支氣管哮喘講義樂昌講課用

1、支氣管哮喘講義樂昌講課用 支氣管哮喘支氣管哮喘 是一種什么樣的疾??？是一種什么樣的疾?。恐夤芟夤芟啥喾N細胞（如嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T細胞、中性粒細胞、氣道上皮細胞等）和細胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病。氣道慢性炎癥性疾病。 概概Normal bronchioles Chronic Inflammation 慢性氣道炎癥是哮喘的本質(zhì)慢性氣道炎癥是哮喘的本質(zhì)Bronchoconstriction 氣道高反應(yīng)性是哮喘的病生特征 新西蘭:11% 歐洲 : 13.5% 太平洋島嶼：65% 中國:1%-4%普遍規(guī)律：普遍規(guī)律：城市高于農(nóng)村兒童多于成人中國估計有哮喘患者約3000萬全球保守估

2、計至少有哮喘患者3億以上全球哮喘患病率全球哮喘患病率 病因與機制病因與機制患哮喘的偏是我？患哮喘的偏是我？ 哮喘易感人群哮喘易感人群病因（病因（etiology）+ +遺傳因素遺傳因素環(huán)境因素環(huán)境因素每次哮喘發(fā)病扳機每次哮喘發(fā)病扳機免疫學機制免疫學機制 ( (IgE-mediated allergy) )氣道炎癥氣道炎癥 ( (chronic inflammation) )氣道高反應(yīng)性氣道高反應(yīng)性( (bronchial hyper-responsiveness) )神經(jīng)機制神經(jīng)機制 (neuromechanism) 發(fā)病機制發(fā)病機制(pathogenesis)(pathogenesis) 致

3、敏期致敏期( (sensitizing stage)免疫學機制免疫學機制 Th2B cell特異性IgE抗原信息與肥大細胞、嗜堿與肥大細胞、嗜堿粒細胞表面粒細胞表面R交聯(lián)交聯(lián)激活I(lǐng)L-4,IL-5,IL-10和和IL-13變應(yīng)原 與IgE交聯(lián) 激活酶原活性 靶細胞脫顆粒 釋放組胺、LTS、PG、5-羥色胺、PAF、等介質(zhì)到細胞外再次攻擊期（攻擊期（provoking stageprovoking stage） 支氣管平滑肌收縮、痙攣支氣管平滑肌收縮、痙攣 毛細血管擴張、通透性毛細血管擴張、通透性 腺體分泌增多腺體分泌增多 炎細胞在氣道內(nèi)浸潤炎細胞在氣道內(nèi)浸潤效應(yīng)期效應(yīng)期(effective s

4、tage)(effective stage) 氣道慢性炎癥是哮喘的本質(zhì)氣道慢性炎癥是哮喘的本質(zhì) 炎癥介質(zhì)、細胞因子與炎癥細胞互相作用構(gòu)成復 雜的網(wǎng)絡(luò)，相互作用和影響，使氣道炎癥持續(xù)存在 （如：（如：LTs, PAF,PG,ET,ECF-A,IL-4,5,8,10LTs, PAF,PG,ET,ECF-A,IL-4,5,8,10等）等）氣道炎癥氣道炎癥 (chronic inflammation)Acute on chronic inflammation慢慢 性性 炎炎 癥癥氣道重塑氣道重塑急性炎癥急性炎癥發(fā)作發(fā)作時間時間哮喘炎癥發(fā)展過程氣道高反應(yīng)性氣道高反應(yīng)性(bronchial hyper-r

