CKD中的凝血微循環(huán)障礙及治療-前列地爾

1、CKDCKD中的凝血微循環(huán)障礙及治療中的凝血微循環(huán)障礙及治療南昌大學(xué)附屬第二醫(yī)院腎內(nèi)科南昌大學(xué)附屬第二醫(yī)院腎內(nèi)科 涂衛(wèi)平涂衛(wèi)平內(nèi)內(nèi) 容容 慢性腎臟病概述慢性腎臟病概述 CKD中的凝血及微循環(huán)障礙中的凝血及微循環(huán)障礙 CKD中的抗凝及改善微循環(huán)治療中的抗凝及改善微循環(huán)治療 前列地爾的藥理及應(yīng)用前列地爾的藥理及應(yīng)用1 1、 腎臟損害腎臟損害( (腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常)3)3個(gè)月，個(gè)月， 可表現(xiàn)為以下任何一條：可表現(xiàn)為以下任何一條： 腎臟病理學(xué)檢查異常腎臟病理學(xué)檢查異常 腎損害的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)：包括血、尿成分異常腎損害的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)：包括血、尿成分異?；蛴跋駥W(xué)檢查異?；蛴跋駥W(xué)檢查異

2、常 2 2、GFR60mL/(minGFR60mL/(min1.73m2)31.73m2)3個(gè)月，有或無腎臟損害證個(gè)月，有或無腎臟損害證據(jù)。據(jù)。 慢性腎臟?。阅I臟?。–KDCKD）的定義）的定義 CKD 的流行病學(xué)的流行病學(xué) 我國(guó)我國(guó)CKDCKD的患病率約的患病率約9.3%9.3%. .從從20012001年到年到20062006年，我國(guó)無論是年，我國(guó)無論是血透、腹透，還是腎移植的患者數(shù)量都增加了血透、腹透，還是腎移植的患者數(shù)量都增加了11%11%左右。左右。已發(fā)展為腎衰竭的患者有已發(fā)展為腎衰竭的患者有6 6萬余萬余，我國(guó)每年僅在腎衰竭透，我國(guó)每年僅在腎衰竭透析方面的花費(fèi)就超過析方面的花費(fèi)

3、就超過6060億元億元。 慢性腎臟病在我國(guó)呈現(xiàn)慢性腎臟病在我國(guó)呈現(xiàn)“高患病率，低知曉率高患病率，低知曉率”的狀態(tài)。的狀態(tài)。 加強(qiáng)加強(qiáng)CKDCKD的防治，尤其是早期和綜合防治，已經(jīng)成為不可的防治，尤其是早期和綜合防治，已經(jīng)成為不可忽視的公共衛(wèi)生問題忽視的公共衛(wèi)生問題 ！ CKDCKD的危險(xiǎn)因素的危險(xiǎn)因素 危危 險(xiǎn)險(xiǎn) 因因 素素 定定 義義 舉舉 例例易易 感感 因因 素素對(duì)腎臟損傷敏感增高的因素對(duì)腎臟損傷敏感增高的因素老年、家族史等老年、家族史等始始 動(dòng)動(dòng) 因因 素素直接促使腎損害發(fā)生的因素直接促使腎損害發(fā)生的因素糖尿病、高血壓、自身免疫性糖尿病、高血壓、自身免疫性疾病、系統(tǒng)性感染等疾病、系統(tǒng)性

4、感染等進(jìn)進(jìn) 展展 因因 素素腎損害發(fā)生后，導(dǎo)致腎損害加重，腎損害發(fā)生后，導(dǎo)致腎損害加重，加速腎功能下降的因素加速腎功能下降的因素蛋白尿、高血壓、血糖控制不蛋白尿、高血壓、血糖控制不良、良、凝血及微循環(huán)功能障礙凝血及微循環(huán)功能障礙、吸煙等吸煙等CKDCKD中的中的凝血及微循環(huán)障礙凝血及微循環(huán)障礙Dixon等研究了不同性質(zhì)免疫反應(yīng)引起的腎小球等研究了不同性質(zhì)免疫反應(yīng)引起的腎小球病變的特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)同一原理的免疫反應(yīng)引起不病變的特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)同一原理的免疫反應(yīng)引起不同性質(zhì)的腎臟損害，而不同原理的免疫反應(yīng)可同性質(zhì)的腎臟損害，而不同原理的免疫反應(yīng)可產(chǎn)生相似類型的腎臟病變產(chǎn)生相似類型的腎臟病變說明在說明在免疫反應(yīng)

