AML的治療進(jìn)展

1、孫愛寧孫愛寧 教授教授 主任醫(yī)師主任醫(yī)師 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院江蘇省血液研究所江蘇省血液研究所中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會委員中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會感染學(xué)組副組長中華醫(yī)學(xué)會江蘇省血液學(xué)分會副主任委員江蘇省血液病醫(yī)療質(zhì)控中心、蘇州市血液病醫(yī)療質(zhì)控中心副主任研究方向：白血病的基礎(chǔ)與臨床研究、造血干細(xì)胞移植承擔(dān)課題：國家科技支撐計(jì)劃、衛(wèi)生部科研專項(xiàng)課題、國家及江蘇省 自然基金以及江蘇省六大高峰培養(yǎng)等基金 AML的治療的治療 孫愛寧孫愛寧蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院江蘇省血液研究所江蘇省血液研究所AML 盡管初診盡管初診AML患者患者 “37”誘導(dǎo)化療有較高的緩解率，但誘導(dǎo)化療有

2、較高的緩解率，但多項(xiàng)國際回顧性研究顯示小于多項(xiàng)國際回顧性研究顯示小于60歲的年輕患者中歲的年輕患者中5年年OS僅僅4045%。 AML危險分層及預(yù)后危險分層及預(yù)后 誘導(dǎo)治療進(jìn)展誘導(dǎo)治療進(jìn)展 靶向治療靶向治療 造血干細(xì)胞移植造血干細(xì)胞移植AML危險分層危險分層 Dhner et al. International AML Recommendations (ELN) Blood.2010;115(3):453-74AML現(xiàn)狀現(xiàn)狀 Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program 2015, 579-583.較較2015版版新增內(nèi)容新增內(nèi)容2016NCCN新增初診

3、新增初診AML誘導(dǎo)方案誘導(dǎo)方案： FLAG-Ida Optimization of Chemotherapy for Younger Patients WithAcute Myeloid Leukemia: Results of the Medical ResearchCouncil AML15 TrialA、no OS benefit(44%v 37%; P:0.2)B、RFS was significantly better with FLAG-Ida (45% v 34%;P：0.01) Burnett A K, J Clin Oncol 2013, 31(27):3360-3368.

4、C、FLAGIda significantly reduced relapse (38% v 55%: :0 .001)D、there was an excess of deaths in remission in the recipients of FLAG-Ida(17%v11%; P ：0.02). FLAG-Ida 誘導(dǎo)治療初診誘導(dǎo)治療初診AML，一療程緩解率高，并降低復(fù)發(fā)率，因此在，一療程緩解率高，并降低復(fù)發(fā)率，因此在2016AML NCCN中為中為2B類推薦級別。類推薦級別。老年老年AML患者誘導(dǎo)方案患者誘導(dǎo)方案SAL60+研究提示對于老年研究提示對于老年AML，適當(dāng)提高化療強(qiáng)度有

5、更好的獲益，適當(dāng)提高化療強(qiáng)度有更好的獲益隨機(jī)對比中等劑量阿糖胞苷隨機(jī)對比中等劑量阿糖胞苷+米托蒽醌（米托蒽醌（IMA） vs. 標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷（苷（100 mg/m2）+柔紅霉素（柔紅霉素（DA）作為誘導(dǎo)方案）作為誘導(dǎo)方案治療治療60歲歲AML患者，首要終點(diǎn)為患者，首要終點(diǎn)為CR。研究入組研究入組485例患者，中位年齡例患者，中位年齡69歲，歲，CR率分別為（率分別為（IMA vs. DA）：55% vs. 39%(OR 1.89, p=0.001)。(Abstract 222) 2015 ASH Abstract 222靶向治療靶向治療 隨著基因組學(xué)技術(shù)及二代測序的發(fā)展，我們

