腫瘤免疫微環(huán)境與放射治療PPT學(xué)習(xí)課件

1、腫瘤免疫微環(huán)境與放射治療腫瘤免疫微環(huán)境與放射治療1 Kalbasi A, et al. J Clin Invet, 2015,123:2756-2763免疫逃逸：免疫逃逸：腫瘤細(xì)腫瘤細(xì)胞發(fā)生更多的突變胞發(fā)生更多的突變導(dǎo)致不可控性生長(zhǎng)、導(dǎo)致不可控性生長(zhǎng)、侵襲、轉(zhuǎn)移侵襲、轉(zhuǎn)移免疫平衡：免疫平衡：免疫表免疫表型發(fā)生型發(fā)生轉(zhuǎn)化的腫瘤轉(zhuǎn)化的腫瘤細(xì)胞能逃避細(xì)胞能逃避CTLs的的殺傷殺傷免疫清除：免疫清除：腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞被被CD8+CTLs特異性識(shí)特異性識(shí)別，通過(guò)細(xì)胞毒性機(jī)別，通過(guò)細(xì)胞毒性機(jī)制對(duì)其殺傷制對(duì)其殺傷腫瘤與免疫免疫與腫瘤的關(guān)系免疫與腫瘤的關(guān)系2對(duì)腫瘤生長(zhǎng)具有調(diào)控功能的免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤生長(zhǎng)具有調(diào)控功

2、能的免疫細(xì)胞與腫瘤相關(guān)的免疫細(xì)胞有與腫瘤相關(guān)的免疫細(xì)胞有T T細(xì)胞（細(xì)胞（T T效應(yīng)效應(yīng)、T T輔助輔助、T T調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)）、）、NKNK細(xì)胞細(xì)胞、巨噬細(xì)胞（巨噬細(xì)胞（M M1 1、M M2 2）、髓源性抑制細(xì)胞（）、髓源性抑制細(xì)胞（MDSCMDSC）、）、DCDC細(xì)胞細(xì)胞等等Kalbasi A, et al. J Clin Invet, 2015,123:2756-2763Van de Burg SH,et al. Nature Rev Cancer,2016,16:219-233抑瘤效應(yīng)：抑瘤效應(yīng)：T T效應(yīng)效應(yīng)、T T輔助輔助、NKNK、DCDC、M M1 1細(xì)胞細(xì)胞促瘤效應(yīng)：促瘤效應(yīng)：T

3、 T調(diào)節(jié)、調(diào)節(jié)、M M2 2、MDSCMDSCNativeNK ceii3對(duì)腫瘤生長(zhǎng)具調(diào)控作用的免疫分子對(duì)腫瘤生長(zhǎng)具調(diào)控作用的免疫分子除圖中給出的免疫分子外，目前發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體片段如除圖中給出的免疫分子外，目前發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體片段如C3aC3a、C5aC5a等也介入了放療引起的免疫反應(yīng)等也介入了放療引起的免疫反應(yīng)Barker et al., Nature Reviews Cancer. 2015 ,15:409-425Immunity , 2015Immunity , 2015，42, 76777742, 7677774腫瘤逃避和抑制免疫系統(tǒng)的機(jī)制腫瘤逃避和抑制免疫系統(tǒng)的機(jī)制抑制腫瘤抗原的遞呈抑制腫瘤抗原的

4、遞呈免疫細(xì)胞活性異常調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞活性異常調(diào)節(jié)分泌免疫抑制因子分泌免疫抑制因子募集免疫抑制細(xì)胞募集免疫抑制細(xì)胞Pennock GK. et al. The Oncologist ，2015;20:812822. 5谷氨酰胺谷氨酰胺代謝代謝脂質(zhì)代謝脂質(zhì)代謝糖代謝糖代謝WarburgWarburg效應(yīng)：即使供氧充足，腫瘤細(xì)胞不依賴線粒體效應(yīng)：即使供氧充足，腫瘤細(xì)胞不依賴線粒體內(nèi)的氧化磷酸化（內(nèi)的氧化磷酸化（OXPHOSOXPHOS）供能，而選擇糖酵解途徑）供能，而選擇糖酵解途徑作為主要產(chǎn)能方式作為主要產(chǎn)能方式谷氨酰胺代謝增強(qiáng)：腫瘤的谷氨酰胺代謝增強(qiáng)：腫瘤的“必需氨基酸必需氨基酸”脂質(zhì)代謝增強(qiáng)：腫瘤細(xì)