5、性腎小球腎炎免疫反應(yīng)性腎小球腎炎中，腎小球病變中，腎小球病變并非完全由并非完全由免疫反應(yīng)免疫反應(yīng)直接引起，尚有其它因素直接引起，尚有其它因素參與，其中參與，其中繼發(fā)性凝血障礙繼發(fā)性凝血障礙是重要因素是重要因素CKDCKD中的中的凝血及微循環(huán)障礙凝血及微循環(huán)障礙 Vassalli和和Mc,Cluskey利用家兔成功地制成實(shí)驗(yàn)性利用家兔成功地制成實(shí)驗(yàn)性馬杉馬杉氏（氏（Masugi）腎炎）腎炎模型，發(fā)現(xiàn)在注射抗腎血清后，實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停l(fā)現(xiàn)在注射抗腎血清后，實(shí)驗(yàn)兔的腎臟內(nèi)皮細(xì)胞和系膜細(xì)胞變得混濁，腫脹，增殖，腎兔的腎臟內(nèi)皮細(xì)胞和系膜細(xì)胞變得混濁，腫脹，增殖，腎小球毛細(xì)血管攀，細(xì)胞內(nèi)有灶性壞死和包氏囊內(nèi)有纖

6、維蛋小球毛細(xì)血管攀，細(xì)胞內(nèi)有灶性壞死和包氏囊內(nèi)有纖維蛋白及纖維素樣物質(zhì)沉著，伴有白及纖維素樣物質(zhì)沉著，伴有“新月體新月體”形成，最終阻塞形成，最終阻塞腎小球，若在注射抗腎血清前或同時(shí)注射腎小球，若在注射抗腎血清前或同時(shí)注射華法令，肝素或華法令，肝素或尿激酶尿激酶則可防止或減輕上述病變的發(fā)生則可防止或減輕上述病變的發(fā)生 反之，如在實(shí)驗(yàn)前注射反之，如在實(shí)驗(yàn)前注射纖溶抑制劑纖溶抑制劑6氨基已酸氨基已酸（EACA）則上述病變明顯加重，則上述病變明顯加重， 說明凝血和纖溶系統(tǒng)在腎小球病變的發(fā)生中具有重要的作說明凝血和纖溶系統(tǒng)在腎小球病變的發(fā)生中具有重要的作用。用。CKDCKD中的中的凝血及微循環(huán)障礙凝血

7、及微循環(huán)障礙 Borrero等也進(jìn)行了類似的實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)：等也進(jìn)行了類似的實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)： （1）在腎小球疾病早期存在）在腎小球疾病早期存在高凝狀態(tài)高凝狀態(tài)。 （2）血漿纖維蛋白（原）的濃度與腎臟內(nèi)纖維）血漿纖維蛋白（原）的濃度與腎臟內(nèi)纖維蛋白（原）的沉積量有一致性的關(guān)系。蛋白（原）的沉積量有一致性的關(guān)系。 （3）若先注射華法令則腎臟內(nèi)纖維蛋白（原）若先注射華法令則腎臟內(nèi)纖維蛋白（原）的沉積量明顯減少，進(jìn)而證實(shí)了上述馬杉氏腎的沉積量明顯減少，進(jìn)而證實(shí)了上述馬杉氏腎炎的結(jié)論。炎的結(jié)論。CKDCKD中的中的凝血及微循環(huán)障礙凝血及微循環(huán)障礙 總之，許多學(xué)者通過形態(tài)學(xué)、組織化學(xué)、血清學(xué)總之，許多學(xué)者通過形態(tài)

