藥品生產(chǎn)及過程控制

1、質(zhì)量部現(xiàn)場QA培訓(xùn)材料生產(chǎn)與過程控制簡介生產(chǎn)和過程控制建立在工藝設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)上，包括要掌握原輔料性質(zhì)，并符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)過程取樣，監(jiān)控，物料傳送，隔離及密閉技術(shù)，過程單元操作。劑型不同，所涉及的生產(chǎn)和過程控制的要求不同。但總的生產(chǎn)和過程控制的原則是一致的，通常經(jīng)過充分的設(shè)計(jì)和評估。過程控制的概念生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品取決于各項(xiàng)質(zhì)量保證要素。保證順利生產(chǎn)取決于各個(gè)環(huán)節(jié)要滿足GMP要求及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，也就是說在符合各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)要求下進(jìn)行生產(chǎn)，從而進(jìn)行重復(fù)性生產(chǎn)成為可能。新版GMP提出了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的基本要求，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理貫穿藥品質(zhì)量和生產(chǎn)管理的各個(gè)方面。過程控制的概念背景介紹傳統(tǒng)的質(zhì)量控制是通過中間產(chǎn)品

2、或者最終產(chǎn)品的檢測來達(dá)到控制質(zhì)量的目標(biāo)，隨著近幾年技術(shù)的發(fā)展，在線實(shí)時(shí)監(jiān)測成為可能，人為因素造成的影響變得越來越小。先進(jìn)的技術(shù)可以保證每批的加工過程控制及對加工過程中材料的適當(dāng)樣品進(jìn)行檢驗(yàn)或檢查，以保證藥品的一致性和完整性。 過程控制的概念技術(shù)要求根據(jù)工藝需要每一步制定合適的控制標(biāo)準(zhǔn)，這些標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該有一個(gè)可操作的范圍，這些范圍應(yīng)該在研發(fā)階段中進(jìn)行研究確認(rèn)其可行性，并在以后GMP生產(chǎn)時(shí)加以記錄和控制。 根據(jù)研發(fā)確定的過程控制參數(shù)進(jìn)行具體量化的控制，制定相應(yīng)的操作和取樣檢測的SOP，并以書面記錄形式進(jìn)行詳細(xì)記錄和控制。 過程控制考慮的主要因素 首先設(shè)備要滿足能夠生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品 人員衛(wèi)生及生產(chǎn)

3、衛(wèi)生 防塵，防漏，避免污染和交叉污染 設(shè)備便于操作、清潔及維護(hù) 建立清潔衛(wèi)生制度 環(huán)境監(jiān)測 標(biāo)識 貼簽 偏差 保持生產(chǎn)的連續(xù)性，盡量減少生產(chǎn)中斷時(shí)間 整個(gè)生產(chǎn)過程的分解過程圖（1）（以口服固體糖衣片為例）配料配料終混終混 沸螣沸螣 床干燥器床干燥器包衣包衣壓片壓片包裝包裝 整粒整?；旌匣旌?過篩過篩 過篩過篩Air空氣空氣Scale整個(gè)生產(chǎn)過程的分解過程圖（2）（以口服固體糖衣片為例）整個(gè)生產(chǎn)過程的分類分解固體制劑的單元操作分為配料，粉碎，過篩，混合，制粒，干燥，壓片，包衣，膠囊灌裝等。配料單元濕法制粒單元混合單元壓片單元包衣單元內(nèi)包裝單元外包裝單元過程控制的對象機(jī)器機(jī)器物料物料人員人員環(huán)境環(huán)

