腫瘤標志物在體檢中的應用

1、腫瘤標志物在體檢中的應用20082008年城鄉(xiāng)居民前十位疾病死亡專率及死亡原因構成年城鄉(xiāng)居民前十位疾病死亡專率及死亡原因構成順位城市農村死亡原因(ICD-10)死亡專率(1/10萬)構成(%)死亡原因(ICD-10)死亡專率(1/10萬)構成(%)1惡性腫瘤惡性腫瘤166.97166.9727.1227.12惡性腫瘤惡性腫瘤156.73156.7325.3925.392心臟病121.0019.65腦血管病134.1621.733腦血管病120.7919.62呼吸系病104.2016.884呼吸系病73.0211.86心臟病87.1014.115損傷及中毒31.265.08損傷及中毒53.028

2、.596內分泌營養(yǎng)和代謝疾病21.093.43消化系病16.332.657消化系病17.602.86內分泌營養(yǎng)和代謝疾病11.051.798泌尿生殖系病6.971.13泌尿生殖系病5.700.929神經系病6.341.03神經系病4.350.7010精神障礙3.690.60精神障礙4.270.69十種死因合計十種死因合計 92.3692.36十種死因合計十種死因合計 93.4693.4620082008年我國衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展統(tǒng)計公報年我國衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展統(tǒng)計公報 衛(wèi)生部統(tǒng)計信息中心 WHOWHO權威發(fā)布權威發(fā)布n世界衛(wèi)生組織（WHO）指出：若能早期診斷并及時治療，若能早期診斷并及時治療，90%90%9

3、5%95%的腫瘤是可以治愈的的腫瘤是可以治愈的。n其原理是，一般腫瘤細胞在癌前病變時，會產生表達腫瘤異常蛋白質，多數腫瘤從癌前病變發(fā)展到0.5 cm 以上的占位性病變需要 5 a10 a的時間。如果能夠在這段時間內運用腫瘤標志物檢測技術，早期檢測到患者血液中腫瘤所表達的異常蛋白質，就可以早期發(fā)現、早期診斷，并獲得早期治療的良好效果。誤區(qū)誤區(qū)n腫瘤標志物升高 = 腫瘤 n腫瘤標志物陰性 = 無腫瘤腫瘤標志物？腫瘤標志物？n腫瘤標志物（tumor markers）是指在腫瘤發(fā)生和增殖過程中，由腫瘤細胞本身合成、釋放，或由機體對腫瘤細胞反應而產生的標志腫瘤存在和生長的一類物質。 主要包括蛋白質、激素

4、、酶（同工酶）、多胺、癌基因產物等。腫瘤標志物的臨床意義腫瘤標志物的臨床意義n腫瘤的輔助診斷n鑒別診斷n療效觀察n病情監(jiān)測n預后評估腫瘤標志物的分類腫瘤標志物的分類n按標志物來源分類 腫瘤組織產生的標志物：胚胎抗原、同工酶、激素、組織特異性抗原、粘蛋白、糖蛋白、糖脂、癌基因及其產物、多胺類等 腫瘤與宿主相互作用產生的標志物：血清鐵蛋白、免疫復合物、同工酶、白細胞介素受體、腫瘤壞死因子等n按腫瘤標志物本身的化學特性分類 蛋白質類、糖脂類、酶類、激素類理想的腫瘤標志物理想的腫瘤標志物n靈敏度高n特異性強n定位性好n反應病情n監(jiān)測腫瘤療效n監(jiān)測腫瘤復發(fā)n預測腫瘤預后 至今，還沒至今，還沒有一種腫瘤標