5、esponsiveness） 是哮喘患者的共同病理生理特征患者的共同病理生理特征 氣道炎癥是導致氣道高反應(yīng)性的重要機制之一 氣道上皮損傷和上皮內(nèi)神經(jīng)的調(diào)控等因素參與其中 神經(jīng)機制神經(jīng)機制 (neuromechanism) 膽堿能神經(jīng)膽堿能神經(jīng)-迷走神經(jīng)張力亢進迷走神經(jīng)張力亢進 - 腎上腺素能神經(jīng)腎上腺素能神經(jīng)-腎上腺素受體功能低下腎上腺素受體功能低下l NANC神經(jīng)系統(tǒng)肥大細胞肥大細胞上上M受體受體GTPcGMP（+）ATPcAMP/cGMPADP（+）支氣管平滑肌收縮支氣管平滑肌收縮 受體受體cAMP介質(zhì)釋放介質(zhì)釋放氣管收縮氣管收縮（NANC） 神經(jīng)肽類神經(jīng)肽類神經(jīng)激肽神經(jīng)激肽A、BP物質(zhì)物

6、質(zhì)哮喘臨床癥狀哮喘臨床癥狀 的最主要病理基的最主要病理基礎(chǔ)礎(chǔ)平滑肌收縮粘膜水腫粘液栓形成氣道重建 （塑）肺實質(zhì)彈性支持消失可逆不完全可逆不完全可逆不可逆不可逆早期（輕度）中度晚期（重度） 病理病理 (pathology) 過度充氣過度充氣 氣道壁炎細胞浸潤氣道壁炎細胞浸潤 支氣管平滑肌痙攣支氣管平滑肌痙攣 粘膜充血水腫粘膜充血水腫 杯狀細胞增生，杯狀細胞增生， 分泌物滁留分泌物滁留 喘息喘息( (wheezing) ) 呼吸困難呼吸困難 ( (breathlessness) ) 胸悶胸悶 ( (chest tightness) ) 咳嗽咳嗽 ( (cough) ) 夜醒（夜醒（night ti

7、me awakening） 反復發(fā)作、夜間或凌晨加重、季節(jié)性反復發(fā)作、夜間或凌晨加重、季節(jié)性典型表現(xiàn)典型表現(xiàn)（typical symptoms） 過度充氣狀態(tài)過度充氣狀態(tài) 兩肺聞及廣泛哮鳴音，是診斷哮兩肺聞及廣泛哮鳴音，是診斷哮 喘的主要依據(jù)喘的主要依據(jù)u嚴重時出現(xiàn)寂靜胸（嚴重時出現(xiàn)寂靜胸（silent chestsilent chest）奇 脈、胸腹反常運動和發(fā)紺 體征體征( (physical signs) )發(fā)病特征l發(fā)作性 -遇誘發(fā)因素呈發(fā)作性加重l時間節(jié)律性 -常在夜間及凌晨發(fā)作或加重l季節(jié)性 -常在秋冬季節(jié)發(fā)作或加重l可逆性 -平喘藥通常能緩解癥狀，可有明顯的緩解期咳嗽變異性哮喘（

8、咳嗽變異性哮喘（CVACVA） 以慢性咳嗽作為其唯一或主要癥狀。 CVA在兒童常見，夜間癥狀較為明顯，白天可正常。 對CVA患者檢查其肺功能的變異率、氣道高反應(yīng)性和檢測痰液中的嗜酸細胞是很必要的。 CVA應(yīng)與嗜酸細胞性支氣管炎相鑒別。后者也有咳嗽和痰液嗜酸細胞增加，但肺通氣功能和氣道反應(yīng)性正常。 痰檢查痰檢查 ( (sputum examination) ) 呼吸功能測定呼吸功能測定( (pulmonary function tests ) ) 胸部胸部X X線線( (CXRCXR) ) 動脈血氣分析動脈血氣分析 (arterial blood gas analysis) 特異性變應(yīng)原檢測特異

9、性變應(yīng)原檢測( (allergen examination) )實驗室和輔助檢查實驗室和輔助檢查 (investigations)呼吸功能測定呼吸功能測定 (pulmonary function tests )l 通氣功能測定 -阻塞性通氣功能障礙l 支氣管激發(fā)試驗（+）-高反應(yīng)性 -組胺吸入，F(xiàn)EVFEV1 1下降20%l 支氣管舒張試驗（+）-可逆性 -吸入支氣管舒張劑后FEV1改善12(或 200m)提示氣流受限可逆，符合哮喘的診斷。 l PEF晝夜變異率20%。-變異性PEF晝夜變異率 反映呼氣流速的指標明顯下降反映呼氣流速的指標明顯下降 - FEV1，PEF， FEV1/FVC%，