8、學(xué)、組織化學(xué)、血清學(xué)和放射性同位素等研究均證實(shí)和放射性同位素等研究均證實(shí)凝血障礙凝血障礙與與腎小球腎小球疾病疾病之間，具有密切的關(guān)系，而腎臟內(nèi)之間，具有密切的關(guān)系，而腎臟內(nèi)纖維蛋白纖維蛋白（原）（原）和和凝血因子凝血因子的沉著，以及血尿中的沉著，以及血尿中FDP含含量增高，都是腎內(nèi)凝血的直接證據(jù)。量增高，都是腎內(nèi)凝血的直接證據(jù)。 許多學(xué)者亦發(fā)現(xiàn)各種不同類型的腎小球疾病中，許多學(xué)者亦發(fā)現(xiàn)各種不同類型的腎小球疾病中，都可能存在不同程度的高凝狀態(tài)，其程度往往與都可能存在不同程度的高凝狀態(tài)，其程度往往與腎臟病變的腎臟病變的嚴(yán)重性嚴(yán)重性和和活動(dòng)性活動(dòng)性相平行。相平行。CKD的治療的治療改變生活方式（戒煙

9、、控制體重、限鹽）改變生活方式（戒煙、控制體重、限鹽）病因治療病因治療嚴(yán)格控制高血壓、控制血糖水平嚴(yán)格控制高血壓、控制血糖水平低蛋白飲食低蛋白飲食糾正高脂血癥糾正高脂血癥糾正鈣磷代謝紊亂糾正鈣磷代謝紊亂糾正腎性貧血糾正腎性貧血糾正高尿酸血癥糾正高尿酸血癥其他其他（如抗凝和改善微循環(huán)治療）（如抗凝和改善微循環(huán)治療）腎臟替代治療腎臟替代治療抗凝和改善微循環(huán)治療抗凝和改善微循環(huán)治療1.抗血小板藥抗血小板藥2.抗凝血藥抗凝血藥3.溶栓去纖藥溶栓去纖藥4.抗凝及改善微循環(huán)藥物抗凝及改善微循環(huán)藥物(前列地爾前列地爾)5.血管擴(kuò)張藥血管擴(kuò)張藥6.降低血粘度藥物降低血粘度藥物抗血小板藥物抗血小板藥物 常用藥物

10、：常用藥物：潘生丁潘生丁和和阿司匹林阿司匹林。 潘生?。号松。阂种屏姿岫敢种屏姿岫傅淖饔?，使的作用，使CAMP分解為分解為5-AMP的量減少，從而抑制血小板的聚集反應(yīng)，達(dá)到抗血栓形成的量減少，從而抑制血小板的聚集反應(yīng)，達(dá)到抗血栓形成的目的。的目的。 阿司匹林：阿司匹林：使使環(huán)氧化酶環(huán)氧化酶不可逆的失活，結(jié)果使血小板的所不可逆的失活，結(jié)果使血小板的所有前列腺素代謝產(chǎn)物的生成均受到影響，其中有前列腺素代謝產(chǎn)物的生成均受到影響，其中血栓素血栓素TXA2的合成減少可阻止血小板聚集。的合成減少可阻止血小板聚集?？鼓幬锟鼓幬?機(jī)制：機(jī)制：抑制凝血活酶的形成；濃度較高時(shí)有抗凝血酶作用；抑制