5、志有一種腫瘤標志物能完全滿足上物能完全滿足上述各項要求述各項要求!正確應用腫瘤標志物正確應用腫瘤標志物n聯合診斷n動態(tài)檢查和觀察n綜合分析n正常參考值的確定腫瘤類腫瘤類型型首選標志物首選標志物補充標志物補充標志物肺癌肝癌乳腺癌胃癌前列腺癌結腸直腸癌胰腺癌卵巢癌睪丸腫瘤宮頸癌膀胱癌骨髓瘤CEA、NSE、CFRA21-1AFPCA15-3、CEACA724PSACEACA199CA125AFP、HCGSCC-本-周蛋白、2-MGTPA、SCC、ACTH、CT、唾液酸AFU 、GT 、CEA 、ALPHCG 、CT 、鐵蛋白CEA 、CA199 、CA242PAPCA199 、CA50CA50 、C

6、EA 、CA125CEA 、HCG 、CA199CA125 、CEA 、TPATPA 、CEA常用腫瘤標志物常用腫瘤標志物n甲胎蛋白（AFP）n癌胚抗原（CEA）n2-微球蛋白（ 2-MG）n鐵蛋白（SF）n細胞角質素片段抗原21-1（CYFRA21-1）n鱗狀上皮癌相關抗原（SCC-Ag）n前列腺特異抗原（PSA）n組織多肽抗原（TPA）n糖類抗原（CA50、CA125、CA15-3、CA199、CA242、CA72-4）n神經元特異性烯醇化酶（NSE）n前列腺酸性磷酸酶（PAP）n激素類腫瘤標志物蛋白類腫瘤標志物蛋白類腫瘤標志物糖脂類腫糖脂類腫瘤標志物瘤標志物酶及同工酶類腫酶及同工酶類腫瘤

7、標志物瘤標志物激素類腫瘤標志物激素類腫瘤標志物甲胎蛋白（甲胎蛋白（AFPAFP）nAFP 1963年 腫瘤胎蛋白 卵黃囊和肝細胞合成 妊娠100天高峰 出生后下降 幾個月-1年內降至正常水平n參考值 400ng/ml 近20% AFP正常 （2）病毒性肝炎、肝硬化絕大部分AFP400ng/ml甲胎蛋白（甲胎蛋白（AFPAFP） （3）內胚層癌、畸胎瘤、睪丸癌、卵巢癌、胃癌與其伴肝轉移者AFP可升高 （4）婦女妊娠3個月后，AFP開始升高，7-8個月時達高峰，一般在400ng/ml以下，分娩后3周恢復正常 妊娠期AFP異常升高，胎兒神經管缺損、畸形？癌胚抗原（癌胚抗原（CEACEA）nCEA 1

8、965年 結腸癌血清中發(fā)現 具有人類胚胎抗原特性的酸性糖蛋白 最初被認為是結/直腸癌的特異性腫瘤標志物 CEA在消化道外的腫瘤：肺癌、乳腺癌、甲狀腺癌、胰腺癌等也存在。n參考值：15ng/ml（RIA法）癌胚抗原（癌胚抗原（CEACEA）n臨床意義： （1）CEA升高主要見于結/直腸癌、胃癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮及子宮頸癌、泌尿系腫瘤等，其他惡性腫瘤也有不同程度的陽性率。 （2）肝硬化、肝炎、肺氣腫、腸道憩室、直腸息肉、結腸炎等良性病CEA可升高。 （3）癌癥越晚期，CEA越高，陽性率不高 （4）體積越大，CEA越高 （5）轉移者，CEA高癌胚抗原（癌胚抗原（CEACEA）

9、（6）腺癌敏感，其次是鱗癌和低分化癌，分化程度越高陽性率越高（7）正常人吸煙者CEA升高（8）癌癥病人的胸、腹水、消化液、分泌物中的CEA常升高2 2- -微球蛋白（微球蛋白（ 2 2-MG-MG）n2-MG 1968年 在腎小管病變患者尿中分離而獲得的。 2-MG是構成細胞膜上組織相容性抗原（HLA）的一部分，在正常細胞新陳代謝中與HLA分離后釋放入血。n2-MG起源于人體間質、上皮細胞和造血系統(tǒng)的正常細胞以及惡性腫瘤細胞n參考值： 2.5mg/L2 2- -微球蛋白（微球蛋白（ 2 2-MG -MG ）n臨床意義： （1）急、慢性單核細胞和慢性淋巴細胞白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、 2-MG升高

