k受體激動(dòng)劑在臨床中的應(yīng)用

1、山東大學(xué)齊魯醫(yī)院吳劍波Thomas.Sydenham阿片沒有阿片醫(yī)學(xué)將不過是個(gè)跛子受體亞型分布位置功能代表藥物mu()(I)OP312腦:導(dǎo)水管周圍灰質(zhì),內(nèi)側(cè)丘腦,杏仁核脊髓:脊髓膠質(zhì)區(qū)周圍1:脊髓上鎮(zhèn)痛2:呼吸抑制，較少胃腸蠕動(dòng)，惡心嘔吐，心率減慢，藥物依賴性嗎啡，哌替啶，芬太尼類，羥考酮（內(nèi)啡肽）kappa()(I)OP21,2,3腦脊髓周圍Spinal Analgesia脊髓鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜和輕度呼吸抑制噴他佐辛，布托啡諾，丁丙諾啡（強(qiáng)啡肽）羥考酮delta()(I)OP11,2腦analgesia鎮(zhèn)痛平滑肌效應(yīng)，縮瞳（內(nèi)源性腦啡肽）阿片受體的分類阿片受體Nature. ;2012 485(73

2、98): 321326. doi:10.1038/nature10954芬太尼類嗎啡哌替啶 受體激動(dòng)劑鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)但副作用明顯胃腸道癥狀自主神經(jīng)系統(tǒng)惡心、嘔吐、便秘嗜睡、認(rèn)知能力下降幻覺、譫妄、 呼吸抑制、痛覺過敏，成癮中樞神經(jīng)系統(tǒng)口干癥、尿潴留、體位性低血壓瘙癢、多汗皮膚 受體激動(dòng)后沒有心腦保護(hù)效應(yīng)開發(fā)具有同樣鎮(zhèn)痛強(qiáng)度,但副作用小的藥物是人類的理想！Delta受體Nature. ; 2012,485(7398): 400404. doi:10.1038/nature11111.Delta受體Delta受體激動(dòng)劑對(duì)于炎癥性疼痛具有較好的鎮(zhèn)痛效應(yīng)Deltrophin II 和SNC80明顯緩解外周

3、炎癥造成的痛覺過敏Deltrophin II 和DPDPE能夠減緩坐骨神經(jīng)損傷引起的神經(jīng)痛新delta受體激動(dòng)劑SB-235863能緩解炎癥痛和神經(jīng)病理性痛Delta受體激動(dòng)劑的鎮(zhèn)痛作用依賴mu受體的存在目前臨床上還沒有主要作用于delta受體的藥物Delta受體激動(dòng)劑的心腦保護(hù)效應(yīng)DADLE對(duì)于腦缺血具有保護(hù)效應(yīng)Kappa受體Nature. ; 2012,485(7398):327332.doi:10.1038/nature10939Kappa受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑能通過血腦屏障但神能通過血腦屏障但神經(jīng)副作用可以耐受經(jīng)副作用可以耐受Kappa受體激動(dòng)劑的發(fā)展方向肽類肽類Salvinorin A

4、不能通過血腦屏障不能通過血腦屏障ADL 10-0101受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑K受體激動(dòng)劑與、受體激動(dòng)劑1、呼吸抑制輕，存在封頂效應(yīng)2、很少引起胃腸活動(dòng)減少和平滑肌痙攣3、軀體依耐性低臨床上的Kappa受體激動(dòng)劑 目前還沒有選擇性的kappa受體激動(dòng)劑 至今臨床上能用的均為部分激動(dòng)劑布托啡諾噴他佐辛丁丙諾啡納布啡地佐辛-作用機(jī)制被證實(shí)地佐辛鎮(zhèn)痛作用完全由MOR-NRI介導(dǎo)，即通過激動(dòng)脊髓-阿片受體（MOR ,占60%）和抑制去甲腎上腺素重?cái)z?。∟RI，占40%），而不涉及其他藥理學(xué)機(jī)制，包括激動(dòng)脊髓-阿片受體或-阿片受體及抑制5-羥色胺重?cái)z取，與此前研究結(jié)果有別。布托啡諾受體激動(dòng)劑、 受

