抗菌藥物藥代動力學藥效學臨床應用專家共識要點

1、抗菌藥物藥代動力學/藥效學臨床應用專家共識要點抗菌藥物藥代動力學/藥效學（PK/PD）理論對于指導臨床抗菌藥物合理應用的重要性不斷得到關注。在目前細菌耐藥迅速變遷、新抗菌藥物研發(fā)嚴重滯后的情況下，PK/PD理論的臨床應用是發(fā)揮現(xiàn)有抗菌藥物治療潛力的可靠策略之一，務必給與足夠的重視。第一部分抗菌藥物PK/PD理論相關概念一、抗菌藥物的藥代動力學簡介1 .吸收：藥物從給藥部位進入血循環(huán)的過程稱為吸收。2 .分布：藥物從給藥部位進入血循環(huán)后，各種生理屏障向組織轉(zhuǎn)運稱為分布。3 .代謝：藥物進入機體后，經(jīng)酶轉(zhuǎn)化變成代謝產(chǎn)物，這個過程稱為代謝。4 .排泄：藥物主要通過腎臟或經(jīng)肝臟代謝后以原形或代謝產(chǎn)物經(jīng)

2、尿液或腸道排出體外。二、抗菌藥物的主要藥效學（PD）指標1 .最低抑菌濃度（MIC）:是抗菌藥物對病原菌抗菌活性的主要定量參數(shù)，是指在體外培養(yǎng)基中可抑制細菌生長所需的最低抗菌藥物濃度。2 .最低殺菌濃度（MBC）:是指可殺死99.9%的病原菌所需的最低藥物濃度。3 .抗真菌藥物最低有效濃度（MEC）:在棘白菌素抗真菌藥物的抗絲狀真菌藥敏試驗中，與自然生長的菌絲對照，能使菌絲形成小的、圓形的、致密的形態(tài)所需的最低抗真菌藥物濃度。4 .防耐藥突變濃度（MPC）:是指防止耐藥突變菌株被選擇性富集擴增所需的最低抗菌藥物濃度。5 .耐藥突變選擇窗（MSW）:是指細菌MPC與MIC之間的濃度范圍，在此范圍

3、內(nèi)，耐藥突變菌株更易被選擇性富集。6 .抗生素后效應（PAE）:是指抗菌藥物與細菌短暫接觸后，細菌受到非致死性損傷，當藥物清除后，細菌恢復生長仍然持續(xù)受到抑制的效應。7 .抗菌藥物后白細胞活性增強效應（PAALE）:是指在體內(nèi)抗菌藥物作用后，細菌形態(tài)發(fā)生變化，有利于增加白細胞識別趨化或吞噬活性，表現(xiàn)為體內(nèi)PAE延長，如氨基糖昔類和嘍諾酮類在白細胞存在時，通常其PAE可延長一倍；但白細胞對PAE時間短的抗菌藥物，如伊內(nèi)酰胺類未見明顯的增強效果。8 .亞抑菌濃度（Sub-MIC）效應：指細菌直接暴露與低于MIC的抗菌藥物濃度時，細菌生長仍可受到一定程度抑制的效應。9 .殺菌曲線：是抗菌藥物的時效曲

4、線。10 .異質(zhì)性耐藥：是細菌耐藥的一種特殊類型，指在體外對常規(guī)藥敏試驗中，菌群中大部分亞群敏感，但也會出現(xiàn)小部分耐藥亞群，極少數(shù)亞群甚至出現(xiàn)高水平耐藥，即為異質(zhì)性耐藥。11 .抗菌藥物折點：折點時藥敏試驗中用來判斷菌株對抗菌藥物的敏感性或耐藥性的界限值。12 .劑量依賴性（SDD）:在藥敏試驗中，當菌株的藥敏試驗結(jié)果位于SDD區(qū)間時，意味著該菌株的抗菌藥物治療成功率取決于藥物應有的劑量。13 .聯(lián)合抑菌指數(shù)（FICI）:臨床治療重度細菌感染時常需要聯(lián)合應用兩種有協(xié)同或相加作用的抗菌藥物14 .血清殺菌效價（SBA）:指患者或健康人接受抗菌藥物后一定時間（一般為達到Cmax）采集血清，測定能抑