10、； （2）腎小球疾病血清2-MG升高，腎小管病變尿2-MG升高； （3）免疫性疾病血清2-MG升高鐵蛋白（鐵蛋白（SFSF）n鐵蛋白（SF） 1937年分離得到的含鐵蛋白質n生理作用：具有強大的結合和儲備鐵的能力n由人體網狀內皮細胞分泌，人體內的2/3的鐵在肝、脾、骨髓和腸黏膜細胞中n某些腫瘤細胞也可合成并釋放鐵蛋白n鐵蛋白（SF）的含量能反映肝臟儲鐵量和體內儲鐵總量鐵蛋白（鐵蛋白（SFSF）n參考值：男性 20-280 ug/L 女性 12-145 ug/Ln臨床意義：（1）肝癌、肺癌、膽管癌、胰頭癌、淋巴瘤、白血病、泌尿系腫瘤、腦腫瘤、鼻咽癌、乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、多發(fā)性骨髓瘤、非何杰金

11、氏病等SF升高（2）輸血或鐵劑治療SF升高（3）再障、溶血性貧血、地中海貧血SF升高（4）原發(fā)性含鐵血黃素沉積癥SF升高鐵蛋白（鐵蛋白（SFSF）（5）結締組織病SF升高（6）各種肝臟疾病及慢性腎衰SF升高（7）感染性疾病SF升高（8）腦脊液Ft的測定有助于腦部疾病的診斷（9）缺鐵性貧血SF下降細胞角質素片段抗原細胞角質素片段抗原21-121-1（CYFRA21-1CYFRA21-1）n血清CYFRA21-1是指細胞角蛋白19的片段（CK19），角蛋白是構成細胞骨架的一種中間絲狀物。nCK19主要分布在單層上皮細胞，如腸上皮、胰管、膽囊、子宮內膜、輸尿管及肺泡上皮。n參考值： 3.3 ug/L

12、細胞角質素片段抗原細胞角質素片段抗原21-121-1（CYFRA21-1CYFRA21-1）n臨床意義：（1）鱗狀上皮細胞癌、非小細胞肺癌、大細胞肺癌、肺癌、腺癌、小細胞肺癌，轉移性肺癌血清CYFRA21-1升高（2）子宮癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、結腸癌、肝癌血清CYFRA21-1升高（3）血清CYFRA21-1值與腫瘤的進展程度和組織分型相關鱗狀上皮癌相關抗原（鱗狀上皮癌相關抗原（SCC-AgSCC-Ag）n1977年 子宮頸鱗狀細胞癌中獲得n參考值： 2.5 ug/Ln臨床意義：（1）SCC-Ag在子宮頸癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌等各種鱗癌中升高 子宮頸癌的陽性率

13、 80% 肺鱗癌的陽性率 46.5% 食道癌的陽性率 31% 監(jiān)測療效、復發(fā)、轉移、預后等（2）肝炎、肝硬化、肺炎、腎衰、結核等，有一定的SCC-Ag陽性率前列腺特異抗原（前列腺特異抗原（PSAPSA）n1973年 PSA存在于前列腺上皮細胞的胞漿中n參考值： 35歲 1.6 ug/L 36-45歲 2.0 ug/L 46-55歲 3.1 ug/L 56-66歲 5.4 ug/L前列腺特異抗原（前列腺特異抗原（PSAPSA）n臨床意義： PSA是目前廣泛應用于前列腺癌的腫瘤標志物。血清中的PSA由前列腺上皮和尿道球腺產生，是組織特異性抗原，而非癌特異抗原。 良性前列腺增生癥（BPH）時，血清P

