原料藥清潔驗證方案

1、目的：1生產(chǎn)過程中，由于存在產(chǎn)品的殘留，容易對下次生產(chǎn)的產(chǎn)品造成污染，影響產(chǎn)品質(zhì)量。這種污染主要來自于對設(shè)備清潔不徹底，極易造成微量污染。因此需要在連續(xù)生產(chǎn)一段時間后及換品種時，制定切實可行的設(shè)備清潔操作程序并按該程序進(jìn)行清潔，設(shè)備上的殘留物（可見的與不可見的，包括前一批次或前一品種的殘留物及清洗過程中的殘留溶劑）達(dá)到了規(guī)定的清潔限度要求，不會對將生產(chǎn)的產(chǎn)品造成交叉污染，以保證產(chǎn)品的質(zhì)量。2為再驗證提供數(shù)據(jù)資料。范圍：需驗證的設(shè)備及容器具:設(shè)備編號設(shè)備名稱責(zé)任:工程設(shè)備部負(fù)責(zé)驗證過程中設(shè)備的正常運行，對設(shè)備和設(shè)備系統(tǒng)的取樣和操作提供幫助。人力資源部負(fù)責(zé)對驗證相關(guān)人員組織培訓(xùn)。生技部負(fù)責(zé)指派生產(chǎn)

2、人員按對應(yīng)設(shè)備相應(yīng)的設(shè)備清潔操作規(guī)程，對設(shè)備進(jìn)行清潔，確保清潔操作滿足規(guī)范要求，為驗證操作及取樣提供幫助。質(zhì)量部負(fù)責(zé)組織起草驗證方案并組織相關(guān)部門、人員實施驗證。內(nèi)容：1、驗證實施小組成員2、驗證計劃部門姓名備注2.1生產(chǎn)過程中，待生產(chǎn)完后，設(shè)備中殘留的物料為，殘留的物料有可能對下批產(chǎn)品產(chǎn)生影響。因此，在生產(chǎn)完以后按清潔操作規(guī)程對設(shè)備進(jìn)行大清潔，清潔后組織實施驗證，以確保清潔規(guī)程能確實有效的對釜內(nèi)殘留的物料進(jìn)行清除。2.2驗證時間：與生產(chǎn)時同步進(jìn)行，記錄連續(xù)三次大清潔檢測結(jié)果3、驗證內(nèi)容：3.1驗證所需文件3.2驗證方法文件名稱文件編號存放地點需驗證的關(guān)鍵部位反應(yīng)釜：反應(yīng)釜是車間關(guān)鍵的生產(chǎn)設(shè)備

3、，該設(shè)備主要由攪拌器、反應(yīng)鍋體及減速機三部分組成。目前本廠需用的精制過程的脫色、中和和降溫結(jié)晶，難于清洗的部位見圖示：.1h-1L1J圖一反應(yīng)釜清洗關(guān)鍵點示意圖板框壓濾機:圖二板框壓濾機清洗關(guān)鍵點示意圖三足離心機:三足離心機清洗關(guān)鍵點示意圖振動篩:出料口振動篩清洗關(guān)鍵點示意圖篩網(wǎng)周轉(zhuǎn)桶:322可接受標(biāo)準(zhǔn)3.221化學(xué)殘留可接受限度：1/1000生產(chǎn)的組小批量為500kg，最大允許殘留量為：1/1000x500kg=500g擦拭法取樣殘留限度：根據(jù)計算結(jié)果，最大允許殘留量為500g,各個產(chǎn)品的內(nèi)表面積一定，按產(chǎn)品平均分配到各個設(shè)備表面，其殘留限量為：擦拭測試：擦拭面積以10cmX10cm的區(qū)域計

4、設(shè)備編號設(shè)備名稱內(nèi)表面積（m）總計298m按工藝要求，的最小批產(chǎn)量為500kg,其可接受殘留限度1/1000為500g，生產(chǎn)中物料接觸設(shè)備的總面積為98m2，按500g殘留產(chǎn)品平均分配到各個設(shè)備表面，其殘留限量為：a.擦拭測試：擦拭面積以10cmX10cm的區(qū)域計500gX1000殘留限量A=X100cm2X10%（保險系數(shù)）X70%（取樣回收率）298mX0000殘留限度定為：23.57mg/100cm/25ml=0.14mg/ml=3.57mg/100cm2對棉簽溶出液照紫外可見分光光度法，在257nm波長處檢測吸光度（磺胺甲惡唑在3%的氫氧化鈉溶液中在257nm處有最大吸收），按吸光度計

5、算出殘留濃度。b.清洗液測試：清潔結(jié)束后，向脫色釜中加入500L的溶液，攪拌0.5小時，壓濾至中和釜、結(jié)晶釜通過離心機，轉(zhuǎn)至干燥機、振動篩、周轉(zhuǎn)桶，在各設(shè)備、器具的出口處收集洗淋溶液，檢測限度，其殘留限量為：500gX1000濃度限量B=X0%（保險系數(shù)）=0.10m/ml500LX000對于清洗液取樣，照紫外可見分光光度法，在257nm波長處檢測吸光度，按吸光度計算殘留濃度。3.222微生物殘留可接受標(biāo)準(zhǔn)：清洗的微生物驗證和清洗的化學(xué)驗證同步進(jìn)行，菌落數(shù)w50個/棉簽3.223按相應(yīng)設(shè)備清潔操作規(guī)程進(jìn)行清潔后，對設(shè)備表面殘留物擦拭取樣，然后樣品進(jìn)行殘留物（紫外分光光度法）檢測或微生物限度檢查