11、凝血活酶的形成；濃度較高時(shí)有抗凝血酶作用；能阻止血小板凝集和破壞；還具有抗補(bǔ)體和抗激肽釋放酶能阻止血小板凝集和破壞；還具有抗補(bǔ)體和抗激肽釋放酶作用。作用。 常用藥物：常用藥物：肝素肝素和和華法令華法令，后者雖可口服，但需要監(jiān)測(cè)凝，后者雖可口服，但需要監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間，比較麻煩，一般多用肝素。血酶原時(shí)間，比較麻煩，一般多用肝素。溶栓去纖藥溶栓去纖藥 常用藥物：常用藥物：有溶栓酶（即高純度的有溶栓酶（即高純度的鏈激酶鏈激酶）和）和尿激酶尿激酶，尤尤以以尿激酶尿激酶常用。常用。 機(jī)制：機(jī)制：能滲透到血栓內(nèi)部，能滲透到血栓內(nèi)部，激活纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶激活纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，促使血栓溶解；減低血液粘

12、稠度和紅細(xì)胞的聚集傾向。促使血栓溶解；減低血液粘稠度和紅細(xì)胞的聚集傾向?？鼓案纳莆⒀h(huán)藥物抗凝及改善微循環(huán)藥物(前列地爾前列地爾) 前列腺素前列腺素E1(PGEl)E1(PGEl)又名前列地爾，是前列腺素家族中的一又名前列地爾，是前列腺素家族中的一員，是一種具有高度生物活性的生物物質(zhì)，具有抗動(dòng)脈硬員，是一種具有高度生物活性的生物物質(zhì)，具有抗動(dòng)脈硬化，化，擴(kuò)張血管，抑制血小板聚集擴(kuò)張血管，抑制血小板聚集，降低肺血管阻力，并且，降低肺血管阻力，并且具有正性肌力及免疫調(diào)節(jié)作用。具有正性肌力及免疫調(diào)節(jié)作用。前列地爾的藥理作用前列地爾的藥理作用1、靶向擴(kuò)張病變血管2、抑制血小板聚集3、改善紅細(xì)胞變形靶

13、向改善微循環(huán)障礙靶向改善微循環(huán)障礙有效保護(hù)細(xì)胞和臟器有效保護(hù)細(xì)胞和臟器4、抑制氧自由基5、膜穩(wěn)定與保護(hù)6、抑制凋亡因子前列地爾的藥理作用前列地爾的藥理作用1 1 擴(kuò)張血管作用擴(kuò)張血管作用 前列地爾具有很強(qiáng)的直接舒張血管平滑肌前列地爾具有很強(qiáng)的直接舒張血管平滑肌和抑制神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素作用，和抑制神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素作用， 對(duì)對(duì)肺、心、腎及全身的動(dòng)脈、靜脈的血管床都肺、心、腎及全身的動(dòng)脈、靜脈的血管床都是有力的血管擴(kuò)張劑。是有力的血管擴(kuò)張劑。前列地爾的藥理作用前列地爾的藥理作用2 2 抑制血小板聚集抑制血小板聚集 前列地爾是一種較溫和的血小板聚集抑制劑，前列地爾是一種較溫和的血小板聚集

14、抑制劑， 通過通過抑制血小板釋放血栓烷抑制血小板釋放血栓烷 A2A2（TXA2)TXA2)起作用。起作用。 PGElPGEl又能激活血小板膜內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶又能激活血小板膜內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶(AC)(AC)，使血，使血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(CAMP)(CAMP)含量升高。從而直接對(duì)抗含量升高。從而直接對(duì)抗TXA2TXA2釋放所誘導(dǎo)的血管收縮與血栓形成釋放所誘導(dǎo)的血管收縮與血栓形成. .前列地爾的藥理作用前列地爾的藥理作用3 3 細(xì)胞保護(hù)作用細(xì)胞保護(hù)作用 前列地爾通過升高血清一氧化氮前列地爾通過升高血清一氧化氮(NO)(NO)、降低、降低內(nèi)皮素內(nèi)皮素(ET)(ET)抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成