14、SA可增高；小型前列腺癌時PSA可無明顯增高，即血清PSA在前列腺癌診斷中的敏感性和特異性仍有待提高。 目前常把總PSA的閾值定為4.0 ug/L，采用相關指標來改善PSA的特異性。如：前列腺特異抗原（前列腺特異抗原（PSAPSA）PSA密度（PSAD）移行區(qū)PSA密度（PSA-TZ）游離和結合PSA分別測定PSA產生速率（PSAV）分齡PSA參考值良性前列腺增生相關性PSA（BPSA）前列腺特異性膜抗原（PSMA）綜合評價指數（IPCa）前列腺特異抗原（前列腺特異抗原（PSAPSA）PSA的分齡參考值年齡（歲） 中國人ug/L 95%百分位 50 3.8 50-59 4.460-69 6.7

15、770-79 7.73前列腺特異抗原（前列腺特異抗原（PSAPSA） 雖然婦女沒有前列腺器官，PSA也存在于幾種女性組織和體液中，具有臨床應用價值。PSA陽性乳腺癌患者治愈率較高。乳頭溢液中PSA的水平提示患乳腺癌的危險性。（1）前列腺癌血清PSA升高，陽性率在50%-80%（2）前列腺增生、前列腺炎、腎臟和泌尿生殖系統(tǒng)的疾病也可見血清PSA升高 良性前列腺增生血清中游離PSA的比例是顯著增高的。前列腺特異抗原（前列腺特異抗原（PSAPSA）（3）PSA水平隨年齡的增加而增加，一般以每年0.04ug/L的速度遞增。（4）PSA水平與前列腺的體積有關，但兩者并不具有相關性。（5）有關前列腺損傷的

16、各種檢查均可引起PSA的明顯升高。組織多肽抗原（組織多肽抗原（TPATPA）nTPA是存在于胎盤和大部分腫瘤組織細胞膜和細胞質中的一種單鏈多肽。n血液中TPA水平與細胞分裂增殖程度密切相關nTPA為廣譜的腫瘤標志物，特異性不高，但靈敏度較高，臨床上常用于迅速增殖的惡性腫瘤的輔助診斷，特別是已知腫瘤的療效監(jiān)測組織多肽抗原（組織多肽抗原（TPATPA）n正常參考值 60 U/Ln臨床意義： 1.TPA是腫瘤增殖性標志 TPA在膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌和消化道惡性腫瘤中表達率高，特別是膀胱轉移癌的診斷敏感性高 2.療效與預后判斷 3.其他：TPA在下呼吸道、肝、尿路感染等非惡性腫瘤患者中也可

17、升高，但往往為一過性糖類抗原糖類抗原5050（CA50CA50）n1983年 廣譜腫瘤標志物n參考值 20U/mln臨床意義：（1）肝、肺、胃、結/直腸、胰腺、膽囊、腎、子宮、卵巢、乳腺、膀胱、前列腺癌、淋巴、黑色素瘤等（2）肺炎、腎炎、胰腺炎、結腸炎等某些感染性疾病血清CA50升高（3）某些潰瘍性疾病、自身免疫性疾病也有CA50升高的現象。糖類抗原糖類抗原125125（CA125CA125）nCA125 1983年 卵巢漿液性囊腺癌細胞免疫小鼠，+骨髓瘤雜交=單克隆抗體 OC125 OC125識別的抗原為CA125n參考值 35U/mln臨床意義：（1）卵巢癌血清CA125升高，陽性率61.

18、4%； 治療有效CA125下降；復發(fā)CA125升高先于癥狀；CA125是判斷療效和復發(fā)的良好指標。糖類抗原糖類抗原125125（CA125CA125）（2）其他非卵巢惡性腫瘤也有一定的陽性率。 宮頸癌、宮體癌、子宮內膜癌 43% 胰腺癌50% 肺癌41% 胃癌47% 結/直腸癌34% 乳腺癌40%（3）其他非惡性腫瘤，也有不同程度的升高，但陽性率較低；如子宮內膜異位癥、盆腔炎、卵巢囊腫、胰腺炎、肝炎、肝硬化等（4）在許多良性和惡性胸、腹水中發(fā)現CA125升高（5）早期妊娠，也有CA125升高糖類抗原糖類抗原15-315-3（CA15-3CA15-3）n1980s，對乳腺癌的診斷和治療隨訪有一定