4、境方法方法其他其他產(chǎn)品質(zhì)量整整 個(gè)個(gè) 生生 產(chǎn)產(chǎn) 流程（即各個(gè)過流程（即各個(gè)過 程或單元）程或單元）生產(chǎn)與過程控制的指導(dǎo)方法過程參數(shù)的控制操作過程標(biāo)準(zhǔn)的制定、執(zhí)行、監(jiān)控趨勢分析及應(yīng)用變更控制偏差管理質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理指導(dǎo)方法過程參數(shù)控制梳理、確定生產(chǎn)過程中需取樣檢測的項(xiàng)目梳理、熟悉原輔料、半成品、成品等的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)結(jié)合趨勢分析及風(fēng)險(xiǎn)管理對檢測結(jié)果進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估指導(dǎo)方法過程現(xiàn)場監(jiān)控按品種確定生產(chǎn)過程監(jiān)控點(diǎn)或重點(diǎn)監(jiān)控點(diǎn)科學(xué)安排時(shí)間，特別是多產(chǎn)品同時(shí)生產(chǎn)時(shí)結(jié)合趨勢分析與風(fēng)險(xiǎn)管理知識合理評估監(jiān)控要素嚴(yán)肅執(zhí)行，確保執(zhí)行效果，及時(shí)記錄、反饋指導(dǎo)方法趨勢分析（1）對所有工藝和分對所有工藝和分析參數(shù)的析參數(shù)的100%

5、匯編匯編 產(chǎn)品質(zhì)量方面的總結(jié)產(chǎn)品質(zhì)量方面的總結(jié)指導(dǎo)方法趨勢分析（2）應(yīng)用概念趨勢分析趨勢分析指導(dǎo)方法趨勢分析（3）趨勢分析圖表平均值平均值糾偏限糾偏限糾偏限糾偏限 警戒限警戒限警戒限警戒限+ 2- 2+ 3- 3數(shù)值范圍數(shù)值范圍標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)不用采取行動(dòng)不用采取行動(dòng)調(diào)查并確定出根本原因調(diào)查并確定出根本原因帶有問題嫌疑的產(chǎn)品帶有問題嫌疑的產(chǎn)品 不合格產(chǎn)品不合格產(chǎn)品指導(dǎo)方法趨勢分析（4）趨勢分析的限度指導(dǎo)方法變更控制（1）變更的原因變更變更改進(jìn)改進(jìn)內(nèi)部引起的內(nèi)部引起的法律規(guī)定法律規(guī)定目標(biāo)目標(biāo)成本成本有效性可有效性可利用性利用性陳舊過時(shí)陳舊過時(shí)CAPA(糾糾正與預(yù)防正與預(yù)防措施措施)指導(dǎo)方法變更管

6、理（2）變更的最終批準(zhǔn)。變更許可變更的最終批準(zhǔn)。變更許可。執(zhí)行計(jì)劃的活動(dòng)事項(xiàng)執(zhí)行計(jì)劃的活動(dòng)事項(xiàng)確定執(zhí)行提議的變更所應(yīng)采取的措施。確定執(zhí)行提議的變更所應(yīng)采取的措施。評估活動(dòng)事項(xiàng)是否實(shí)際執(zhí)行，執(zhí)行后的結(jié)果及其風(fēng)險(xiǎn)是否可接受評估活動(dòng)事項(xiàng)是否實(shí)際執(zhí)行，執(zhí)行后的結(jié)果及其風(fēng)險(xiǎn)是否可接受。批準(zhǔn)開始進(jìn)行變更批準(zhǔn)開始進(jìn)行變更定期回顧所有變更定期回顧所有變更 正式系統(tǒng)正式系統(tǒng)/ 書面規(guī)程書面規(guī)程 (SOP)描述預(yù)審系統(tǒng)、變更提案、為何變更描述預(yù)審系統(tǒng)、變更提案、為何變更組建跨職能團(tuán)隊(duì)對變更的潛在效果進(jìn)行審核。問問題：可能發(fā)生哪組建跨職能團(tuán)隊(duì)對變更的潛在效果進(jìn)行審核。問問題：可能發(fā)生哪些潛在的可能影響患者安全或監(jiān)管

7、注冊的問題？些潛在的可能影響患者安全或監(jiān)管注冊的問題？ 批準(zhǔn)變更請求批準(zhǔn)變更請求 確認(rèn)每個(gè)潛在問題的嚴(yán)重性、可能性和可測性，并確認(rèn)總體風(fēng)險(xiǎn)。確認(rèn)每個(gè)潛在問題的嚴(yán)重性、可能性和可測性，并確認(rèn)總體風(fēng)險(xiǎn)。指導(dǎo)方法變更控制（3）在檢查變更處理時(shí)應(yīng)關(guān)注的方面在檢查變更處理時(shí)應(yīng)關(guān)注的方面影響評估 (驗(yàn)證、穩(wěn)定性)評估變更可能產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)所采取的措施，負(fù)責(zé)審批 (QA)變更執(zhí)行日期以及變更批準(zhǔn)日期變更對一直以來的工藝性能造成何影響（年度產(chǎn)品回顧分析、OOS、偏差、調(diào)查、CAPA）向藥監(jiān)部門遞交的補(bǔ)充申請指導(dǎo)方法偏差處理怎樣調(diào)查關(guān)鍵偏差怎樣調(diào)查關(guān)鍵偏差關(guān)鍵偏差應(yīng)當(dāng)被調(diào)查并且調(diào)查的過程和結(jié)論應(yīng)以文件的形式