15、。抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成。 NONO與與ETET是目前公認(rèn)的反映血管內(nèi)皮功能的指是目前公認(rèn)的反映血管內(nèi)皮功能的指標(biāo)標(biāo)前列地爾的藥理作用前列地爾的藥理作用5 5、抑制系膜細(xì)胞（、抑制系膜細(xì)胞（MCMC）和基質(zhì)）和基質(zhì) （ECMECM）彌漫性增生）彌漫性增生1 1、拮抗、拮抗TXA2,TXA2,抑制抑制ETET釋放，解除釋放，解除出球動(dòng)脈痙攣，降低腎小球內(nèi)壓，出球動(dòng)脈痙攣，降低腎小球內(nèi)壓，改善濾過改善濾過改善腎小球改善腎小球微循環(huán)，改微循環(huán)，改善濾過善濾過2 2、參與、參與RASRAS系統(tǒng)系統(tǒng)激肽系統(tǒng)激肽系統(tǒng)前前列腺素系統(tǒng)平衡，調(diào)整血壓列腺素系統(tǒng)平衡，調(diào)整血壓3 3、抑制血小板聚集、降低血粘、抑

16、制血小板聚集、降低血粘度，改善高凝狀態(tài)度，改善高凝狀態(tài)4 4、抑制免疫復(fù)合物在基底膜的、抑制免疫復(fù)合物在基底膜的沉積，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞；干預(yù)沉積，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞；干預(yù)腎小球硬化腎小球硬化保護(hù)作用保護(hù)作用減少腎小減少腎小球荒廢球荒廢降低尿蛋白降低尿蛋白保護(hù)殘腎功能保護(hù)殘腎功能1 1、腎小球疾病的應(yīng)用、腎小球疾病的應(yīng)用機(jī) 制 抑制免疫復(fù)合物和抗體形成以及血管滲透的抑制免疫復(fù)合物和抗體形成以及血管滲透的 炎癥反應(yīng)，抑制炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)炎癥反應(yīng)，抑制炎癥細(xì)胞浸潤(rùn) 抑制血小板在腎臟內(nèi)的凝集和沉積，抑制腎抑制血小板在腎臟內(nèi)的凝集和沉積，抑制腎炎的進(jìn)展炎的進(jìn)展 改善腎微循環(huán)，促進(jìn)腎功能恢復(fù)改善腎微循環(huán)，促進(jìn)腎

17、功能恢復(fù)臨床研究臨床研究對(duì)對(duì)5656例慢性腎小球腎炎的臨床研究例慢性腎小球腎炎的臨床研究臨床資料：臨床資料： 本組患者共本組患者共5656例，其中男例，其中男3939例，女例，女1717例例 年齡年齡 18421842歲，平均歲，平均 36.736.7歲歲腎活檢報(bào)告腎活檢報(bào)告: : 系膜增生性腎炎系膜增生性腎炎1515例例, , 膜性腎病膜性腎病6 6例例 局灶性節(jié)段性腎小球硬化局灶性節(jié)段性腎小球硬化8 8例例 膜增生性腎小球腎炎膜增生性腎小球腎炎8 8例例 增生硬化性腎小球腎炎增生硬化性腎小球腎炎5 5例例臨床研究臨床研究中國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué)中國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué) 20042004年年 5 5月第

18、月第1616卷第卷第 5 5期期對(duì)對(duì)5656例慢性腎小球腎炎的臨床研究例慢性腎小球腎炎的臨床研究 結(jié)果結(jié)果 慢性腎小球腎炎患者治療后慢性腎小球腎炎患者治療后IL-1IL-1，TNF-aTNF-a，BUNBUN和和 ScrScr 均較治療前有明顯均較治療前有明顯下降（下降（P P均均0.01)0.01)2 2、 慢性腎功能不全的應(yīng)用慢性腎功能不全的應(yīng)用Dolegowska B，Pikula E，SafranowK，et a1Metabolism of eicosanoids and their action on renal function during isehaemia and reper