6、對分子遺傳學(xué)隨著基因組學(xué)技術(shù)及二代測序的發(fā)展，我們對分子遺傳學(xué)突變的認(rèn)識有了重大飛躍，基因分子學(xué)異質(zhì)性使得原本的突變的認(rèn)識有了重大飛躍，基因分子學(xué)異質(zhì)性使得原本的染色體核型危險分層更為細(xì)化，從而使針對突變基因的靶染色體核型危險分層更為細(xì)化，從而使針對突變基因的靶向治療成為可能。向治療成為可能。 Grimwade D Blood, 2016;127(1):29-41AML患者常見細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)標(biāo)患者常見細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)標(biāo)記記Grimwade D Blood, 2016;127(1):29-41Progress in defining the molecular landscape

7、of AMLAML缺乏創(chuàng)新的靶向治療，目前關(guān)于缺乏創(chuàng)新的靶向治療，目前關(guān)于AML的分子靶向制劑的分子靶向制劑最新及最有前景的研究主要集中在最新及最有前景的研究主要集中在FLT-3、IDH1、IDH2 FLT-3 Fms樣酪氨酸激酶樣酪氨酸激酶 3 (FLT3) 的激活突變被認(rèn)為的激活突變被認(rèn)為AML中最常見的分子異常。中最常見的分子異常。 目前所知的目前所知的FLT3 基因突變主要包括內(nèi)部串聯(lián)重基因突變主要包括內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)復(fù)(ITD ) 突變和酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域突變和酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域 (TK D ) 點(diǎn)突點(diǎn)突變。變。FLT3-internal tandem duplications (ITD)

8、Mark R. Litzow Blood. 2005;106:3331-3332 1、 FLT3-ITD見于約見于約25%成年成年AML，28-34%正常核型正常核型AML，與預(yù)后不良相關(guān)。，與預(yù)后不良相關(guān)。 2、由于、由于FLT3-ITD的發(fā)生率及不良預(yù)后，的發(fā)生率及不良預(yù)后， FLT3-ITD/TKD突變是近幾年的研究熱點(diǎn)，突變是近幾年的研究熱點(diǎn)， 但卻不知道抑制這種靶點(diǎn)是但卻不知道抑制這種靶點(diǎn)是否能夠帶來否能夠帶來OS的獲益。的獲益。 針對針對FLT3-ITD的靶向治療在進(jìn)行中，已有許多的靶向治療在進(jìn)行中，已有許多“一代一代”抑制劑的臨床嘗試，包括索拉菲尼和舒尼替尼，以及進(jìn)入抑制劑的臨床

9、嘗試，包括索拉菲尼和舒尼替尼，以及進(jìn)入后期臨床試驗(yàn)的后期臨床試驗(yàn)的Lestartinib和和Midostaurin，目前臨床試，目前臨床試驗(yàn)主要圍繞驗(yàn)主要圍繞Quizartinib、Crenolani和和ASP-2215。Incidence and progrosic impact of FLT3/ITD mutations in AML subgroups Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program 2013, 220-226.索拉非尼索拉非尼聯(lián)合聯(lián)合37療法治療新診斷為療法治療新診斷為AML的患者的有效性和的患者的有效性和耐受性耐受性 該項(xiàng)隨機(jī)性、

10、雙盲、對照2期試驗(yàn)共納入276名AML患者，年齡1860歲，新診斷為AML且未接受過治療。Rllig C, Serve H, Lancet Oncology, 2015, 16(16):1691-1699. 安慰劑組的中位無事件生存期是安慰劑組的中位無事件生存期是9個月，索拉非尼組為個月，索拉非尼組為21個月個月安慰劑組安慰劑組3年無事件生存率是年無事件生存率是22%，索拉非尼組為，索拉非尼組為40%（p=0.013）。）。 Rllig C, Serve H, Lancet Oncology, 2015, 16(16):1691-1699. 該試驗(yàn)表明，對于年齡60歲的AML患者，標(biāo)準(zhǔn)療法聯(lián)合

11、索拉非尼具有抗白血病的療效，但同時毒性增加。 這些研究結(jié)果證實(shí)了激酶抑制劑可能是一種AML有效的聯(lián)合療法。接下來為了明確索拉非尼未來在該類疾病治療中的角色，仍需長期隨訪其總生存率及探究降低毒性的方法仍需長期隨訪其總生存率及探究降低毒性的方法。 另一項(xiàng)FLT3的臨床研究,索拉菲尼聯(lián)合化療提高FLT3-ITD突變的老年AML患者的OS，這個二期研究入組83例患者，1年OS較歷史數(shù)據(jù)有明顯的提高：62% vs 30%, p0.0001。ASH 2015 Abstract 319; Blood 2015 26:319 Midostaurin Midostaurin是個多靶點(diǎn)激酶抑制劑（包括是個多靶點(diǎn)激