10、MMEF 反映充氣狀態(tài)指標增加反映充氣狀態(tài)指標增加 - RV, RV/TLC, TLC，F(xiàn)RC 通氣功能測定通氣功能測定 采用微型峰流速儀監(jiān)測 計算方法為： PEF最高PEF最低 24小時PEF變異率 = 100% （PEF最高+PEF最低） 若變異率 20% 則為陽性 哮喘緩解期（試驗前FEV1占預(yù)計值70%）患者，可以組織胺或乙酰甲膽堿從小劑量遞增吸入，測得PC20（FEV1下降20%所需激發(fā)濃度），當PC208mg/ml，則表示氣道反應(yīng)性增高。 若患者的基礎(chǔ)FEV160%正常預(yù)計值，可吸入200-400ug2受體激動劑（舒喘靈或叔丁喘靈）后10-20分鐘測定FEV1，若FEV1增加15%

11、，且FEV1 增加絕對值 200ml，則為陽性。典型肺功能 (FEV1) 曲線Time (秒)FEV1肺容量048121620240100200300400500600重癥哮喘COPD夜間哮喘發(fā)作正常人時間PEF 發(fā)作期發(fā)作期 - -呼吸性堿中毒（呼吸性堿中毒（PaCO2 ， PH ） - -低氧甚至呼衰（低氧甚至呼衰（PaO2 ） -PaCO2 PaCO2 ，提示，提示病情嚴重病情嚴重 arterial blood gas analysis 過敏原皮膚試驗: 該試驗簡便、迅速、便宜、特異性高。但如果操作不當，可出現(xiàn)假陽性和假陰性結(jié)果。 測定血清特異性IgE: 不比皮試結(jié)果更可靠，花費要高很多

12、。該試驗用于評估變態(tài)反應(yīng)狀態(tài)的主要缺點是結(jié)果陽性并不意味著該患者在自然情況下也出現(xiàn)導致哮喘癥狀的變態(tài)反應(yīng)，某些患者盡管血清中有特異性IgE，但不引起任何臨床癥狀。 僅僅測定血清中總IgE對于特應(yīng)癥的診斷沒有價值。診診 斷斷 ( (diagnose) 病史病史- 誘因及反復發(fā)作史 體征體征- 雙肺哮鳴音 緩解方式緩解方式- 自行或治療緩解 排除其它排除其它- 排他 確診試驗確診試驗- 確證支氣管哮喘的分期 急性發(fā)作期：是指氣促、咳嗽、胸悶等癥狀突然發(fā)生或加劇，常有呼吸困難，以呼氣流量降低為其特征，常因接觸變應(yīng)原等刺激物或治療不當所致 慢性持續(xù)期：許多哮喘患者即使沒有急性發(fā)作，但在相當長的時間內(nèi)仍

13、有不同頻度和（或）不同程度地出現(xiàn)癥狀（喘息、咳嗽、胸悶等） 緩解期：系指經(jīng)過治療或未經(jīng)治療癥狀、體征消失，肺功能恢復到急性發(fā)作前水平，并維持4周以上表3哮喘急性發(fā)作時病情嚴重程度的分級臨床特點 輕度 中度 重度 危重氣短 步行、上樓時 稍事活動 休息時體位 可平臥 喜坐位 端坐呼吸講話方式 連續(xù)成句 單詞 單字 不能講話精神狀態(tài) 可有焦慮,尚安靜 時有焦慮或煩躁 常有焦慮、煩躁 嗜睡或意識模糊出汗 無 有 大汗淋漓呼吸頻率 輕度增加 增加 常30次/輔助呼吸肌活動 常無 可有 常有 胸腹矛盾運動及三凹征哮鳴音 散在,呼吸末期 響亮、彌漫 響亮、彌漫 減弱、乃至無脈率(次/) 120 脈率變慢或