5、制細菌生長的最高血清稀釋倍數(shù)。三、抗菌藥物合抗真菌藥物PK/PD的分類依據(jù)與特點（一）抗細菌藥物PK/PD的分類與相關指數(shù)1 .濃度依賴性：該類藥物對致病菌的殺菌效應臨床療效取決于Cmax,而與作用時間關系不密切，即血藥Cmax越高，清除致病菌的作用越迅速、越強。氨基糖昔類、氟嘍諾酮類、達托霉素、多黏菌素、硝基咪嚏類等屬于此類藥物。一般推薦日劑量單次給藥方案，但對于治療窗較窄的藥物需注意不能使藥物濃度超過最低毒性劑量。2 .時間依賴性：該類藥物的抗菌效應與臨床療效主要與藥物和細菌接觸時間密切相關，而與濃度升高關系不密切，當血藥濃度高于致病菌MIC的45倍以上時，其殺菌效能幾乎達到飽和狀態(tài)，繼續(xù)

6、增加血藥濃度，其殺菌效能不再增加。大多數(shù)PEA或T1/2B較短的&內(nèi)酰胺類、林可霉素、部分大環(huán)內(nèi)酯類藥物等屬于此類。一般推薦日劑量分多次給藥和/或延長滴注時間的給藥方案。3 .時間依賴性且抗菌作用時間較長：該類藥物雖然為時間依賴性，但由于PAE或T1/2B較長，使其抗菌作用持續(xù)時間延長。替加環(huán)素、利奈嚏胺、阿奇霉素、四環(huán)素類、糖肽類等屬于此類。一般推薦日劑量分2次給（二）抗真菌藥物PK/PD的分類與相關指數(shù)1 .濃度依賴性且具有長PAFE的藥物：2 .時間依賴性：3 .時間依賴性且抗真菌作用時間較長的藥物：四、各類抗菌藥物的PK/PD特點1.3內(nèi)酰胺類：此類藥物（包括青霉素類、頭抱菌素

7、類、酶抑制劑復方制劑及碳青霉烯類等）抗菌譜廣，活性強、毒性低且品種多，是臨床常用的重要抗菌藥物。從PK/PD角度看，這類藥多屬于典型的時間依賴性抗菌藥物，多數(shù)無或具有短的PAE,但碳青霉烯類例外。多重耐藥（MDR）菌或重癥感染時，這類藥物可通過增加給藥次數(shù)、延長滴注時間提高T>MIC,達到優(yōu)化治療的目的2 .氨基糖昔類：臨床上主要品種有慶大霉素、妥布霉素等天然氨基糖昔類和阿米卡星、異帕米星等半合成氨基糖昔類。氨基糖昔類抗菌藥物PK/PD的特點屬于濃度依賴性。氨基糖昔類藥物推薦的給藥方式多為每日劑量一次給予，在獲得抗菌作用所需Cmax,同時又可減少毒性。3 .大環(huán)內(nèi)酯類：第一代是紅霉素及其

8、酯類衍生物，第二代有阿奇霉素、克拉霉素等，第三代包括泰利霉素和嘍紅霉素。大環(huán)內(nèi)酯類藥物的PK/PD特點屬于時間依賴性。這類藥物通常需要每日多次給藥。4 .嘍諾酮類：這類藥物的抗菌普較廣，其中環(huán)丙沙星和左氧氟沙星對銅綠單胞菌有很強的的活性，莫西沙星、左氧氟沙星、吉米沙星、奈諾沙星對呼吸道感染常見致病菌如肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌等有很好的抗菌作用。嘍諾酮類屬于有一定PEA的濃度依賴性抗菌藥物。左氧氟沙星和莫西沙星采用每日一次給藥的方式。而環(huán)丙沙星仍然采用每日劑量分23次給藥的方式。5 .四環(huán)素類：主要品種有四環(huán)素、多西環(huán)素和米諾環(huán)素。四環(huán)素類屬于長PAE的時間依賴性藥物。6 .甘氨酰環(huán)素類（替加環(huán)