8、記錄下來關(guān)鍵偏差應(yīng)當(dāng)被調(diào)查和解決關(guān)鍵偏差應(yīng)當(dāng)被調(diào)查并且結(jié)論應(yīng)被記錄;關(guān)鍵偏差或或非一致性事件和相關(guān)的調(diào)查;關(guān)鍵偏差應(yīng)當(dāng)被調(diào)查并且應(yīng)當(dāng)擴(kuò)大調(diào)查批次的范圍對那些可能已經(jīng)與特定的失敗或偏差有關(guān)批次的進(jìn)行調(diào)查生產(chǎn)與過程控制配料【要點(diǎn)分析】 配料稱量所使用的天平應(yīng)滿足精度及準(zhǔn)確度要求，并且要定期校驗(yàn)； 配料前要檢查房間的溫濕度及壓差，滿足要求； 配料前應(yīng)按配料指令單核對物料標(biāo)簽的信息，包括物料名稱、物料編號，批號和有效期等； 物料稱量及投料必須由他人復(fù)核，操作者和復(fù)核者均應(yīng)在記錄上簽名； 配好的物料裝在清潔的容器里，容器內(nèi)包裝和外包裝都應(yīng)貼好標(biāo)簽，寫明物料名稱，批號，重量，日期和操作者姓名等； 配料間及

9、配料設(shè)備、工具應(yīng)按規(guī)定程序清潔。 生產(chǎn)與過程控制粉碎【要點(diǎn)分析】 如果需要，粉碎后的粒度大小是可以通過篩分試驗(yàn)來測定的。而所要求的粒徑的范圍可以根據(jù)實(shí)際的需要來預(yù)先制定。 粉碎開始前和結(jié)束后應(yīng)檢查篩網(wǎng)的完整性，并有記錄，保證篩網(wǎng)的破損能直接發(fā)現(xiàn)，避免破損的篩網(wǎng)落到產(chǎn)品中。 另外，粉碎物料經(jīng)常伴隨溫度上升，在粉碎熱敏性物料時(shí)應(yīng)引起注意，如可采取相應(yīng)措施降低溫度。 生產(chǎn)與過程控制制粒【要點(diǎn)分析】 物料的粒度大小，大小分布，形態(tài)，表面積，在粘合液中的溶解度，制粒過程中表面被粘合劑潤濕的程度都可能影響制粒的工藝和顆粒的質(zhì)量，進(jìn)而影響產(chǎn)品的質(zhì)量。合適的顆粒的粒徑大小，粒徑分布，顆粒的致密度，可壓性，流動(dòng)

10、性，水分含量是制粒成功的關(guān)鍵參數(shù)。 制粒過程中如發(fā)生如過程時(shí)間延長，卸料或產(chǎn)品轉(zhuǎn)移困難，產(chǎn)率低，顆粒流動(dòng)性差，干燥不均勻等問題需要進(jìn)行調(diào)查。 生產(chǎn)與過程控制干燥【要點(diǎn)分析】 顆粒的含水量可能影響片壓片過程，進(jìn)而影響產(chǎn)品質(zhì)量。通常在干燥結(jié)束時(shí)測定含水量。含水量的測定方法和接受限度需要有明確的定義。 另外，交叉污染也是顆粒干燥過程中應(yīng)該注意的事項(xiàng)。在使用廂式干燥器時(shí)，如果使用循環(huán)風(fēng)干燥，由于管道和過濾器是公用的，有可能產(chǎn)生交叉污染。對于流化床干燥器，袋濾器有可能帶來交叉污染；為了避免此類問題的發(fā)生，不同產(chǎn)品應(yīng)使用不同的袋濾器。另外如果設(shè)計(jì)合理的清潔程序，并進(jìn)行清潔驗(yàn)證，也可以證明是否有交叉污染的現(xiàn)