12、酶抑制劑（包括FLT3-ITD/TKD突變）突變） 該項(xiàng)前瞻、隨機(jī)、雙盲該項(xiàng)前瞻、隨機(jī)、雙盲3期試驗(yàn)共納入期試驗(yàn)共納入717名新診斷為名新診斷為FLT3 突變的突變的AML患者，并隨機(jī)給予標(biāo)準(zhǔn)化療（柔紅霉素患者，并隨機(jī)給予標(biāo)準(zhǔn)化療（柔紅霉素+阿糖胞苷）阿糖胞苷）+ midostaurin/安慰劑誘導(dǎo)和鞏固治療，并安慰劑誘導(dǎo)和鞏固治療，并維持治療維持治療1年。治療期間可給予移植治療（年。治療期間可給予移植治療（57%的患者接的患者接受了移植），中位隨訪期為受了移植），中位隨訪期為57個月。個月。 Starr P. ASH 2015Am Health Drug Benefits. 2016 Feb

13、;9(Spec Issue):1-21. CR率為率為59%（M）vs. 54%（P）Midostaurin組、安慰劑組的中位總生組、安慰劑組的中位總生存期分別為存期分別為74.7個月個月 vs 25.6個月個月（P =0.0076）5年生存率分別為年生存率分別為50.9% vs 43.9%，無事件生存期分別為無事件生存期分別為8個月個月vs 3.6個月。個月。此研究有超過研究本身的重要臨床價值，不僅說明此研究有超過研究本身的重要臨床價值，不僅說明FLT3是治療靶點(diǎn)，同時說明靶向是治療靶點(diǎn)，同時說明靶向治療在治療在AML中可能是正確的。中可能是正確的。FLT3抑制劑抑制劑 Quizartinb

14、為二代FLT3抑制劑，具有高效選擇性，對于復(fù)發(fā)/難治AML患者，每日劑量200mg，28天為1個療程，可取得44%至54%的完全緩解(CR)率。中位緩解期達(dá)到11.3周至12.7周。 Crenolanib可以作用于活化的FLT3環(huán)上，替代D835號氨基酸，每日200mg/m2/d，每日3次，28天為1個療程，CR率為23%。 ASP2215對FLT3-ITD(30%的AML患者被檢測到FLT3-ITD)和FLT3-TDK都可以產(chǎn)生抑制作用，目前已有166個病例，每日300mg，總反應(yīng)率57%，CR率43%，PR率15%。如果將FLT3抑制劑聯(lián)合化療，可提高AML的長期無病生存。IDH1和和ID

15、H2 除了除了FLT3，IDH突變作為突變作為AML的治療靶點(diǎn)也正成為研究的治療靶點(diǎn)也正成為研究熱點(diǎn)。熱點(diǎn)。1015的成人的成人AML患者中發(fā)現(xiàn)患者中發(fā)現(xiàn)IDH突變，在正常突變，在正常核型患者中核型患者中IDH2突變較為集中，但高達(dá)突變較為集中，但高達(dá)30的的IDH2突變突變患者在診斷時有異常核型患者在診斷時有異常核型。IDH2突變抑制劑突變抑制劑AG-221公布了最新的公布了最新的1/2期臨床研究結(jié)果（期臨床研究結(jié)果（Abstract 323），研究入組），研究入組198例例AML患者（患者（181可評估療效），中位年齡可評估療效），中位年齡69歲，大部分為難治或復(fù)發(fā)歲，大部分為難治或復(fù)發(fā)A