9、素）：替加環(huán)素屬于時間依賴性抗菌藥物,具有較長的PAEo對于低蛋白血癥患者、嚴重感染、MDR或XDR革蘭陰性菌感染的患者，建議替加環(huán)素的給藥方案為200mg,維持劑量為100mg,1次/24h,應注意劑量增高帶來的不良反應7 .嗯口坐烷酮類:8 .達托霉素:9 .糖肽類:10 .多黏困素:五、不同抗真菌藥物的PK/PD的特點1 .多烯類抗真菌藥物:2 .比咯類抗真菌藥:3 .棘白菌素類:4 .氟胞口密噬類:六、抗真菌藥物濃度監(jiān)測（TDM）及給藥方案優(yōu)化第二部分常見感染性疾病、慢性器官功能不全及低蛋白血癥患者抗菌藥物PK/PD的特點與給藥方案優(yōu)化一、細菌性下呼吸道感染（一）抗菌藥物在下呼吸道組織

10、的分布（二）優(yōu)化給藥方案的建議1 .按常見致病菌與耐藥特點選擇藥物：2 .選擇肺組織分布濃度較高的抗菌藥物：3 .根據(jù)抗菌藥物PK/PD的特點優(yōu)化給藥方案：4 .霧化吸入抗菌藥物的必要性與給藥方案優(yōu)化：建議：（1）應根據(jù)抗菌藥物在肺組織分布和PK/PD的特點調(diào)整用藥方案，提高達標率。大環(huán)內(nèi)酯類、嘍諾酮類和利奈嚏胺在呼吸道上皮襯液中濃度高，可同時參考致病菌敏感性用于肺部感染，B-內(nèi)酰胺類藥物也是這里呼吸道感染的常用藥物，但在選用時應考慮到需要給予足夠劑量，已達到合適的肺組織濃度；（2）XDR或PDR菌致嚴重肺部感染時，可全身用藥配合吸入抗菌藥物治療。二、細菌性腦膜炎與腦膿腫（一）抗菌藥物在CNS

11、組織的分布（二）優(yōu)化給藥方案建議1 .按常見致病菌與耐藥特點選藥：2 .選擇腦脊液濃度較高的抗菌藥物：3 .根據(jù)抗菌藥物PK/PD的特點優(yōu)化給藥方案：4 .鞘內(nèi)注射抗菌藥物的必要性與給藥方案優(yōu)化：建議：（1）第三四代頭抱菌素、氨曲南、碳青霉烯類、磺胺類、嘍諾酮類、萬古霉素、利福平及異煙腫等藥物腦脊液中濃度較高，可根據(jù)致病菌的敏感性選擇上述藥物；（2）細菌性腦膜炎時，可通過增加劑量提高濃度依賴性藥物的療效，應用時間依賴性藥物在給予充分劑量的基礎上，可適當延長滴注時間，以提高療效；（3）當CNS感染全身給藥治療效果不佳時，可考慮同時鞘內(nèi)給藥三、細菌性腹腔感染（一）抗菌藥物在腹腔組織的分布（二）優(yōu)化

12、給藥方案建議1 .根據(jù)常見致病菌與耐藥特點選藥：2 .選擇腹腔分布濃度較高的抗菌藥物：（三）按抗菌藥物PK/PD特點優(yōu)化給藥方案建議：（1）青霉素類、頭抱菌素類、B-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑、莫西沙星、環(huán)丙沙星、碳青霉烯類、甲硝嚏及萬古霉素腹水中濃度高，適合應用于腹腔感染；（2）應用上述藥物中的時間依賴性藥物可通過增加給藥頻次，提高T>MIC而提高療效；對于濃度依賴性藥物可增加單次給藥劑量或日總量不變，減少給藥次數(shù)，提高Cmax/MIC和AUC024/MIC,提高臨床療效。四、細菌性血流感染（一）抗菌藥物在血流中的分布（二）優(yōu)化給藥方案的建議1 .根據(jù)常見致病菌與耐藥特點選藥：2 .選擇血流分