5、胞高表達(dá)單酰基甘油脂肪酶脂質(zhì)代謝增強(qiáng)：腫瘤細(xì)胞高表達(dá)單?；视椭久福∕AGLMAGL），促進(jìn)脂肪分解成甘油和脂肪酸的水解酶，調(diào)），促進(jìn)脂肪分解成甘油和脂肪酸的水解酶，調(diào)節(jié)脂肪酸代謝網(wǎng)絡(luò)促進(jìn)癌癥的發(fā)生節(jié)脂肪酸代謝網(wǎng)絡(luò)促進(jìn)癌癥的發(fā)生腫瘤抑制免疫系統(tǒng)的機(jī)制代謝改變腫瘤抑制免疫系統(tǒng)的機(jī)制代謝改變最終引起包括最終引起包括T T細(xì)胞在內(nèi)的所有免疫細(xì)胞的代謝細(xì)胞在內(nèi)的所有免疫細(xì)胞的代謝發(fā)生重塑發(fā)生重塑6TMETME中中T T細(xì)胞的代謝重塑細(xì)胞的代謝重塑 細(xì)胞外氨基酸細(xì)胞外氨基酸 ，乳，乳酸堆積，饑餓酸堆積，饑餓AMPK AMPK TCR TCR 表達(dá)表達(dá)，糖酵解，糖酵解 效應(yīng)效應(yīng)T T細(xì)胞細(xì)胞 AMPK

6、AMPK 糖酵解糖酵解 ，OXPHOSP OXPHOSP ，F(xiàn)AO FAO ，腫，腫瘤微環(huán)境中因子（瘤微環(huán)境中因子（TGF-TGF-，IL-10IL-10） TregTreg細(xì)胞細(xì)胞代謝改變影響代謝改變影響T T細(xì)胞的細(xì)胞的分化類型分化類型免疫抑制，免疫抑制，腫瘤生長(zhǎng)腫瘤生長(zhǎng)Biswas SK, Immunity, 2015,43:435-449腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞代謝重塑腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞代謝重塑7效應(yīng)效應(yīng)T T細(xì)胞是抗腫瘤免疫的細(xì)胞是抗腫瘤免疫的“特種兵特種兵”Pennock GK. The Oncologist, 2015,20:812-822Pennock GK. The Onc

7、ologist, 2015,20:812-822腫瘤細(xì)胞釋放腫瘤細(xì)胞釋放腫瘤抗原腫瘤抗原腫瘤抗原遞呈給腫瘤抗原遞呈給T細(xì)胞細(xì)胞效應(yīng)效應(yīng)T細(xì)胞識(shí)細(xì)胞識(shí)別腫瘤別腫瘤AgT細(xì)胞殺細(xì)胞殺滅腫瘤滅腫瘤T細(xì)胞被激活，細(xì)胞被激活，并增殖分化成并增殖分化成效應(yīng)效應(yīng)T細(xì)胞和細(xì)胞和記憶記憶T細(xì)胞細(xì)胞8腫瘤微環(huán)境對(duì)效應(yīng)腫瘤微環(huán)境對(duì)效應(yīng)T T細(xì)胞的調(diào)控細(xì)胞的調(diào)控抑制與阻遏抑制與阻遏 限制限制T細(xì)胞遷移：細(xì)胞遷移：TME將將T細(xì)胞限制在腫瘤基質(zhì)中，細(xì)胞限制在腫瘤基質(zhì)中，TME血管排斥血管排斥T細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)，細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)，減少其在腫瘤細(xì)胞周圍募集減少其在腫瘤細(xì)胞周圍募集 誘導(dǎo)誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡：細(xì)胞凋亡：TME中中IDO、P

8、D-L1、單核細(xì)胞產(chǎn)物、單核細(xì)胞產(chǎn)物FasL、TNF-a等等可引起可引起T細(xì)胞凋亡和耗竭細(xì)胞凋亡和耗竭 降低降低T細(xì)胞增殖：細(xì)胞增殖：TME中乏氧等可使中乏氧等可使DCs免疫耐受，調(diào)控免疫耐受，調(diào)控CD8+T細(xì)胞細(xì)胞增殖能力下降或喪失增殖能力下降或喪失 阻礙阻礙T細(xì)胞致敏：細(xì)胞致敏：TME常降低常降低CTL浸潤(rùn)能力，抑制浸潤(rùn)能力，抑制CTL活性，導(dǎo)致腫活性，導(dǎo)致腫瘤免疫赦免瘤免疫赦免Joyce JA, et al. Science, 2015,348:74-809腫瘤特異性腫瘤特異性T T細(xì)胞在腫瘤形成早期即功能異常？細(xì)胞在腫瘤形成早期即功能異常？動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示：Schieting