5、體激動(dòng)拮抗劑布托啡諾: = 25:4:1布托啡諾激動(dòng)-拮抗機(jī)制布托啡諾單獨(dú)應(yīng)用，主要通過激動(dòng)受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜作用Commiskey S, Fan L W, Ho I K, et al. Butorphanol: effects of a prototypical agonist-antagonist analgesic on kappa-opioid receptors.J.Journalof Pharmacological Sciences,2005, 98(2):109.與低濃度阿片受體激動(dòng)劑（如舒芬太尼類）聯(lián)用，鎮(zhèn)痛效果相加，此時(shí)表現(xiàn)為激動(dòng)作用鎮(zhèn)痛效果相加1.張旭彤. 芬太尼與布托啡諾對(duì)

6、鎮(zhèn)痛效應(yīng)聯(lián)合作用的分子藥理學(xué)機(jī)制D. 蘇州大學(xué), 2016.2. Commiskey S, Fan L W, Ho I K, et al. Butorphanol: effects of a prototypical agonist-antagonistanalgesic on kappa-opioid receptors.J. Journal of Pharmacological Sciences, 2005, 98(2):109.布托啡諾激動(dòng)-拮抗機(jī)制與大劑量阿片受體激動(dòng)劑聯(lián)用時(shí)，鎮(zhèn)痛效果減弱，同時(shí)伴有阿片類戒斷綜合征，此時(shí)布托啡諾表現(xiàn)為拮抗作用。鎮(zhèn)痛效果減弱戒斷反應(yīng)此時(shí)，體內(nèi)大部分受體被

7、完全占據(jù)布托啡諾搶占已被占據(jù)的受體布托啡諾激動(dòng)-拮抗機(jī)制1.Chen J C, Smith E R, Cahill M,et al.The opioid receptor binding of dezocine, morphine, fentanyl, butorphanol and nalbuphine.J. Life Sciences,1993, 52(4):389-96.2.張旭彤. 芬太尼與布托啡諾對(duì)鎮(zhèn)痛效應(yīng)聯(lián)合作用的分子藥理學(xué)機(jī)制D. 蘇州大學(xué), 2016.3.酒石酸布托啡諾注射液說明書。. 鎮(zhèn)痛作用 鎮(zhèn)靜作用 降低瑞芬太尼的痛覺過敏 治療嗎啡造成的瘙癢 預(yù)防和治療寒戰(zhàn) 術(shù)前應(yīng)用減少

8、芬太尼引起的嗆咳反應(yīng) 喉罩置入更順利 產(chǎn)科術(shù)后鎮(zhèn)痛應(yīng)用更安全布托啡諾的藥理學(xué)作用布托啡諾的鎮(zhèn)痛作用 鎮(zhèn)痛效價(jià)是嗎啡的58倍，2mg布托啡諾=10mg嗎啡=10mg地佐辛 鎮(zhèn)痛機(jī)制：: =25:4:1 對(duì)于內(nèi)臟痛的鎮(zhèn)痛效果較好 對(duì)于女性病人的鎮(zhèn)痛作用更好 小劑量舒芬太尼合用，增效作用，而非拮抗作用 靜脈注射后幾分鐘起效，30min達(dá)峰，持續(xù)3-4小時(shí)布托啡諾的鎮(zhèn)痛作用 腹部手術(shù)及婦科手術(shù)內(nèi)臟痛發(fā)生率最高 諾揚(yáng)通過激動(dòng)外周受體對(duì)內(nèi)臟痛起到鎮(zhèn)痛作用 明顯減少術(shù)中牽拉反應(yīng) 顯著降低內(nèi)臟痛發(fā)生率并延長其出現(xiàn)時(shí)間 一項(xiàng)前瞻性、多中心隊(duì)列研究，76名腹腔鏡手術(shù)患者，手術(shù)用藥物均相同，術(shù)后口服對(duì)乙酰氨基酚及N

