最高的藥物，與雙四價(jià)銨鹽氮原子相連的碳鏈最長，其肌松起效也最快；價(jià)銨鹽氮原子相連的碳鏈最長，其肌松起效也最快；動物實(shí)驗(yàn)顯示動物實(shí)驗(yàn)顯示G-1-64的起效明顯快于阿曲庫銨和米庫氯銨，的起效明顯快于阿曲庫銨和米庫氯銨，3ED95的的G-1-64在鼠、兔、貓、雪貂、豬和猴的實(shí)驗(yàn)中均在在鼠、兔、貓、雪貂、豬和猴的實(shí)驗(yàn)中均在2min內(nèi)達(dá)到內(nèi)達(dá)到8090的的肌顫搐阻滯。肌顫搐阻滯。該藥還未在人類中進(jìn)行研究，但其起效速度該藥還未在人類

27、中進(jìn)行研究，但其起效速度(0.9-2.1 min)可能與瑞庫溴銨、可能與瑞庫溴銨、羅庫溴銨相近，而維持時(shí)間羅庫溴銨相近，而維持時(shí)間(5-12 min)可能與瑞庫溴銨相近，比羅庫溴銨更可能與瑞庫溴銨相近，比羅庫溴銨更短。短。G-1-64不良反應(yīng)較小，它存在一定程度的迷走神經(jīng)阻滯作用，而心血管改不良反應(yīng)較小，它存在一定程度的迷走神經(jīng)阻滯作用，而心血管改變和神經(jīng)節(jié)阻滯提示有組胺釋放可能。變和神經(jīng)節(jié)阻滯提示有組胺釋放可能。 但憑借良好的肌松阻滯特性和輕微的不良反應(yīng)，但憑借良好的肌松阻滯特性和輕微的不良反應(yīng)，G-1-64及其衍生物具有不及其衍生物具有不可估量的潛在臨床價(jià)值。可估量的潛在臨床價(jià)值。新肌松藥

28、進(jìn)展新肌松藥進(jìn)展 3.TAAC3較較G-1-64更有臨床應(yīng)用前景的托品二酯衍生物更有臨床應(yīng)用前景的托品二酯衍生物目前已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段目前已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段Gyermek等對鼠、兔、豚鼠、貓、豬、狗和猴進(jìn)行了等對鼠、兔、豚鼠、貓、豬、狗和猴進(jìn)行了TAAC3與羅庫溴銨與羅庫溴銨在效價(jià)、起效速度、副作用等方面的比較研究。在效價(jià)、起效速度、副作用等方面的比較研究。發(fā)現(xiàn)根據(jù)動物種類不同，其發(fā)現(xiàn)根據(jù)動物種類不同，其ED95為為90425g/kg，起效時(shí)間更快，為，起效時(shí)間更快，為0.81.0min，恢復(fù)指數(shù)更短，為，恢復(fù)指數(shù)更短，為0.6-1.1min，維持時(shí)間也更短，為，維持時(shí)間也更短，為1.8-

29、3.5min。在貓和狗的實(shí)驗(yàn)中其起效甚至能和琥珀膽堿媲美。在貓和狗的實(shí)驗(yàn)中其起效甚至能和琥珀膽堿媲美。1ED50的的TAAC3無心臟迷走神經(jīng)阻滯作用，但是更大劑量能使鼠、豚無心臟迷走神經(jīng)阻滯作用，但是更大劑量能使鼠、豚鼠、貓?zhí)貏e是豬出現(xiàn)輕度心率加快、血壓升高。另有報(bào)道鼠、貓?zhí)貏e是豬出現(xiàn)輕度心率加快、血壓升高。另有報(bào)道510ED90的的TAAC3使狗產(chǎn)生了明顯血壓下降，但與組胺釋放無關(guān)。使狗產(chǎn)生了明顯血壓下降，但與組胺釋放無關(guān)。 新肌松藥進(jìn)展新肌松藥進(jìn)展 新肌松藥進(jìn)展新肌松藥進(jìn)展 4 . SZ1677 1-(3alpha-hydroxy-17beta-acetyloxy)-2beta-(1.4-dioxa-8-azaspiro-4,5-dec-8-yl)-(5alpha-androstane-16beta-yl)-1-(2-propenyl) pyrrolidinium bromide1-3-羥基羥基-17-乙酰基乙酰基-2-(1,4-環(huán)氧乙烷環(huán)氧乙烷-8-azaspiro4,5dec-8-yl)-5-甾烷甾烷-16-il -1-(2-丙烯基丙烯基)四氫化吡咯溴化物四氫化吡咯溴化物 SZ1677結(jié)構(gòu)與羅庫溴銨相似結(jié)構(gòu)與羅庫溴銨相似 新肌松藥進(jìn)展新肌松藥進(jìn)展 SZ1677起效快，無蓄積，無明顯不良反應(yīng)；起效快，無蓄積，無明顯不良反應(yīng)； 不引起血壓下降、心動過速不引起