9、er A et al., Immunity, 2016, 45:389-401腫瘤特異性腫瘤特異性T T細(xì)胞在腫瘤形成前細(xì)胞在腫瘤形成前期和早期就已功能異常期和早期就已功能異常這種功能異常初始可逆，后期這種功能異常初始可逆，后期不可逆不可逆持續(xù)的抗原接觸導(dǎo)致了持續(xù)的抗原接觸導(dǎo)致了T T細(xì)胞功細(xì)胞功能異常，與微環(huán)境因素?zé)o關(guān)能異常，與微環(huán)境因素?zé)o關(guān)前期和早期腫瘤病灶中功能異常的前期和早期腫瘤病灶中功能異常的T T細(xì)胞類似于人類腫瘤后期腫瘤激細(xì)胞類似于人類腫瘤后期腫瘤激活的活的T T細(xì)胞細(xì)胞10放療對(duì)腫瘤微環(huán)境（放療對(duì)腫瘤微環(huán)境（TMETME）產(chǎn)生的影響）產(chǎn)生的影響Fig. Radiation ef

10、fects on the TME.Barker et al., Nature Reviews Cancer. 2015 ,15:409-425腫瘤腫瘤血管血管癌巢癌巢組織組織免疫免疫系統(tǒng)系統(tǒng)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷誘導(dǎo)腫瘤血管新生誘導(dǎo)腫瘤血管新生破壞腫瘤細(xì)胞，致其應(yīng)急反應(yīng)破壞腫瘤細(xì)胞，致其應(yīng)急反應(yīng)激活腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)（激活腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)（CAF）樹突細(xì)胞（樹突細(xì)胞（DCsDCs）自然殺傷細(xì)胞（自然殺傷細(xì)胞（NKNK）激活調(diào)節(jié)性激活調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（細(xì)胞（TReg）腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）激活髓源性抑制細(xì)胞（激活髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）三者均與放療抵抗和腫瘤復(fù)發(fā)相

11、關(guān)，三者均與放療抵抗和腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)，CAF還與組織纖維化關(guān)聯(lián)還與組織纖維化關(guān)聯(lián)11放療對(duì)免疫功能的主要影響雙向放療對(duì)免疫功能的主要影響雙向免疫原性細(xì)胞死亡 免免疫疫耐受耐受放療引起腫瘤細(xì)胞損傷并放療引起腫瘤細(xì)胞損傷并導(dǎo)致細(xì)胞應(yīng)激導(dǎo)致細(xì)胞應(yīng)激導(dǎo)致?lián)p傷相關(guān)模式分子導(dǎo)致?lián)p傷相關(guān)模式分子（DAMP）反應(yīng)）反應(yīng)DAMP激活多種模式識(shí)別受激活多種模式識(shí)別受體（體（PRR）Treg通過(guò)釋放通過(guò)釋放CTLA4抑制抑制CD8+細(xì)胞激活細(xì)胞激活激活激活DC/NK/巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞/ T細(xì)細(xì)胞，殺傷腫瘤細(xì)胞胞，殺傷腫瘤細(xì)胞Barker et al., Nature Reviews Cancer. 2015 ,15:

12、409-425免疫原性細(xì)胞死亡和免疫耐受免疫原性細(xì)胞死亡和免疫耐受12放療誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡的可能機(jī)制放療誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡的可能機(jī)制Kalbasi A, et al. J Clin Inv, 2015,123:2756-2763放療誘導(dǎo)放療誘導(dǎo)DAMPs等等釋放，活化釋放，活化DCs為初始為初始T細(xì)胞提供共細(xì)胞提供共刺激信號(hào)，交叉激活刺激信號(hào)，交叉激活CTLs放療使放療使CRT轉(zhuǎn)移到細(xì)胞轉(zhuǎn)移到細(xì)胞表面，增強(qiáng)腫瘤抗原表面，增強(qiáng)腫瘤抗原MHC-1交叉提成作用交叉提成作用被交叉激活的被交叉激活的CTLs，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫細(xì)胞死亡免疫細(xì)胞死亡免疫原性細(xì)胞死亡（免疫原性細(xì)胞死亡