9、SAIDs 入組標(biāo)準(zhǔn)：首次進(jìn)行腹部手術(shù)、無中樞或外周感覺異常疾病 內(nèi)臟痛被定義為腹部的疼痛，可能是深的、遲鈍的并且定位困難，類似于膽道疼痛發(fā)作 軀體疼痛被定義為一種膚淺的疼痛，傷口疼痛，疼痛位于腹壁且疼痛可以“觸摸”Morten Rune Blichfeldt-Eckhardt, et al. Early visceral pain predicts chronic pain after laparoscopic cholecystectomy.PAIN, 2014, 155: 24002407.術(shù)后12個(gè)月患者存在慢性疼痛，發(fā)生率高達(dá)12%ORP值值術(shù)后術(shù)后7天軀體痛天軀體痛VAS累積評(píng)分累

10、積評(píng)分NSNS術(shù)后術(shù)后7天內(nèi)臟痛天內(nèi)臟痛VAS累積評(píng)分累積評(píng)分1.010.007軀體疼痛軀體疼痛術(shù)后一年術(shù)后一年無疼痛的無疼痛的病人病人術(shù)后一年發(fā)展術(shù)后一年發(fā)展為慢性疼痛的為慢性疼痛的病人病人內(nèi)臟疼痛內(nèi)臟疼痛術(shù)后早期內(nèi)臟痛是慢性疼痛發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因子與慢性疼痛相關(guān)的多元線性分析結(jié)果與慢性疼痛相關(guān)的多元線性分析結(jié)果注：VAS評(píng)分視覺模擬評(píng)分法 NS表示無明顯差異Morten Rune Blichfeldt-Eckhardt, et al. Early visceral pain predicts chronic pain after laparoscopic cholecystectomy. P

11、AIN, 2014, 155: 24002407.術(shù)后一年無術(shù)后一年無疼痛的病人疼痛的病人術(shù)后一年發(fā)展為術(shù)后一年發(fā)展為慢性疼痛的病人慢性疼痛的病人現(xiàn)代研究證明對(duì)內(nèi)臟痛的管理主要是通過激動(dòng)分布于外周的阿片受體而實(shí)現(xiàn)的。Mellar P. Davis. Drug Management of Visceral Pain: Concepts from Basic Research.Pain Researchand Treatment.2012,2012:265605激動(dòng)阿片受體是管理內(nèi)臟痛的重要途徑受體調(diào)節(jié)內(nèi)臟痛-（嗎啡）-（SNC80）和-（EMD 61753，u62066）阿片受體激動(dòng)劑對(duì)胃迷走神

12、經(jīng)傳入纖維胃擴(kuò)張反應(yīng)（60mmHg，60s）的累積劑量-反應(yīng)功能的總結(jié)J Neurophysiol.2000;83:2209-16藥物累積劑量藥物累積劑量迷走神經(jīng)反應(yīng)功能迷走神經(jīng)反應(yīng)功能SoichiroIde et al.，Abolishedthermalandmechanicalantinociceptionbutretainedvisceralchemicalantinociceptioninducedbybutorphanolin-opioidreceptorknockoutmice.Neuropharmacology.;2008,54(8):11821188布托啡諾通過激動(dòng)阿片受體有效

13、治療內(nèi)臟痛實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)選取阿片基因敲除小鼠，腹腔注射醋酸造成內(nèi)臟痛模型 對(duì)照組注射生理鹽水； 布托啡諾組注射皮下注射3 mg/kg; 布托啡諾+阿片受體拮抗劑組，注射布托啡諾3mg/kg+norBIN（拮抗劑）5 mg/kg。布托啡諾可以明顯減少術(shù)中牽拉反應(yīng)95.2%50%65.2%n=21n=24n=23抑制牽拉反應(yīng)有效率12. 黃雪花. 布托啡諾、咪達(dá)唑侖和氟芬合劑對(duì)闌尾切除術(shù)中牽拉反應(yīng)的抑制作用.上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版). 2008,28(7):598,698,798. 硬膜外麻醉行闌尾切除術(shù)患者，n=68 抑制牽拉反應(yīng)評(píng)估分4個(gè)層次：優(yōu)、良、較差、差 有效率=（優(yōu)+良）/組內(nèi)患者總數(shù)10