13、布濃度較高的抗菌藥物：3 .根據(jù)抗菌藥物PK/PD特點優(yōu)化給藥方案建議：（1）苯嚏西林、替卡西林、頭抱嚏林、頭抱曲松、碳青霉烯類、萬古霉素及達托霉素的血藥濃度較高，在血漿中停留時間較久，適用于治療血流感染；（2）治療血流感染時，應用時間依賴性藥物時，在給予充分劑量的基礎上增加給藥頻次或延長滴注時間、MDR或XDR革蘭陰性菌感染需要聯(lián)合用藥。五、細菌性皮膚及皮膚軟組織感染（一）抗菌藥物在皮膚及皮膚軟組織中的分布（二）優(yōu)化給藥方案的建議1 .根據(jù)常見致病菌與耐藥特點選藥：2 .根據(jù)皮膚及皮膚軟組織中濃度較高的抗菌藥物：3 .根據(jù)PK/PD特點優(yōu)化給藥方案：建議：根據(jù)皮膚及皮膚軟組織感染（SSTI）

14、的常見致病菌可選用青霉素類和頭抱菌素了，MRSA感染則選擇糖肽類、利奈嚏胺或達托霉素等；親脂性藥物如嘍諾酮類、替加環(huán)素等的組織濃度更高，適用于SSTIo六、細菌性泌尿系統(tǒng)感染（一）抗菌藥物在泌尿系統(tǒng)的分布（二）優(yōu)化給藥方案的建議1 .根據(jù)常見致病菌與耐藥特點選藥：2 .選擇泌尿系統(tǒng)中濃度較高的抗菌藥物：3 .根據(jù)PK/PD特點優(yōu)化給藥方案:建議：（1）細菌性泌尿系統(tǒng)感染應選擇尿液和血液中濃度較高的抗菌藥物，包括主要經(jīng)尿排泄的藥物，如某些嘍諾酮類（左氧氟沙星、環(huán)丙沙星）、B-內(nèi)酰胺類及磷霉素等；（2）上尿道感染合并膿毒癥時，要兼顧尿與血中的藥物濃度，濃度依賴性抗菌藥物應增加劑量，時間依賴性藥物可

15、延長滴注時間，必要時應用負荷劑量并進行TDM和個體化。七、細菌性骨和關節(jié)感染（一）抗菌藥物在骨和關節(jié)組織中的分布（二）優(yōu)化給藥方案的建議1 .關節(jié)常見致病菌與耐藥特點選藥：2 .選擇骨和關節(jié)組織中濃度較高的抗菌藥物：3 .根據(jù)PK/PD特點優(yōu)化給藥方案：建議：骨關節(jié)感染應選擇在骨和關節(jié)組織中濃度較高的藥物，如林可霉素、磷霉素、嘍諾酮類及萬古霉素等。大劑量青霉素類和頭抱菌素類在血液和骨關節(jié)感染也可達到一定濃度0八、慢性腎功能不全（一）慢性腎功能不全對抗菌藥物PK/PD的影響1 .慢性腎功能不全時主要病理生理改變:2 .慢性腎功能不全對抗菌藥物PK的影響:（二）優(yōu)化給藥方案的建議1 .慢性腎功能不

16、全時抗菌藥物選擇原則:2 .慢性腎功能不全時抗菌藥物劑量調(diào)整原則:3 .依據(jù)肌酊清除率與抗菌藥物PK/PD特點優(yōu)化給藥方案:九、慢性肝功能不全（一）慢性腎功能不全對抗菌藥物PK/PD的影響1 .慢性肝功能不全的主要病理生理改變:2 .慢性肝功能不全對抗菌藥物PK的影響:（二）優(yōu)化給藥方案的建議1 .慢性腎功能不全時抗菌藥物選擇原則:2 .不賣與慎用有肝毒性的抗菌藥物:3 .依據(jù)肝功能損傷程度調(diào)整給藥方案:十、低蛋白血癥（一）低蛋白血癥對抗菌藥物PK/PD的影響1 .抗菌藥物的蛋白結(jié)合率（PB）:2 .低蛋白血癥對抗菌藥物發(fā)布的影響:（二）優(yōu)化給藥方案的建議1 .抗菌藥物的選擇與給藥方案優(yōu)化（推