16、ML（128/181=71%），單藥治療的客觀），單藥治療的客觀反應(yīng)率（反應(yīng)率（CR, PR, CRp, CRi, mCR）在）在RR-AML（52/128）和總體人）和總體人群（群（74/181）中均為）中均為41%（52/128）。）。 2015 ASH Abstract 323 除了FLT3和IDH外，KIT、PLK抑制劑（Volasertib）、Aurora激酶抑制劑（Barasertib）以及去甲基化藥物也已經(jīng)進(jìn)入臨床三期。 除此之外，又報道幾個新發(fā)現(xiàn)的潛在靶點(diǎn)：MTHFD2（Abstract443）或是新的治療靶點(diǎn)，F(xiàn)LT3-ITD是其潛在分子標(biāo)記物； CSF3R突變是在兒童AML

17、患者中發(fā)現(xiàn)的新的潛在治療靶點(diǎn)（Abstract 174），與CEBPA常常伴發(fā)出現(xiàn)。靶向治療的挑戰(zhàn)靶向治療的挑戰(zhàn)從基因水平識別AML的差異性，闡明疾病難治或復(fù)發(fā)的根本原因是制定精準(zhǔn)化治療的基石。 AML的復(fù)發(fā)源于某些小克隆或優(yōu)勢克隆，把所謂的這些克隆分為三種可能（Abstract 223）：原始細(xì)胞群，少數(shù)白血病樣細(xì)胞（LeukemiaImitating Cells, LIC）前白血病干細(xì)胞（Pre L-HSCs） 在復(fù)發(fā)的AML患者中發(fā)現(xiàn)這些引起復(fù)發(fā)的“克隆”是可預(yù)測的并且診斷時已經(jīng)存在的，這樣或許給初始治療提供了指導(dǎo)。例如：大多單核細(xì)胞克隆對化療敏感，它的復(fù)發(fā)是源于CD33-CD34+CD

18、45RA，因此CD33的單抗是無效的。 2015 ASH Abstract 223原發(fā)AML（pAML）和繼發(fā)AML（sAML）的基因組學(xué)是不一樣的（Abstract86），分析496例患者（273為pAML，223為sAML）。更多的pAML具有正常染色體核型（58% vs. 37%, P=0.002），更多的sAML有中等危險度和復(fù)雜核型（P0.001, 0.009）。繼發(fā)AML中更常見ASXL1 (p.001), JAK2 (p=.014), CBL (p=.05), BCOR(p=.02), STAG2 (p =.003), SF3B1 (p=.04), SRSF2 (p=.001 )

19、和U2AF1 (p=.03)。原發(fā)AML中更常見NPM1 (p.001 ), FLT3 (p .001), DNMT3A(p.001)和IDH2 (p=.02)。 2015 ASH Abstract86 對于原發(fā)難治AML，對化療不敏感的始作俑者可能是白血病干細(xì)胞（LSC） 對比分析難治AML和獲得長期緩解AML的LSC的CD34+細(xì)胞群，難治AML的LSC中有99種基因失控，包括許多同源轉(zhuǎn)錄因子和Wnt及Hedgehog信號通路的基因，這些通路與維持干細(xì)胞的多源性有關(guān)（Abstract 685）。 2015 ASH （Abstract 685） AML在獲得第一次緩解后建立完善的風(fēng)險評估在獲

20、得第一次緩解后建立完善的風(fēng)險評估除了細(xì)胞生物學(xué)/分子遺傳學(xué)指標(biāo)危險度分級以外，微小殘留病灶（MRD）在緩解后治療的選擇方面得到了廣泛的認(rèn)可及重視 Hourigan, C. S. & Karp, J. E. Nat. Rev. Clin. oncol. 2013;10(8), 460471. 預(yù)后評估預(yù)后評估 流式細(xì)胞學(xué)檢測MRD水平，累積復(fù)發(fā)率（CIR）在不同危險分組患者中的關(guān)系低危組低危組P=0.05中危組中危組P0.001高危組：高危組：P=0.007Monique J Clin Oncol 2013, 31(31):3889-97. AMLAML患者治療后的參數(shù)，包括患者治療后的