14、%0%70%60%50%40%30%20%對(duì)照組對(duì)照組觀察組觀察組布托啡諾的鎮(zhèn)靜作用（合理利用）布托啡諾可預(yù)防術(shù)后躁動(dòng)拔管期躁動(dòng)發(fā)生率拔管期躁動(dòng)發(fā)生率60%15%0321對(duì)照組對(duì)照組觀察組觀察組拔管期躁動(dòng)評(píng)分拔管期躁動(dòng)評(píng)分P0.05試驗(yàn)設(shè)計(jì)選擇全麻行上腹部手術(shù)患者，每組20例；觀察組于手術(shù)結(jié)束前5min靜脈注射布托啡諾20g/kg；對(duì)照組靜脈 注射生理鹽水2mL。CHE R-P, ZHANG X, WANG Q-X, et al. Butorphanolinthe preventionandtreatmentof emergenceagitationaftergeneralanaesthesi

15、a.PracJ Med Pharm2009,26(7):17-19.布托啡諾聯(lián)合氟比洛芬酯預(yù)防瑞芬太尼引起痛覺過敏的臨床研究患者滿意度：聯(lián)合用藥組最高痛敏的面積：?jiǎn)为?dú)布托啡諾及聯(lián)合用藥均有效前臂內(nèi)側(cè)及傷口周圍機(jī)械痛閾值改變術(shù)前應(yīng)用布托啡諾顯著降低芬太尼引起的嗆咳反應(yīng)4%80%0%20%40%60%80%100%* * P0.01P0.01布托啡諾布托啡諾+ +芬太尼組芬太尼組芬太尼組芬太尼組 研究分組：100例擇期手術(shù)患者，隨機(jī)分為兩組，n布托啡諾+芬太尼組=n芬太尼組=50 研究設(shè)計(jì)：布托啡諾+芬太尼組靜脈給予布托啡諾1mg，芬太尼組靜脈給予生理鹽水1mg，兩組患者給藥5min后均靜脈給予芬

16、太尼5k/kg，2s內(nèi)靜注完畢，隨后觀察1min內(nèi)嗆咳反應(yīng)的發(fā)生率 研究結(jié)果：芬太尼組嗆咳反應(yīng)的發(fā)生率高達(dá)80%，而布托啡諾聯(lián)合芬太尼組嗆咳反應(yīng)發(fā)生率僅有4%，兩組具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異張鈞.布托啡諾對(duì)芬太尼誘發(fā)嗆咳反應(yīng)的臨床研究. 重慶醫(yī)學(xué).2010.39（4）；432-434.布托啡諾能夠更有效抑制術(shù)中寒戰(zhàn)83%73%53%0%30%60%90%布托啡諾組曲馬多組可樂定組抑制術(shù)中寒戰(zhàn)有效率*p0.05 研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)隨機(jī)雙盲前瞻性研究 研究分組：n布托啡諾組=n曲馬多組=n可樂定組=50 給藥劑量：患者術(shù)中顫抖時(shí)靜脈給予布托啡諾1mg、曲馬多50mg、可樂定150g 研究結(jié)果：布托啡諾抑制寒戰(zhàn)

17、有效率高達(dá)83%Control of shivering with clonidine, butorphanol, and tramadol under spinal anesthesia: a comparative study. Local and Regional Anesthesia .2011:4 2934.布托啡諾能有效防治嗎啡引起的瘙癢布托啡諾對(duì)瘙癢發(fā)生率的影響 研究設(shè)計(jì)：共分析十六個(gè)（795例）隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，包括使用布托啡諾與安慰劑對(duì)比和布托啡諾與嗎啡對(duì)比的試驗(yàn) 研究結(jié)果：連續(xù)硬膜外和靜脈輸注布托啡諾均能減少瘙癢的發(fā)生，硬膜外RR=0.22，靜脈RR=0.24現(xiàn)代研究證明激動(dòng)現(xiàn)