13、（ICD）：特定化學(xué)藥物或放射治療時(shí)，腫瘤細(xì)胞釋放）：特定化學(xué)藥物或放射治療時(shí)，腫瘤細(xì)胞釋放DAMPs，由非免疫原性細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖咴约?xì)胞，在體內(nèi)激發(fā)，由非免疫原性細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖咴约?xì)胞，在體內(nèi)激發(fā)CTLs介導(dǎo)介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞殺傷效應(yīng)的腫瘤細(xì)胞殺傷效應(yīng)13放療引起腫瘤免疫抑制的可能機(jī)制放療引起腫瘤免疫抑制的可能機(jī)制CTLs細(xì)胞毒性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞Kalbasi A, et al. J Clin Inv, 2015,123:2756-2763MHC-1表達(dá)下調(diào)表達(dá)下調(diào)腫瘤新生血管異常，乏腫瘤新生血管異常，乏氧誘導(dǎo)氧誘導(dǎo)HIF-1，生成，生成SDF-1，后者趨化后者趨化MDSCs 和和TA

14、Ms，釋放大量炎癥因子釋放大量炎癥因子MDSCs 和和TAMs分泌細(xì)分泌細(xì)胞因子，抑制胞因子，抑制DCs，共，共刺激下調(diào)，同時(shí)激活刺激下調(diào)，同時(shí)激活Tregs，抑制，抑制CTLs此外，還可通過(guò)此外，還可通過(guò)TGF-, ROS ,RNI等消耗等消耗L-精氨精氨酸抑制酸抑制CTLs腫瘤細(xì)胞表達(dá)腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1 和和 PD-L2，通過(guò)，通過(guò)PD-1受體受體抑制抑制CTLs功能功能14運(yùn)用正性調(diào)節(jié)運(yùn)用正性調(diào)節(jié) ：過(guò)繼細(xì)胞療法過(guò)繼細(xì)胞療法ACT再次激活再次激活T細(xì)胞抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞抗腫瘤效應(yīng)抑制負(fù)性調(diào)節(jié)：抑制負(fù)性調(diào)節(jié)：抑制免疫系統(tǒng)負(fù)性調(diào)節(jié)，如抑制免疫系統(tǒng)負(fù)性調(diào)節(jié)，如TGF免疫檢查點(diǎn)抑制劑，免疫檢查點(diǎn)

15、抑制劑，anti-CLTA-4 anti-PD-1腫瘤抑制腫瘤抑制體外擴(kuò)增體外擴(kuò)增T細(xì)胞回輸細(xì)胞回輸抗腫瘤抗腫瘤T細(xì)胞再活化細(xì)胞再活化免疫系統(tǒng)負(fù)性調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)負(fù)性調(diào)節(jié)免疫檢查點(diǎn)免疫檢查點(diǎn)對(duì)策：利用正性調(diào)節(jié)，抑制負(fù)性調(diào)節(jié)對(duì)策：利用正性調(diào)節(jié)，抑制負(fù)性調(diào)節(jié)Demaria S et al. JAMA ONCOLOGY 2015，8 15放療協(xié)同免疫治療的機(jī)制放療協(xié)同免疫治療的機(jī)制射線致細(xì)胞死亡射線致細(xì)胞死亡 DC提呈抗原提呈抗原 T細(xì)胞識(shí)別腫瘤細(xì)胞識(shí)別腫瘤Ag 產(chǎn)生抗腫瘤產(chǎn)生抗腫瘤T細(xì)胞細(xì)胞射線致細(xì)射線致細(xì)胞死亡胞死亡激活炎癥信號(hào)激活炎癥信號(hào)釋放特異性釋放特異性Ag激活固有免疫激活固有免疫激活特異免疫

16、答激活特異免疫答T細(xì)胞為主細(xì)胞為主DC/NK/M1Demaria S et al. JAMA ONCOLOGY 2015，8 16放療可改善放療可改善T T細(xì)胞抑制細(xì)胞抑制/ /阻遏狀態(tài)阻遏狀態(tài)正向：正向：-重組腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞重組腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞, 使使 血管正常化血管正?；?趨化因子趨化因子，效應(yīng)，效應(yīng)T細(xì)胞募集細(xì)胞募集-提高腫瘤細(xì)胞提高腫瘤細(xì)胞MHC1、FAS受受 體表達(dá)體表達(dá)Demaria S et al. JAMA ONCOLOGY 2015，8 負(fù)向：負(fù)向：-放療也可以上調(diào)放療也可以上調(diào)PD-L1 抗抗PD-L1治療依據(jù)治療依據(jù)17放療增強(qiáng)腫瘤抗原的交互遞呈，激活放療增強(qiáng)腫瘤抗