19、價值，但在乳腺癌的早期敏感性較低是其不足n參考值 28U/mln臨床意義：（1）乳腺癌患者CA15-3升高， 乳腺癌初期的敏感性 60% 乳腺癌晚期的敏感性 80%糖類抗原糖類抗原15-315-3（CA15-3CA15-3）CA15-3對乳腺癌的療效觀察、預后判斷，復發(fā)和轉移的診斷有重要價值（2）其他惡性腫瘤也有一定的陽性率如：肺癌、結腸癌、胰腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、原發(fā)性肝癌等（3）肝臟、胃腸道、肺、乳腺、卵巢等非惡性腫瘤性疾病，陽性率一般10%糖類抗原糖類抗原19-919-9（CA19-9CA19-9）n1979年 胚胎期間的胎兒的胰腺、膽囊、肝臟、腸等組織也存在這種抗原，但正常人組織中含

20、量甚微。n檢測患者血清CA19-9可作為胰腺癌、膽囊癌等惡性腫瘤的輔助診斷指標，對監(jiān)測病情變化和復發(fā)有很大意義。n參考值 37U/ml糖類抗原糖類抗原19-919-9（CA19-9CA19-9）n臨床意義：（1）胰腺癌、膽囊癌、膽管壺腹癌，CA19-9明顯升高，尤其胰腺癌晚期的陽性率可達75%，是重要的輔助診斷指標，但早期診斷價值不大。（2）胃癌的陽性率 50% 結/直腸癌的陽性率60% 肝癌的陽性率65%糖類抗原糖類抗原19-919-9（CA19-9CA19-9）（3）其他惡性腫瘤也有一定的陽性率 如：乳腺癌、卵巢癌、肺癌等（4）某些消化道炎癥CA19-9也有不同程度的升高， 如：急性胰腺炎

21、、膽囊炎、膽汁淤積性膽管炎、肝炎、肝硬化等（5）CA19-9的檢測對上述腫瘤的療效觀察、預后判斷、復發(fā)和轉移的診斷均有重要意義。糖類抗原糖類抗原242242（CA242CA242）n血清中的CA242在非鱗狀組織中比鱗癌水平高n在小細胞肺癌中的分布與疾病狀態(tài)相關，與療效有關n對腺癌的檢出率CA242高于CEA，兩者聯合檢測會提高腫瘤檢測的敏感性n參考值： 12U/ml糖類抗原糖類抗原242242（CA242CA242）n臨床意義：（1）胰腺癌、膽管癌CA242的陽性率高達88%-100%（2）肺腺癌陽性率76% 直腸腺癌陽性率79% 食管和乳腺癌陽性率為62% 小細胞肺癌的陽性率為50% 肺鱗

22、癌的陽性率為9%（3）假陽性率較低，只有5%糖類抗原糖類抗原72-472-4（CA72-4CA72-4）nCA72-4 1981年n參考值：6U/mln臨床意義：（1）胃癌的陽性率65-70%，有轉移者更高（2）結/直腸癌、胰腺癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌也有一定的陽性率（3）CA72-4還可作為治療后隨訪的指標以及復發(fā)和預后的判斷神經特異性烯醇化酶（神經特異性烯醇化酶（NSENSE）nNSE是神經母細胞瘤的腫瘤標志物nNSE也是小細胞肺癌最敏感、最特異的腫瘤標志物n參考值 15 ug/Ln臨床意義：（1）小細胞肺癌的鑒別診斷、監(jiān)測效果、復發(fā)（2）神經母細胞瘤的鑒別診斷、監(jiān)測病情變化、療效、