14、不規(guī)則奇脈 無,25 無,提示呼吸肌疲勞用2后預(yù) 80% 60%80% 60%或100/計值或個人最佳值% 或作用時間22(吸空氣) 正常 60 602 452(吸空氣,%) 95 9195 90 降低預(yù)計值的80%PEF變異率20%2次/月2次/周1次/周但 預(yù)計值的60%30%1次/周每日有癥狀每日應(yīng)用2 激動劑發(fā)作時影響活動三級中度持續(xù)預(yù)計值的60%PEF變異率30%頻 繁連續(xù)有癥狀體力活動受限四級嚴重持續(xù)PEF或FEV1夜間癥狀癥狀哮喘嚴重度分級哮喘嚴重度分級治療前的臨床征象 病人出現(xiàn)任何一個嚴重度的征象，就足夠?qū)⒉∪藲w入該級內(nèi) *病人處于任何一種嚴重度水平，甚至間歇性哮喘，都可以發(fā)生

15、嚴重的哮喘發(fā)作。哮喘控制等級（06GINA）臨床特征控制（滿足以下所有情況）部分控制（任何1周出現(xiàn)以下任何一項表現(xiàn)）未控制白天癥狀無（2次/周）每周2次出現(xiàn)3項部分控制的表現(xiàn)活動受限無任何1次夜間癥狀/憋醒無任何1次需要急救治療/緩解藥物治療無（2次/周）每周2次肺功能（PEF或FEV1）*正常500-10001000-2000布地奈德布地奈德*200-400400-800800-1600環(huán)索奈德環(huán)索奈德*80-160160-320320-1280氟尼縮松氟尼縮松500-10001000-20002000氟替卡松氟替卡松100-250250-500500-1000糠酸莫米松糠酸莫米松*200-

16、400400-800800-1200曲安縮松曲安縮松400-10001000-20002000本表所作比較基于有效數(shù)據(jù)。本表所作比較基于有效數(shù)據(jù)。除短期應(yīng)用外，擬應(yīng)用每日高劑量的患者應(yīng)咨詢專家，考慮替代性的控制藥物聯(lián)合應(yīng)用，最大推薦劑量可根據(jù)情況而除短期應(yīng)用外，擬應(yīng)用每日高劑量的患者應(yīng)咨詢專家，考慮替代性的控制藥物聯(lián)合應(yīng)用，最大推薦劑量可根據(jù)情況而定，但長期應(yīng)用可能使發(fā)生全身效應(yīng)的危險性增加。定，但長期應(yīng)用可能使發(fā)生全身效應(yīng)的危險性增加。* * 輕度患者可按此劑量每日一次應(yīng)用。輕度患者可按此劑量每日一次應(yīng)用。注：注： 醫(yī)生對患者治療反應(yīng)的判斷是選用合適劑量最重要的決定因素，醫(yī)生必須按臨床控制情

17、況對患者的治療反應(yīng)監(jiān)控醫(yī)生對患者治療反應(yīng)的判斷是選用合適劑量最重要的決定因素，醫(yī)生必須按臨床控制情況對患者的治療反應(yīng)監(jiān)控，并相應(yīng)地調(diào)整劑量，達到哮喘控制后，藥物劑量需小心滴定至維持控制所需的最低劑量，以減少發(fā)生副作用的可能，并相應(yīng)地調(diào)整劑量，達到哮喘控制后，藥物劑量需小心滴定至維持控制所需的最低劑量，以減少發(fā)生副作用的可能性。性。 指定的低、中等、高劑量由藥物廠家提供，明確的劑量反應(yīng)關(guān)系則提供較少，因此用藥是找到每個患者的最低有效控指定的低、中等、高劑量由藥物廠家提供，明確的劑量反應(yīng)關(guān)系則提供較少，因此用藥是找到每個患者的最低有效控制劑量，高劑量并不一定更有效，且發(fā)生副作用的可能性更大。制劑量