11、象存在。 生產(chǎn)與過程控制混合【要點(diǎn)分析】 對于混合工藝來說最關(guān)鍵的一點(diǎn)是如何能夠達(dá)到其混合均一度，無論是對與制粒前混合或者制粒后混合，不均一的混合可能會(huì)導(dǎo)致某些產(chǎn)品的劑量不能達(dá)到要求。特別是對于攪拌槽式混合機(jī)來說。 混合的取樣應(yīng)該具有代表性，且針對最可能發(fā)生死角的位置，運(yùn)用合適的工具進(jìn)行取樣分析，以考察其混合效果，一般來說，應(yīng)該聯(lián)系最終的含量均一度指標(biāo)，混合均一度應(yīng)該控制在85115%或更嚴(yán)格的工藝指標(biāo)，相對標(biāo)準(zhǔn)偏差不應(yīng)高于7.8，而對一般固體制劑，至少應(yīng)在上中下三個(gè)水平位置進(jìn)行多點(diǎn)取樣，每個(gè)點(diǎn)的取樣量應(yīng)該相對適中。 顆粒分布測試可以用來考察和控制粉料對于壓片或其他下游工藝的影響，以防止下游工

12、藝中的分層或和連續(xù)批生產(chǎn)帶來的不穩(wěn)定性。 生產(chǎn)與過程控制壓片（1）【要點(diǎn)分析】 A. 設(shè)備和現(xiàn)場方面的GMP要求： 壓片區(qū)域應(yīng)該有合理的清場措施或者規(guī)程防止混片，以及與其他工藝，或各壓片設(shè)備之間形成交叉污染； 生產(chǎn)開始前和結(jié)束后對金屬監(jiān)測儀進(jìn)行測試，以確保壓片過程中的金屬碎屑被剔除； 對壓片（以及附屬設(shè)施）設(shè)備產(chǎn)品接觸部件，如填料部分，沖頭，下料等設(shè)施需要有原廠表面拋光和材質(zhì)證明，以防止污染或者交叉污染的發(fā)生； 使用的沖頭潤滑油需要符合食用油或相似的標(biāo)準(zhǔn)和原廠文件證明。 生產(chǎn)與過程控制壓片（2）【要點(diǎn)分析】 B. 正常操作中的GMP要求： 在有包衣工藝，或者特殊包裝方式的情況下，在壓片過程中需

13、要有硬度的要求； 規(guī)程描述批次開始之前對外觀進(jìn)行檢查，以發(fā)現(xiàn)粘沖或者其他典型的設(shè)備問題； 使有必要的監(jiān)控措施（如沖頭壓力單值）發(fā)現(xiàn)非正常填料，通過踢廢裝置進(jìn)行剔除,而且在每次設(shè)備組裝后進(jìn)行功能確認(rèn)測試。 生產(chǎn)與過程控制膠囊制備（1）【要點(diǎn)分析】 膠囊劑儲(chǔ)存條件 膠囊劑易受溫度和濕度的影響，高濕度（60相對濕度，室溫）易使包裝不良的膠囊劑變軟，發(fā)粘，膨脹并有利于微生物的滋長。若超過室溫，相對濕度大于45%時(shí)，會(huì)產(chǎn)生更快更明顯的影響，直至發(fā)生溶化。因水分會(huì)使膠囊殼本身原有的結(jié)構(gòu)變化，若長期貯藏于高濕度中，崩解時(shí)間明顯延長，溶出速度也有較大的變化。 生產(chǎn)與過程控制膠囊制備（2）【要點(diǎn)分析】 工藝過程質(zhì)量控制關(guān)鍵點(diǎn) 囊重差異是膠囊劑生產(chǎn)過程中質(zhì)量的關(guān)鍵控制點(diǎn)，可以進(jìn)行離線檢測，也可選擇在線監(jiān)控設(shè)備。囊重差異試驗(yàn)需要有批準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)方法，并且取樣時(shí)需要考慮