23、復發(fā)等（3）神經內分泌腫瘤 NSE升高 如：嗜鉻細胞瘤、甲狀腺髓樣癌、黑色素瘤、胰島細胞瘤等前列腺酸性磷酸酶（前列腺酸性磷酸酶（PAPPAP）nPAP是前列腺分泌的唯一酶類n參考值： 2.5ug/Ln臨床意義：（1）前列腺癌血清PAP升高，是前列腺癌診斷、分期、療效觀察及預后的重要指標。（2）前列腺炎和前列腺增生PAP也有一定程度的增高。激素類腫瘤標志物激素類腫瘤標志物n原位激素、異位激素n原位激素：內分泌腺體腫瘤導致相應激素的過量分泌，往往在未檢出腫瘤前，血清中相應的激素水平即已升高，導致機體出現某些功能亢進。n異位激素：正常情況下不產生激素的細胞，在惡變?yōu)槟[瘤細胞后才合成、分泌激素或激素樣

24、物質。激素類腫瘤標志物激素類腫瘤標志物n激素腫瘤： 胰島素-胰島素瘤 降鈣素-甲狀腺髓樣癌、小細胞癌 皮質醇、ACTH-腎上腺皮質瘤 兒茶酚胺-腎上腺髓質瘤、嗜鉻細胞瘤 -HCG-滋養(yǎng)層細胞腫瘤 生長激素-腎癌 抗利尿激素-小細胞肺癌 雌激素-卵巢顆粒細胞瘤 激素類腫瘤標志物激素類腫瘤標志物n異位激素瘤 腫瘤產生激素較普遍，腫瘤多為惡性，表現為異位激素綜合征 異位ACTH腫瘤-燕麥細胞支氣管肺癌、類癌 異位HCG腫瘤-乳腺、消化道、肺等 異位ADH腫瘤-小細胞肺癌、胰腺癌、結腸癌、乳腺癌 PRL-肺癌、腎癌 LH、FSH-肺癌 雌激素-肺癌、胃癌腫瘤標志物（腫瘤標志物（TM）在體檢中的應用）在

25、體檢中的應用nTM檢測技術幾乎是迄今為止早期發(fā)現無癥狀微灶腫瘤的唯一途徑?？上扔赬線、超聲、CT 、MRI 或 PETCT 等物理檢查發(fā)現腫瘤。TM檢測陽性不一定是腫瘤，僅是一種提示和信號，提示檢測者屬于高危人群，應引起警示和注意。TM檢測陽性者應結合臨床查清原因，考慮家族遺傳因素、周圍環(huán)境因素、不良生活習慣和行為等影響因素。如果經多次檢測，一直呈現較強的陽性反應，則應進行深入細致地臨床檢查。 腫瘤標志物（腫瘤標志物（TM）在體檢中的應用）在體檢中的應用n假陽性與假陰性結果對體檢者的負面影響 多數體檢者一旦檢出單項指標偏高等陽性結果便過度恐慌、情緒抑郁，影響工作、飲食與睡眠。嚴重的到處檢查求醫(yī)

26、，花費大量的時間、精力和財力。另外，錯誤結果還會造成醫(yī)療糾紛。 正確對待正確對待TMTM檢查結果檢查結果n做好宣傳工作 幫助人們正確認識、理解TM檢測的臨床意義，引導體檢者正確的選擇和應用。 尤其對高危人群：如腫瘤家族史者、肝硬化患者、大量吸煙、飲酒等生活及行為習慣不良者，定期進行TM檢測，具有非常重要的意義 。正確對待正確對待TMTM檢查結果檢查結果n正確分析判斷陽性結果，對結果的評估及解釋應極其小心n在健康體檢者中，引起假陽性的因素很多： 某些良性疾病，如肝臟良性疾病，AFP、CA199、CEA，腎功能衰竭的2微球蛋白及CA199、CEA和PSA水平也會升高。 某些生理變化，如妊娠和月經，AFP、CA125、人的絨毛膜促性腺激素也會升高。 自身免疫性疾病，如紅斑狼瘡、腎小球腎炎等，腫瘤標志物多呈陽性反應。n正確對待陽性結果：陽性者除結合臨床進行細致觀察，進行必要的檢查外，囑其在2周3周后復查，復查2次3次，如無腫瘤存在，絕大多數假陽性數值下降，或者呈陰性反應。如果連續(xù)3次均呈陽性，應告知陽性者到醫(yī)院進行相關?？频呐R床檢查（如CT、MRI或P