17、薦）：2 .抗菌藥物TDM與個體化給藥方案設計的建議:第三部分重癥感染、急性器官功能不全對抗菌藥物PK/PD的影響與給藥方案優(yōu)化PK/PD導向的重癥患者抗菌藥物的給藥原則（一）多重因素影響抗菌藥物在重癥患者體內(nèi)的分布（二）器官功能狀態(tài)及器官支持治療對抗菌藥物代謝和清除的影響（三）重癥患者抗菌藥物劑量個體化調(diào)整策略1. 一般情況下，下列情況不需要調(diào)整抗菌藥物劑量及應用策略:建議：重癥感染患者使用親脂性、低PB的抗菌藥物一般不需要調(diào)整給藥劑量。2. 依據(jù)器官功能及器官支持手段優(yōu)化抗菌藥物給藥策略:3. PK/PD導向的抗菌藥物策略調(diào)整是臨床用藥的金標準:二、重癥感染或感染性休克（一）重癥感染或感染

18、性休克對抗菌藥物PK的影響1 .影響藥物分布:2 .影響藥物清除:3 .不同感染嚴重程度的抗菌藥物PK/PD目標靶值:4 .不同感染部位的抗菌藥物PK目標靶值:（二）優(yōu)化重癥感染或感染性休克患者的抗菌藥物使用策略1 .負荷劑量:2 .維持劑量:3 .調(diào)整給藥方式:三、急性腎功能損傷（一）急性腎損傷（AKI）對抗菌藥物PK的影響1 .分布：2 .代謝：3 .排泄：（二）優(yōu)化給藥方案的建議1 .不賣與慎用有腎毒性的抗菌藥物：2 .依據(jù)腎功能損傷程度和抗菌藥物PK/PD特點優(yōu)化給藥方案：建議：用藥前評估腎功能，根據(jù)CrCI指導抗菌藥物劑量調(diào)整。（三）膿毒癥AKI的抗菌藥物除根據(jù)以上原則外，還需根據(jù)抗

19、菌藥物親水性與否進行調(diào)整1 .初始劑量:2 .維持劑量（四）TDM與個體化給藥方案設計的必要性建議：在條件允許的情況下，病情復雜的AKI合并感染患者的抗菌藥物應在治療藥物濃度監(jiān)測下使用，并及時調(diào)整藥物劑量。四、急性肝功能損傷（一）急性肝功能損傷對抗菌藥物PK/PD的影響1 .急性但損傷對抗菌藥物代謝和清除的影響：2 .急性肝損傷對抗菌藥物經(jīng)肝臟排泄的影響：3 .急性肝功能損傷合并腎功能不全對抗菌藥物PK的影響：4 .抗菌藥物引起的急性肝功能損傷：（二）優(yōu)化給藥方案的建議建議:以肝臟為主要清除途徑的抗菌藥物，可根據(jù)急性肝功能損傷Child-Pugh分級指導劑量的調(diào)整。建議：急性肝功能損傷患者使用以肝臟為主要清除途徑的抗菌藥物時,建議用TDM指導劑量調(diào)整。五、急性心功能衰竭（一）急性心力衰竭（AHF）對抗菌藥物PK/PD的影響1. AHF對血流動力學的影響：2. AHF對抗菌藥物排泄的影響：3. 對心臟有不良反應的抗菌藥物：（二）優(yōu)化給藥方案的建議1 .避免與慎用有心臟毒性的抗菌藥物：2 .依據(jù)心功能損傷程度和抗菌藥物PK/PD特點優(yōu)化給藥方案：3 .