18、代研究證明激動(dòng)受體產(chǎn)生瘙癢，激動(dòng)受體產(chǎn)生瘙癢，激動(dòng)受體則產(chǎn)生抗瘙癢作用受體則產(chǎn)生抗瘙癢作用1.Bo-Xiang Du.et al. Butorphanol prevents morphine-induced pruritus without increasing pain and other side effects: a systematic review of randomized controlled trials. 2013,7(28);907-9172.Biro T，Ko M C，B romm B，et al How best to fibht that nastyitch from

19、 new in sight s into the neuro immunological，neuroendocrine，and neurophysiological bases of pruritus of pruritus to novel therapeutic approaches J. Exp Dematol，2005，14( 6) : 225 - 240剖宮產(chǎn)術(shù)后需要額外考慮的問題對(duì)子宮平滑肌收縮的影響經(jīng)乳汁分泌對(duì)新生兒的影響布托啡諾每次肌注2mg（1天4次）或口服8mg乳汁中最大劑量?jī)H為4g/L肌注2mg血清濃度肌注2mg初乳/乳汁濃度口服8mg血清濃度口服8mg初乳/乳汁濃度布托

20、啡諾在血清和乳汁中的濃度母嬰間傳遞的研究：6名健康產(chǎn)婦分娩前14-63小時(shí)肌注布托啡諾一次或兩次，劑量為1或2mg分娩后取母嬰臍帶血（可以凝結(jié)）離心后收集血清，立即凍存于-20。初乳/乳汁分泌研究 ：12名健康哺乳期產(chǎn)婦在產(chǎn)后7920小時(shí)給予6位產(chǎn)婦肌注單劑量布托啡諾酒石酸鹽2mg，在產(chǎn)后6836小時(shí)給予6位產(chǎn)婦口服單劑量布托啡諾酒石酸鹽8mg（4mg藥片2片）。每次肌注2mg或口服8mg的布托啡諾，每日4次，在全日分泌的乳汁（1L）中可達(dá)到最大劑量4g/L。4公斤的嬰幼兒口服4g布托啡諾相當(dāng)于70公斤成人口服0.07mg的布托啡諾，口服生物利用度僅有5%-17%，這個(gè)劑量幾乎可忽略。Syra

21、cuse.Human perinatal distribution of butorphanol.AM J Obstet Gynecol.1980,7(21):797-800.藥品名稱說明書中關(guān)于哺乳期用藥的描述舒芬太尼在孕期和哺乳期間禁用芬太尼孕期用藥的安全性尚難肯定，慎用地佐辛1、妊娠期注射本品的安全性未被確定，僅在權(quán)衡利弊后，對(duì)胎兒有利的情況下方可使用2、在分娩過程中使用本品的安全性未知，認(rèn)為對(duì)母嬰均必要時(shí)才使用本品3、未確定本品是否通過乳汁排泄，因此哺乳期婦女不推薦使用本產(chǎn)品布托啡諾哺乳期婦女靜脈給予布托啡諾注射液時(shí)，在乳汁中進(jìn)行布托啡諾的檢測(cè)表明，有少量布托啡諾臨床上可能對(duì)嬰兒無關(guān)緊

22、要（母體每天使用4次，每次2mg，乳汁排泄時(shí)有4g/L）說明書上布托啡諾用于哺乳期婦女安全系數(shù)最高布托啡諾的不良反應(yīng)呼吸系統(tǒng)：呼吸抑制輕微僅為嗎啡的1/5，且具封頂效應(yīng)循環(huán)系統(tǒng)：對(duì)心率和血壓無明顯影響胃腸道系統(tǒng)：惡心嘔吐發(fā)生率低，僅為芬太尼、舒芬太尼的1/3，對(duì)胃腸功能抑制輕微 嗜睡1. HeelRC, BrogdenRN, SpeightTM, Avery GS. Butorphanol:areviewof its pharmcologicalpropertiesandtheraputicefficacy. Drugs, 1979,17: 81-110.2AHFS (2005)AHFS Dr