6、，將所得結(jié)果與可接受限度比較，若不高于可接受限度，則可證實清潔程序的有效性。3.3清洗劑的選擇清潔規(guī)程中規(guī)定使用的清潔溶劑為純化水，但從取樣回收率考慮，在水中的溶解度很低，取樣回收率達(dá)不到要求，而易溶于堿性溶液中，且精制過程中使用了堿性溶液，故清潔驗證中清潔后取樣用溶劑選為3%勺氫氧化鈉溶液。精制過程中所用的材質(zhì)為不銹鋼。因此，擦拭法回收率驗證使用的模具為10cmx10cm的不銹鋼片。3.4清潔程序按相應(yīng)設(shè)備清潔操作規(guī)程進(jìn)行清潔后。干燥清洗結(jié)束后，反應(yīng)釜通蒸汽烘干，其它設(shè)備用潔凈抹布干抹布擦拭，自然晾干。343檢查清洗結(jié)束后有QA負(fù)責(zé)檢查，內(nèi)容包括：343.1清洗是否嚴(yán)格按照規(guī)定的清潔規(guī)程進(jìn)行

7、清潔，并檢查其清潔記錄。343.2設(shè)備清洗后是否有已清潔”的狀態(tài)標(biāo)志。目測檢查設(shè)備內(nèi)外表面干燥潔凈，尤其應(yīng)檢查難清洗的部位。設(shè)備編號設(shè)備名稱目視標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備清潔、無可見殘留設(shè)備清潔、無可見殘留設(shè)備清潔、無可見殘留設(shè)備清潔、無可見殘留設(shè)備清潔、無可見殘留設(shè)備清潔、無可見殘留設(shè)備清潔、無可見殘留設(shè)備清潔、無可見殘留設(shè)備清潔、無可見殘留設(shè)備清潔、無可見殘留343.4檢查完成后，在清洗檢查記錄上簽名認(rèn)可3.5取樣及檢測方法取樣方法淋洗法取樣：根據(jù)設(shè)備本身的特點及取樣方法的特性，對反應(yīng)釜等不易于采用擦拭法的設(shè)備采用淋洗法取樣，待設(shè)備清潔結(jié)束后，取500L的溶液淋洗設(shè)備內(nèi)部，重點淋洗上述關(guān)鍵的驗證部位。于設(shè)備

8、下端，接淋洗水樣，置于樣品瓶中。及時貼上標(biāo)簽，標(biāo)明取樣人和取樣日期。取樣結(jié)束，用純化水將設(shè)備內(nèi)部沖洗干凈。藥簽擦拭法：取樣面積：10cm10cm（用不銹鋼片制作一個內(nèi)徑為10cmM0cm的取樣模具）。將模具貼于設(shè)備（板框壓濾器、三足離心機、雙錐回轉(zhuǎn)真空干燥機、振動篩、周轉(zhuǎn)桶）中上述圖示的清潔關(guān)鍵點的內(nèi)表面，生產(chǎn)結(jié)束清潔完成后，在其內(nèi)壁上用蘸有溶液的棉簽平穩(wěn)而緩慢的擦拭，在向前移動的同時，將其從一邊移動到另一邊。翻轉(zhuǎn)藥簽，讓藥簽的另一面也進(jìn)行擦拭，與前次擦拭移動方向垂直，擦拭過程應(yīng)覆蓋整個表面（擦拭示意圖見下圖）。4個棉簽共擦拭100cm。擦拭完后，用溶液將4個棉簽上的樣品溶出25ml溶出液，并

9、及時貼上標(biāo)簽，標(biāo)明取樣日期。擦拭法取樣示意圖3.5.1.2 微生物限度取樣：參照中藥簽擦拭法方法，用已滅菌含有生理鹽水的棉簽擦拭設(shè)備（應(yīng)先對鑷子、棉簽進(jìn)行消毒滅菌），用鑷子取棉簽在無菌生理鹽水中濕潤，用四個棉簽共擦拭100cm2的面積。檢測方法目測檢查：按照清潔規(guī)程進(jìn)行清潔后，立即進(jìn)行目測檢視，設(shè)備內(nèi)、外表面應(yīng)無可見殘留物。3.522化學(xué)殘留量檢測，洗淋法檢測：取洗淋水置于比色皿中，做為供試品溶液，在257nm波長處測定吸光度，以線性方程計算供試品溶液濃度，供試品溶液的濃度不得大于限度。用擦拭法檢測：取藥簽溶出液置比色皿中，作為供試品溶液，在257nm的波長處測定吸光度，以線性方程計算供試品溶