17、原的交互遞呈，激活T T細(xì)胞細(xì)胞Sharabi AB, et al., Lancet Oncol, 2015, 16:e498-509電離輻射誘導(dǎo)的危險(xiǎn)信號(hào)增強(qiáng)電離輻射誘導(dǎo)的危險(xiǎn)信號(hào)增強(qiáng)DCDC細(xì)胞介導(dǎo)的抗原遞呈，細(xì)胞介導(dǎo)的抗原遞呈，使使CD8TCD8T細(xì)胞激活和增值細(xì)胞激活和增值在缺乏危險(xiǎn)信號(hào)時(shí)，在缺乏危險(xiǎn)信號(hào)時(shí)，腫瘤抗原遞呈是受限腫瘤抗原遞呈是受限或致耐受性的或致耐受性的18放療聯(lián)合免疫治療的策略因瘤而異放療聯(lián)合免疫治療的策略因瘤而異 潛在靶點(diǎn)潛在靶點(diǎn)：根據(jù)腫瘤免疫表型分為根據(jù)腫瘤免疫表型分為 免疫阻斥型免疫阻斥型（immune exclusion）增加T細(xì)胞募細(xì)胞募 T細(xì)胞浸潤(rùn)作用受阻，

18、致腫瘤組織中參與免疫調(diào)節(jié)的細(xì)胞浸潤(rùn)作用受阻，致腫瘤組織中參與免疫調(diào)節(jié)的T細(xì)胞減細(xì)胞減 免疫抑制型免疫抑制型（immune suppression）增強(qiáng)增強(qiáng)T細(xì)胞活化細(xì)胞活化 T細(xì)胞活化功能受到抑制細(xì)胞活化功能受到抑制 免疫檢查點(diǎn)免疫檢查點(diǎn) 抑制免疫功能抑制免疫功能 免疫應(yīng)答不足免疫應(yīng)答不足/T細(xì)胞耗竭，細(xì)胞耗竭，抑抑 制制免疫檢查點(diǎn)免疫檢查點(diǎn) 例如例如CTLA-4 、PD-1 Demaria S et al. JAMA ONCOLOGY 2015，8 19免疫阻斥型免疫阻斥型: T: T細(xì)胞浸潤(rùn)作用受阻，細(xì)胞浸潤(rùn)作用受阻，致腫瘤組織中參與免疫調(diào)節(jié)的致腫瘤組織中參與免疫調(diào)節(jié)的T T細(xì)胞減少細(xì)胞減

19、少免疫阻斥免疫阻斥原因：原因：血管異常、血管異常、DC缺失、趨化因缺失、趨化因子子，致，致T細(xì)胞募集細(xì)胞募集放療影響：放療影響：血管正?；②吇蜃友苷；②吇蜃拥仁鼓[瘤中效應(yīng)等使腫瘤中效應(yīng)T細(xì)胞聚集細(xì)胞聚集免疫靶點(diǎn)：免疫靶點(diǎn)：促腫瘤抗原提呈回輸效應(yīng)促腫瘤抗原提呈回輸效應(yīng)細(xì)胞、共刺激分子細(xì)胞、共刺激分子Demaria S et al. JAMA ONCOLOGY 2015，8 20-PD-L1阻斷劑阻斷劑通過(guò)抑通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞免疫逃逸制腫瘤細(xì)胞免疫逃逸發(fā)揮作用發(fā)揮作用-而臨床實(shí)驗(yàn)表明此而臨床實(shí)驗(yàn)表明此療法對(duì)大多病人無(wú)效療法對(duì)大多病人無(wú)效，腫瘤不敏感或耐藥，腫瘤不敏感或耐藥的機(jī)制是什么？如

20、何的機(jī)制是什么？如何克服？克服？PD-1/PD-L1PD-1/PD-L1阻斷劑抗腫瘤的機(jī)制阻斷劑抗腫瘤的機(jī)制Haidong Tang,et al. Cancer Cell ,2016, 29:28529621-實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：大量實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：大量T細(xì)胞浸細(xì)胞浸潤(rùn)對(duì)于潤(rùn)對(duì)于PD-L1阻斷療法治療阻斷療法治療腫瘤有著很重要的作用腫瘤有著很重要的作用-對(duì)于對(duì)于PD-L1阻斷療法陽(yáng)性阻斷療法陽(yáng)性的的EGFR+腫瘤，使用腫瘤，使用LIGHT與抗與抗EGFR抗體的融合蛋白抗體的融合蛋白可以增加腫瘤中可以增加腫瘤中T細(xì)胞浸潤(rùn)，細(xì)胞浸潤(rùn)，從而改善檢查點(diǎn)阻斷療法耐從而改善檢查點(diǎn)阻斷療法耐藥性藥性Haidong Tang