19、fusion：the effect of alprostadil J Prostaglandins，Leukotrienes，And Essential Fatty Acids，2006。75(6)：403411機(jī) 制 慢性腎功能不全患者常伴有代謝異常，導(dǎo)致亞麻酸轉(zhuǎn)化慢性腎功能不全患者常伴有代謝異常，導(dǎo)致亞麻酸轉(zhuǎn)化為為PGElPGEl的功能受損及自身分泌功能的降低。而前列地爾的功能受損及自身分泌功能的降低。而前列地爾能降低血漿內(nèi)皮素水平，舒張血管平滑肌，增加腎血流能降低血漿內(nèi)皮素水平，舒張血管平滑肌，增加腎血流灌注，調(diào)節(jié)腎血流量，改善腎臟缺血狀態(tài)；抗血小板凝灌注，調(diào)節(jié)腎血流量，改善腎臟缺血狀態(tài)

20、；抗血小板凝集，抑制集，抑制TXA2TXA2的合成。改善的合成。改善PGl2PGl2TXA2TXA2的比值，減輕腎的比值，減輕腎臟炎癥反應(yīng)，從而改善腎功能。臟炎癥反應(yīng)，從而改善腎功能。臨床研究臨床研究中國(guó)誤診學(xué)雜志中國(guó)誤診學(xué)雜志20032003年年1212月第月第3 3卷第卷第1212期期前列腺素前列腺素 E1E1延緩慢性腎功能不全療效觀察延緩慢性腎功能不全療效觀察 研究對(duì)象研究對(duì)象 ：CRFCRF氮質(zhì)血癥期氮質(zhì)血癥期105105例，其中男例，其中男5757例，例，女女4848例，平均年齡例，平均年齡,41,4112.312.3歲歲原發(fā)病：慢性腎小球腎炎原發(fā)?。郝阅I小球腎炎2929例，動(dòng)脈硬

21、化性腎病例，動(dòng)脈硬化性腎病1212例，糖尿病腎病例，糖尿病腎病5858例例. . 慢性間質(zhì)性腎炎慢性間質(zhì)性腎炎6 6例例隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組：治療組隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組：治療組5454例例, ,對(duì)照組對(duì)照組5151例，兩組年齡、病程、腎功能、原發(fā)病比較具有可例，兩組年齡、病程、腎功能、原發(fā)病比較具有可比性比性臨床研究臨床研究前列腺素前列腺素E1E1延緩慢性腎功能不全療效觀察延緩慢性腎功能不全療效觀察結(jié)果：治療組治療后結(jié)果：治療組治療后BUNBUN，CrCr較治療前明顯下降，尿量明較治療前明顯下降，尿量明顯增多顯增多. . 尿蛋白明顯減少（尿蛋白明顯減少（P0.05P0.05）3 3、糖尿病

22、腎病的應(yīng)用、糖尿病腎病的應(yīng)用Reiss AB，Edelman SD. Recent insights into the role of prostanoids in atheroselemtic vascular disease J Current Vascular Pharmacology，2006，4(4)：395-408機(jī) 制 前列地爾使糖尿病腎病患者血液中前列地爾使糖尿病腎病患者血液中ET-1ET-1水平明顯水平明顯下降，改善重要組織臟器的血液供應(yīng)，使腎小球?yàn)V下降，改善重要組織臟器的血液供應(yīng)，使腎小球?yàn)V過率恢復(fù)正常而改善腎功能。過率恢復(fù)正常而改善腎功能。臨床研究臨床研究前列地爾治療前列地爾治療70例高齡老年糖尿病腎病效果觀察例高齡老年糖尿病腎病效果觀察 結(jié)果結(jié)果 治療組血肌酐及治療組血肌酐及24h24h白蛋白在治療前后有白蛋白在治療前后有 明顯變化明顯變化( (P P0.01)0.01) 組別組別 n 血肌酐血肌酐 24h尿白蛋白尿白蛋白對(duì)照組對(duì)照組 70 治療前治療前 158.818.5 180.550.2 治療后治療后 148.226.4 130.536.1治療組治療組 70 治療前治療前 160.220.5 128.516.3 治療后治療后 191.351.2 70.540.8檢測(cè)指標(biāo)治療前后比較檢測(cè)指標(biāo)治療前后比較中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)中國(guó)醫(yī)藥科學(xué) 2011,1(5