18、，高劑量并不一定更有效，且發(fā)生副作用的可能性更大。 氟利昂來自于市場，臨床醫(yī)生應(yīng)慎重選擇應(yīng)用氟利昂來自于市場，臨床醫(yī)生應(yīng)慎重選擇應(yīng)用HFAHFA的等效正確劑量。的等效正確劑量。成人吸入糖皮質(zhì)激素的預(yù)計每日等效劑量成人吸入糖皮質(zhì)激素的預(yù)計每日等效劑量 口服激素：吸入口服激素：吸入ICSICS無效或需短期加強患者無效或需短期加強患者 靜脈用藥：重度或嚴重哮喘發(fā)作時靜脈用藥：重度或嚴重哮喘發(fā)作時 琥珀酸氫化可的松，琥珀酸氫化可的松，4-6 h4-6 h起效，起效，100- 400mg/d;100- 400mg/d; 甲強龍甲強龍, 2-4h , 2-4h 起效，起效，40-160mg/d40-160

19、mg/d 副作用：腎上腺抑制、骨密度降低、白內(nèi)障腎上腺抑制、骨密度降低、白內(nèi)障 和青光眼和青光眼 控制哮喘急性發(fā)作癥狀首選藥物控制哮喘急性發(fā)作癥狀首選藥物作用機制：作用機制：作用于呼吸道平滑肌2受體，激活腺苷酸環(huán)化酶，使細胞內(nèi)的cAMP含量增加，游離Ca2+減少，松弛支氣管平滑肌 2 2- -受體激動劑受體激動劑 (2- adrenoceptor agonists) 藥物：藥物： 短效短效 沙丁胺醇沙丁胺醇 4-6h,4-6h,多用于臨時給藥多用于臨時給藥 中效中效 特布他林特布他林 6-8h6-8h 長效長效 福莫特羅，沙美特羅，福莫特羅，沙美特羅，12-24h12-24h 2 2- -受體

20、激動劑受體激動劑 (2- adrenoceptor agonists) 給藥途徑：多選用吸入制劑給藥途徑：多選用吸入制劑 舒喘靈舒喘靈 0.1-0.2mg. 0.1-0.2mg. 吸入吸入 福莫特羅，福莫特羅，2-42-4g,1-2g,1-2次次/d,/d,吸入吸入副作用：副作用： 均有不等程度的心悸、心律失常、均有不等程度的心悸、心律失常、 肌顫，以沙丁胺醇最顯著，肌顫，以沙丁胺醇最顯著，長期 單獨使用易引起 2 2受體功能下調(diào)茶堿類茶堿類 (theocin)支氣管擴張劑，小劑量應(yīng)用時有抗炎作用。作用機制：抑制磷酸二酯酶，提高細胞平滑肌內(nèi)的cAMP濃度；拮抗腺苷受體；刺激腎上腺分泌；抗炎作用

21、作為附加治療，茶堿不如長效吸入型2激動劑有效茶堿類茶堿類 (theocin)常用藥物： 氨茶堿，6-10mg/kg.d 重、危重哮喘: 靜脈用藥，4-6 mg/kg 其血漿安全濃度：6-15 g/ml副作用：副作用：胃腸道癥狀，心動過速、心律失常、血壓 下降,嚴重者抽搐死亡分類：分類：半胱氨酰白三烯（半胱氨酰白三烯（cysLT1cysLT1）受體拮抗劑：）受體拮抗劑： 孟魯孟魯 司特、普魯卡司特、扎魯司特司特、普魯卡司特、扎魯司特5-5-脂氧酶抑制劑：齊留通脂氧酶抑制劑：齊留通白三烯修飾劑為哮喘控制藥物，其作用：白三烯修飾劑為哮喘控制藥物，其作用：輕度可變的支氣管擴張作用減輕癥狀（包括咳嗽）改善肺功能減輕氣道炎癥減少哮喘急性發(fā)作白三烯拮抗劑白三烯拮抗劑(ICI)(ICI) 作