21、,et al. Cancer Cell ,2016, 29:285296Facilitating T Cell Infiltration in Tumor Facilitating T Cell Infiltration in Tumor Microenvironment Overcomes Resistance Microenvironment Overcomes Resistance to PD-L1 Blockadeto PD-L1 Blockade22腫瘤組織中腫瘤組織中T T細(xì)胞浸潤(rùn)貧乏的機(jī)制細(xì)胞浸潤(rùn)貧乏的機(jī)制Weiping Zou, et al. Science Translati

22、on Medicine, 2016,8:328B-鏈蛋白信號(hào)的激活和鏈蛋白信號(hào)的激活和TH1型細(xì)胞因子型細(xì)胞因子CXCL9、CXCL10的沉默，致腫瘤的沉默，致腫瘤CD8+T細(xì)胞細(xì)胞浸潤(rùn)貧乏，反之則浸潤(rùn)貧乏，反之則T細(xì)胞浸細(xì)胞浸潤(rùn)增加潤(rùn)增加233.策略：放療聯(lián)合免疫治療的潛在靶點(diǎn)策略：放療聯(lián)合免疫治療的潛在靶點(diǎn)免疫抑制型免疫抑制型: T: T細(xì)胞活化功能受到抑制細(xì)胞活化功能受到抑制免疫抑制免疫抑制原因：原因：DC耐受、抗原性減弱、負(fù)向調(diào)耐受、抗原性減弱、負(fù)向調(diào) 節(jié)因子高表達(dá)致節(jié)因子高表達(dá)致T細(xì)胞活化細(xì)胞活化放療影響：放療影響：抗原提呈、清除抗原提呈、清除腫瘤原位疫苗腫瘤原位疫苗免疫療法：免疫療

23、法： 殺傷位點(diǎn)激動(dòng)劑殺傷位點(diǎn)激動(dòng)劑回輸效應(yīng)細(xì)胞和共刺激分子回輸效應(yīng)細(xì)胞和共刺激分子抑制抑制/拮抗負(fù)性調(diào)節(jié)位點(diǎn)拮抗負(fù)性調(diào)節(jié)位點(diǎn)TLR7激動(dòng)劑激動(dòng)劑+放療：放療：NCT01421017TGF-阻滯劑阻滯劑+放療：放療：NCT01401062Demaria S et al. JAMA ONCOLOGY 2015，8 24免疫檢查點(diǎn)抑制劑：抗免疫檢查點(diǎn)抑制劑：抗CTLA-4CTLA-4局部放療聯(lián)合抗局部放療聯(lián)合抗CTLA-4CTLA-4腫瘤抗原提呈腫瘤抗原提呈趨化因子上調(diào)趨化因子上調(diào)抗原清除能力抗原清除能力放療遠(yuǎn)位效應(yīng)放療遠(yuǎn)位效應(yīng)Demaria S et al. JAMA ONCOLOGY 2015，

24、8 伊匹單抗可封閉伊匹單抗可封閉CTLA-4CTLA-4，解除其對(duì)，解除其對(duì)T T細(xì)胞的抑制，致腫瘤緩解細(xì)胞的抑制，致腫瘤緩解25-放射治療誘導(dǎo)急性炎癥反應(yīng)及放射治療誘導(dǎo)急性炎癥反應(yīng)及免疫原性細(xì)胞死亡，免疫原性細(xì)胞死亡，-形成促進(jìn)抗腫瘤免疫微環(huán)境形成促進(jìn)抗腫瘤免疫微環(huán)境- -腫瘤原位疫苗腫瘤原位疫苗 Vaccine, 2015,16;33(51):7415-22放療誘導(dǎo)形成原位疫苗，促進(jìn)抗放療誘導(dǎo)形成原位疫苗，促進(jìn)抗CTLA-4CTLA-4治療效果治療效果26 抗抗CTLA-4CTLA-4可通過(guò)可通過(guò)ADCCADCC作用清除腫瘤內(nèi)作用清除腫瘤內(nèi)TregsTregs，增強(qiáng)抗腫瘤免疫增強(qiáng)抗腫瘤免疫