21、參數(shù)，包括MRDMRD以及獲得緩解的水平為以及獲得緩解的水平為AMLAML患者獨(dú)立預(yù)后因素患者獨(dú)立預(yù)后因素注：complete remission (CR); CR with incomplete platelet recovery (CRp); CR with incomplete blood count recovery (CRi) Chen X, Xie H, Wood B L, et al., J Clin Oncol 2015, 33(11). 緩解后的治療選擇：化療緩解后的治療選擇：化療or移植移植 Matthias S, J Clin Oncol 2013, 32(4):288-

22、96. NRMOSRFSCRI Matthias S, J Clin Oncol 2013, 32(4):288-96異基因異基因SCT是是AML最有效的緩解后治療手段；最有效的緩解后治療手段；45至至59歲和歲和/或高或高危組細(xì)胞遺傳學(xué)的患者顯著獲益危組細(xì)胞遺傳學(xué)的患者顯著獲益治療選擇治療選擇 入組入組760例患者例患者;異基因移植異基因移植 n = 337;化療化療n = 271;自體移自體移植植 n = 152 ;年齡年齡 4060 歲歲;疾病狀態(tài)疾病狀態(tài) AML in CR1autoHSCT VS chemotherapy (54 3% versus 40 3% at 5 years,

23、 P = 0.02 Cornelissen J J, Leukemia, 2014, 29(5):517525. 治療選擇治療選擇中危組中危組Allo及及Auto VS CT P0.05 Cornelissen J J, Leukemia, 2014, 29(5):517525.治療選擇治療選擇alloHSCT是年齡是年齡40-60歲、中危及高危患者的首選治療方式，而歲、中危及高危患者的首選治療方式，而autoHSCT仍被認(rèn)為是中危仍被認(rèn)為是中危AML的一種治療選擇。的一種治療選擇。 Cornelissen J J, Leukemia, 2014, 29(5):517525. 治療選擇治療選擇

24、Cornelissen J J, Nature Reviews Clinical Oncology, 2012, 9(10):579-90. MRD與分子遺傳學(xué)預(yù)后相結(jié)合治療選擇與分子遺傳學(xué)預(yù)后相結(jié)合治療選擇復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)/難治難治AML復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)/難治難治AML Felicitas Thol,Blood.2015;126(3):319-327 如何優(yōu)化如何優(yōu)化AML異基因移植治療？異基因移植治療？移植預(yù)處理方案：移植預(yù)處理方案：RIC vs. MACEBMT的研究的研究(1997-2001) N=836, MAC （n=621） RIC （n=215） 3-y OS: MAC 45% vs RIC

25、41%Blood, 2006;108:836-846.EBMT的回顧性研究（的回顧性研究（1995-2005） N=1333，MAC (n=500)；RIC(n=833)4-y OS: MAC 30% vs RIC 32%RIC與與MAC兩組患者的兩組患者的OS無明顯差異，但無明顯差異，但RIC組組NRM明顯降低，明顯降低，而復(fù)發(fā)風(fēng)險增加而復(fù)發(fā)風(fēng)險增加JClin Oncol 2010;28:405-411.預(yù)處理方案：預(yù)處理方案：RIC vs. MAC 2015 ASH 2015 ASH 最新研究專場（最新研究專場（late-breaking abstractslate-breaking ab

26、stracts，LBALBA），發(fā)布了一項(xiàng)關(guān)于比較清髓和減低劑量強(qiáng)度預(yù)處理），發(fā)布了一項(xiàng)關(guān)于比較清髓和減低劑量強(qiáng)度預(yù)處理方案的異基因造血干細(xì)胞移植治療方案的異基因造血干細(xì)胞移植治療MDSMDS和和AMLAML的多中心隨機(jī)的多中心隨機(jī)期臨床研究。期臨床研究。LATE-BREAKING ABSTRACTS Blood 2015 126:LBA-8 預(yù)處理方案：預(yù)處理方案：RIC vs. MAC處于緩解期的處于緩解期的AML和和MDS患者，與清髓方案（患者，與清髓方案（MAC）比較，減低劑量）比較，減低劑量的預(yù)處理方案（的預(yù)處理方案（RIC）具有高復(fù)發(fā)率和低治療相關(guān)死亡率的特點(diǎn)，但）具有高復(fù)發(fā)率和低