10、液濃度，供試品溶液的濃度不得大于限度。微生物限度檢測將取樣后的4個棉簽放于無菌生理鹽水20ml中，用超聲波洗滌2分鐘，取洗滌水進(jìn)行微生物限度檢查。用瓊脂培養(yǎng)基倒入培養(yǎng)皿中。取棉簽洗滌水0.1ml均勻的涂布在培養(yǎng)基上，各接種10個培養(yǎng)基，3035°C培養(yǎng)3天，觀察菌落數(shù)。將每個菌落數(shù)總數(shù)相加，每個棉簽菌落數(shù)二菌落數(shù)總和X總體積/4。3.6擦拭法取樣回收率擦拭回收率精密稱取0.02g，置100ml容量瓶中，用溶液溶解并稀釋至刻度，分為兩份，一份做為對照品溶液一份做為試驗用溶液；從試驗用溶液中量取25ml對照溶液將其均勻噴灑于100cm2（10cmX10cm的清潔干燥的不銹鋼平板上，用吹風(fēng)

11、機慢慢吹干后，用棉球蘸溶液按擦拭取樣方法取樣后繼續(xù)定容至25ml，在257nm的波長處測定的吸光度，并按下式計算回收率，連續(xù)做六次?；厥章示鶓?yīng)不低于70%RSD%5%As回收率=X100%Ar式中：As供試溶液中吸光度；Ar對照溶液中吸光度;試驗次數(shù)AsAr回收率平均RSD%判定標(biāo)準(zhǔn)結(jié)論010203回收率04身0%0506結(jié)論:3.7樣品檢測方法驗證（紫外分光光度法）根據(jù)中國藥典2010版二部中的檢測方法項下，的堿性溶液在257nm波長處有最大吸收，故選取257nm波長作為檢測波長。專屬性：空白溶液1測試：取取樣用溶液作為空白溶液，按紫外可見分光光度法檢測，掃描空白溶液，記錄圖譜?？瞻兹芤?測

12、試：量取25ml取樣用溶液，置于燒杯中，取四只取樣用棉簽，置于燒杯中，超聲處理，作為供試品溶液。取供試品溶液，用紫外可見分光光度法檢測。專屬性供試品溶液：稱取樣品0.02g，用溶液溶解并稀釋至100ml，該溶液置于1cm比色皿中按紫外分光光度法檢測，記錄色譜圖。標(biāo)準(zhǔn)：確定的堿性水溶液在257nm波長處有最大吸收，且在257nm波長處，空白溶劑和其它可能的物料，對該檢測方法無吸收干擾。檢測限：標(biāo)準(zhǔn)溶液：按確定的標(biāo)準(zhǔn)最大限度為0.14mg/ml，故稱取樣品0.014g，用溶液溶解并稀釋至100ml。作為標(biāo)準(zhǔn)溶液。檢測限測定：逐步稀釋標(biāo)準(zhǔn)溶液，并測定吸光度，測定的吸光度達(dá)到0.01時的樣品濃度即為檢

13、測限。精密度:取中的標(biāo)準(zhǔn)溶液，置于1cm比色皿中，用紫外分光光度法測定吸光度，測定6次，RSE應(yīng)小于等于5%線性按確認(rèn)的樣品殘留濃度為0.14mg/ml，首先精密稱量0.14g放在100ml容量瓶中，用溶液溶解稀釋至刻度，作為1000%對照溶液。用1000%寸照溶液再配制120%100%80%60%40唏口20%勺各對照溶液，包括范圍的最高點和最低點以及標(biāo)準(zhǔn)點。從對照品混合溶液各盛入1cm吸收池中，在257nm測定吸收度。以吸收度對濃度（mg/ml）回歸，得到回歸方程和相關(guān)系數(shù)，計算得相關(guān)系數(shù)0.99。溶液一：精密吸取12ml于一100ml容量瓶中，用溶液溶解溶解并稀釋至刻度,混勻，即得（溶液

14、0.17mg/ml）?；靹颍吹茫ㄈ芤?.14mg/ml）溶液三：精密吸取8ml于勻，即得（溶液0.11mg/ml）。溶液四：精密吸取6ml于勻，即得（溶液0.084mg/ml）。溶液五：精密吸取4ml于混勻，即得（溶液0.056mg/ml）溶液六：精密吸取2ml于混勻，即得（溶液0.028mg/ml）溶液二：精密吸取10ml于一100ml容量瓶中，用溶液溶解溶解并稀釋至刻度,10ml容量瓶中，用溶液溶解溶解并稀釋至刻度，混100ml容量瓶中，用溶液溶解并稀釋至刻度，混100ml容量瓶中，用溶液溶解溶解并稀釋至刻度，100ml容量瓶中，用溶液溶解溶解并稀釋至刻度，數(shù)據(jù)見下表溶液線性序號YXbar吸收度平均值濃度mg/ml載距(Ref,b%)斜率相關(guān)系數(shù)（應(yīng)為.99）溶液一溶液二溶液三溶液四溶液五溶液六結(jié)論:4、清潔效期評價：在大清潔7天后，對潔凈區(qū)內(nèi)的設(shè)備容器具進(jìn)行取樣檢測微生物，若檢測結(jié)果菌落數(shù)W50個/棉簽