25、 多項(xiàng)基礎(chǔ)及臨床研究表明，多項(xiàng)基礎(chǔ)及臨床研究表明，抗抗CTLA-4CTLA-4RTRT，療效明顯優(yōu)于單一治療，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，療效明顯優(yōu)于單一治療，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ) Vaccine, 2015,16;33(51):7415-22抗抗CTLA-4CTLA-4治療治療RTRT，兩者具有協(xié)同效應(yīng)，兩者具有協(xié)同效應(yīng) 聯(lián)合療法中，不同分割劑量放療對(duì)抗腫聯(lián)合療法中，不同分割劑量放療對(duì)抗腫瘤免疫的作用，有待進(jìn)一步探索瘤免疫的作用，有待進(jìn)一步探索 局部放療能觸發(fā)局部放療能觸發(fā)針對(duì)特異性腫瘤抗原的針對(duì)特異性腫瘤抗原的T T細(xì)胞免疫反應(yīng)細(xì)胞免疫反應(yīng)27程序性細(xì)胞死因子程序性細(xì)胞死因子PD-1 ,PD-1 ,PD-L1PD-L1

26、為為PD-1PD-1的配體，兩者被稱為的配體，兩者被稱為檢檢查點(diǎn)分子查點(diǎn)分子，主要維持免疫系統(tǒng)對(duì)自身抗原耐受主要維持免疫系統(tǒng)對(duì)自身抗原耐受PD-1PD-1主要在效應(yīng)階段，通過(guò)與其配體主要在效應(yīng)階段，通過(guò)與其配體PD-L1PD-L1和和PD-L2PD-L2作用作用在腫瘤在腫瘤微環(huán)境中抑制微環(huán)境中抑制T T細(xì)胞功能。細(xì)胞功能。28RT+PD-L1RT+PD-L1增加腫瘤細(xì)胞對(duì)增加腫瘤細(xì)胞對(duì)ICDICD的敏感性的敏感性Sharabi AB, et al., Lancet Oncol, 2015, 16:e498-509單獨(dú)應(yīng)用抗單獨(dú)應(yīng)用抗PD-L1沒(méi)有沒(méi)有明顯的細(xì)胞毒效應(yīng)明顯的細(xì)胞毒效應(yīng)RT+PD-

27、L1阻斷劑可上調(diào)腫瘤細(xì)胞阻斷劑可上調(diào)腫瘤細(xì)胞MHC、FAS，增強(qiáng)其對(duì)，增強(qiáng)其對(duì)T細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用的敏感性的細(xì)胞毒作用的敏感性29放療放療+ +雙重檢查點(diǎn)阻斷激活腫瘤非特異性免疫雙重檢查點(diǎn)阻斷激活腫瘤非特異性免疫從而提高放療效果從而提高放療效果Victor C T-S, et al. Nature, 2015 ,520:373-380 小鼠雙側(cè)接種小鼠雙側(cè)接種B16-F10黑色素瘤細(xì)胞，黑色素瘤細(xì)胞，成瘤后僅成瘤后僅一側(cè)一側(cè)放療放療 放療與伊匹單抗（放療與伊匹單抗（anti-CTLA4） 聯(lián)聯(lián)合取得更好效果合取得更好效果 從聯(lián)合治療后非照射區(qū)域復(fù)發(fā)的瘤體從聯(lián)合治療后非照射區(qū)域復(fù)發(fā)的瘤

28、體提取細(xì)胞并接種小鼠，二次成瘤后再提取細(xì)胞并接種小鼠，二次成瘤后再次聯(lián)合治療，結(jié)果產(chǎn)生放療抵抗次聯(lián)合治療，結(jié)果產(chǎn)生放療抵抗 轉(zhuǎn)錄組學(xué)提示：轉(zhuǎn)錄組學(xué)提示：PD-L1可能與聯(lián)合治可能與聯(lián)合治療抵抗有關(guān)療抵抗有關(guān) 敲除瘤細(xì)胞的敲除瘤細(xì)胞的PD-L1PD-L1后治療敏感性提后治療敏感性提高高 RT+伊匹單抗伊匹單抗RT+伊匹單抗伊匹單抗30Victor C T-S, et al. Nature, 2015 ,520:373-380 原因：原因：PD-L1可致可致T細(xì)胞耗竭細(xì)胞耗竭 在放療在放療 anti-CTLA4 基礎(chǔ)上，基礎(chǔ)上，再加再加anti-PD-L1，則可逆轉(zhuǎn)，則可逆轉(zhuǎn)T細(xì)細(xì)胞耗竭、增加腫瘤