23、ugInformation2005.AmericanSociety of HealthSystems, Bethesda,MD.3. AlfentanilCausesLessPostoperativeNauseaandVomitingthanEquipotentDosesof Fentanylor SufentanilinOutpatients.Anesthesiology:1999.91(6):1666布托啡諾的藥代動(dòng)力學(xué)給藥方式給藥方式i.v.i.m.起效時(shí)間起效時(shí)間15 min（平均（平均3 min）1015 min達(dá)峰時(shí)間達(dá)峰時(shí)間30 min3060 min作用時(shí)間作用時(shí)間34 h34

24、 h1.2.可以通過血腦屏障，胎盤屏障，乳汁中存在。哺乳期婦女每次肌注2mg，每日4次，乳汁分泌量為4g/L。4kg嬰兒每日攝入4g布托啡諾約等于70kg的病人口服0.7mg的布托啡諾布托啡諾口服生物利用度5%-17%，嬰兒的攝入量很可能無臨床意義1、2。Kenneth.Humanperinataldistributionofbutorphanol.Am J Obster Gynecol . 1980.797-800.諾揚(yáng)說明書.肝臟肝臟95%老年患者及肝腎功能不全的患者應(yīng)用時(shí)，起始劑量應(yīng)減量布托啡諾的藥代動(dòng)力學(xué)經(jīng)肝腎代謝羥基化布托啡諾腎腎 75% 膽汁膽汁1114%糞糞15%布托啡諾的臨床應(yīng)

25、用術(shù)中術(shù)中麻醉誘導(dǎo)期：布托啡諾0.020.04 mg/kg(1-2mg)，于給予靜脈麻醉劑前10分鐘靜脈注射 麻醉維持期：手術(shù)結(jié)束前1h注射0.02-0.04 mg/kg(1-2mg)人工流產(chǎn)等門診短時(shí)手術(shù)：術(shù)前5min, 靜注10g/kg(0.5-0.75mg)1.長效鎮(zhèn)痛，防止術(shù)后躁動(dòng)；2.防止瑞芬太尼引起的痛覺超敏；3.管理內(nèi)臟痛，防治術(shù)后慢性疼痛；4.恰當(dāng)利用其鎮(zhèn)靜作用，提高恢復(fù)期的質(zhì)量。對(duì)于大手術(shù)后鎮(zhèn)痛術(shù)后對(duì)于中小手術(shù)/剖宮產(chǎn)術(shù)后后鎮(zhèn)痛8 12mg入100ml生理鹽水，2ml/h，沖擊量2ml/次，鎖定時(shí)間10-15分，持續(xù)泵注48h與強(qiáng)阿片類藥物聯(lián)用：有利于降低強(qiáng)阿片類藥物引起的呼

26、吸抑制、惡心、嘔吐等副作用, 但不用于阿片成癮或阿片耐受的病人。聯(lián)合使用：諾揚(yáng)10-12mg+芬太尼0.3-0.5mg/舒芬太尼50-150g,加100 mL生理鹽水，每小時(shí)泵注2 mL，沖擊劑量2 mL/次,使用48h 1.有效鎮(zhèn)痛且不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性高2.管理內(nèi)臟痛，預(yù)防術(shù)后慢性疼痛右美托咪定聯(lián)合布托啡諾，獨(dú)特機(jī)制，更有效鎮(zhèn)痛疼痛下行調(diào)節(jié)上行傳入 減少上行傳入，提高痛閾 促進(jìn)下行抑制，產(chǎn)生疼痛抑制損傷 對(duì)K受體激動(dòng)產(chǎn)生鎮(zhèn)痛 對(duì)受體激動(dòng)和拮抗雙重作用，鎮(zhèn)痛時(shí)間久，呼吸抑制和成癮性發(fā)生率較低 對(duì)受體幾乎無活性，不產(chǎn)生煩躁焦慮感Funai Y, et al. Pain. 2014 March ; 155(3): 617628.于顏鋒, 等. 中國醫(yī)師進(jìn)修雜志. 2013, 36(21):29-32. 艾貝寧聯(lián)合諾揚(yáng)用于PCA，更少不良反應(yīng)發(fā)生率17.18.611.48.62.92.905101520惡心嘔吐寒戰(zhàn)對(duì)照組(n=40)