29、灶胞耗竭、增加腫瘤灶CD8 TILs浸潤(rùn)、提高小鼠存活率浸潤(rùn)、提高小鼠存活率放療雙檢查點(diǎn)阻斷實(shí)驗(yàn)結(jié)果放療雙檢查點(diǎn)阻斷實(shí)驗(yàn)結(jié)果RT+抗抗CTLA4單抗單抗+PD-L1單抗，單抗，可增加可增加TCR表型多樣性、增加表型多樣性、增加TIL浸潤(rùn)、逆轉(zhuǎn)浸潤(rùn)、逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭，細(xì)胞耗竭，從而增加抗腫瘤效應(yīng)從而增加抗腫瘤效應(yīng)31放療與放療與PD-L1mAbPD-L1mAb同步提高放療療效同步提高放療療效用三陰乳腺癌、結(jié)腸癌等細(xì)胞系構(gòu)用三陰乳腺癌、結(jié)腸癌等細(xì)胞系構(gòu)建小鼠腫瘤模型，分次放療后可引起建小鼠腫瘤模型，分次放療后可引起腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)上調(diào)表達(dá)上調(diào)分次放療聯(lián)合抗分次放療聯(lián)合抗PD-1/PD-

30、L1單抗治單抗治療可激活療可激活CD8+T細(xì)胞，提高局部腫瘤細(xì)胞，提高局部腫瘤控制、延長(zhǎng)生存期、防止腫瘤復(fù)發(fā)控制、延長(zhǎng)生存期、防止腫瘤復(fù)發(fā)分次放療同步抗分次放療同步抗PD-1/PD-L1單抗治單抗治療可顯著增強(qiáng)療效，療可顯著增強(qiáng)療效，而序貫療法則無(wú)而序貫療法則無(wú)明顯效果明顯效果A&BA&B：方案：方案A A與方案與方案B B使荷瘤小鼠的使荷瘤小鼠的生存期明顯延長(zhǎng)，而方案生存期明顯延長(zhǎng)，而方案C C未表現(xiàn)出未表現(xiàn)出明顯效果明顯效果Dovedi SJ, et al. Cancer Research，2014,74:5458-546832放療通過(guò)經(jīng)典和旁路途徑放療通過(guò)經(jīng)典和旁路途徑-激活補(bǔ)體激活補(bǔ)體

31、 單次放療單次放療20Gy20Gy后后4h4h和和24h24h補(bǔ)體補(bǔ)體C3C3表達(dá)上調(diào)，表達(dá)上調(diào)，9696和和168h C3168h C3表達(dá)下調(diào)；表達(dá)下調(diào)； 單次放療單次放療5Gy5Gy后后24h24h補(bǔ)體補(bǔ)體C3C3表達(dá)也上調(diào)表達(dá)也上調(diào) C3b C3b、iC3biC3b、C3cC3c的沉積在的沉積在RTRT后后24h24h以外的其他時(shí)間點(diǎn)均未被檢測(cè)到以外的其他時(shí)間點(diǎn)均未被檢測(cè)到經(jīng)典途徑、旁路途徑參與激活，凝集素途徑未參與經(jīng)典途徑、旁路途徑參與激活，凝集素途徑未參與Immunity , 2015Immunity , 2015，42, 76777742, 76777733放療的療效依賴于放療的

32、療效依賴于C3aC3a和和C5aC5a放療對(duì)于敲除放療對(duì)于敲除C3C3的小鼠無(wú)抑瘤作用的小鼠無(wú)抑瘤作用放療后臨床組織標(biāo)本中放療后臨床組織標(biāo)本中C3aC3a、C5aC5a及其受體表達(dá)增加及其受體表達(dá)增加阻斷阻斷C3arC3ar或或C5arC5ar能拮抗放療的抑瘤作能拮抗放療的抑瘤作用用IgMIgM與壞死與壞死的腫瘤細(xì)胞的腫瘤細(xì)胞結(jié)合結(jié)合促進(jìn)了放療引起的補(bǔ)體激活促進(jìn)了放療引起的補(bǔ)體激活I(lǐng)mmunity , 2015Immunity , 2015，42, 76777742, 76777734補(bǔ)體抑制劑可明顯降低放療效果補(bǔ)體抑制劑可明顯降低放療效果地塞米松可抑制補(bǔ)體的激活，顯著降低腫瘤局部補(bǔ)地塞米松可抑制補(bǔ)體的激活，顯著降低腫瘤局部補(bǔ)體激活的程度，從而降低放療療效體激活的程度，從而降低放療療效補(bǔ)體片段免疫熒光染色補(bǔ)體片段免疫熒光染色補(bǔ)體片段免疫沉淀補(bǔ)體片段免疫沉淀腫瘤生長(zhǎng)曲線腫瘤生長(zhǎng)曲線Immunity , 2015Immunity