27、治療相關(guān)死亡率的特點(diǎn)，但MAC組有無復(fù)發(fā)生存率的優(yōu)勢。提示能夠耐受組有無復(fù)發(fā)生存率的優(yōu)勢。提示能夠耐受MAC治療的盡可能去選治療的盡可能去選擇擇MAC。 盡管盡管RIC移移植后患者的植后患者的生活質(zhì)量更生活質(zhì)量更高，但高，但MAC組患者相對組患者相對于于RIC組患組患者的總體獲者的總體獲益最終使該益最終使該試驗(yàn)提前終試驗(yàn)提前終止。止。 LATE-BREAKING ABSTRACTS Blood 2015 126:LBA-8 供體的選擇供體的選擇Haploidentical transplant with Posttransplant,cyclophosphamide vsmatched unr

28、elated donor transplant for acute myeloid leukemia Stefan O. Ciurea.Blood. 2015;126(8):1033-1040MAC組組P=0.14RIC組組P=0.001MAC組組P=0.37RIC組組P=0.001NRMNRMRIRI供體的選擇供體的選擇MAC組組 P=0.38RIC組組 P=0.71OSOS Stefan O. Ciurea.Blood. 2015;126(8):1033-1040半相合移植與無關(guān)供體移植組無論半相合移植與無關(guān)供體移植組無論MAC或或RIC，OS均無顯著差異。均無顯著差異。 供體的選擇供體的

29、選擇Haploidentical- versus identical-sibling transplant for AML in remission: a multi-centre,prospective study Yu Wang.Blood 2015DFS P=0.34OS P=0.36NRM P=0.13CIR P=0.98同胞全相合與單倍體移植相比，同胞全相合與單倍體移植相比，DFS、OS、NRM、CIR均無顯著差異均無顯著差異供體的選擇供體的選擇粒系植入時間粒系植入時間 P=0.004巨核系植入時間巨核系植入時間 P0.001II-IVGVHD P0.001cGVHD P0.001雖

30、然兩組雖然兩組OS無顯著差別，但同胞全相合移植組的急性及慢性無顯著差別，但同胞全相合移植組的急性及慢性GVHD發(fā)生率均顯著低發(fā)生率均顯著低于半相合組，故同胞全相合供者仍作為首選于半相合組，故同胞全相合供者仍作為首選analyzed in 161 haploidentical hematopoietic transplants121 for acute myeloid leukemia (AML) 40 for acute lymphoblastic leukemia (ALL)performed between 1993 and 2012. 69 patients received trans

31、plants from NK alloreactive donors 92 patients from non-NK alloreactive donors. iKIR-HLA錯配和錯配和aKIR活化在異基因造血干細(xì)胞移植中的作用活化在異基因造血干細(xì)胞移植中的作用 Antonella M, Blood, 2015, 125(20):3173-82. KIR存在于人的NK細(xì)胞和部分T淋巴細(xì)胞的表面包括抑制型受體(iKIR ) 和激活型受體(aKIR ) ,調(diào)節(jié)N K 細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的功能。人的KIR基 因多態(tài)性十分豐富,AA和BX 兩種單體型。 Antonella M, Blood, 2015

32、, 125(20):3173-82. EFSRINRM感染死亡率感染死亡率iKIR-HLA錯配和錯配和aKIR活化在半相合造血干活化在半相合造血干細(xì)胞移植中能顯著降低細(xì)胞移植中能顯著降低NRM(AML), Tel-B/X 單體型（單體型（ KIR2DS1和或和或KIR3DS1 ）與）與Tel-A/A單體型在單體型在EFS、NRM以及感染相關(guān)死亡以及感染相關(guān)死亡率方面均有顯著差異。率方面均有顯著差異。 Antonella M, Blood, 2015, 125(20):3173-82. 供者年齡供者年齡The effect of donor characteristics on survival after unrelated donor transplantation for hematologic malignancyP50歲歲選擇成人無關(guān)供者時，供者的年齡和供受體選擇成人無關(guān)供者時，供者的年齡和供受體HLA匹配是非常重要的。匹配是非常重要的。其他特征如性別，經(jīng)產(chǎn)數(shù)和巨細(xì)胞病毒血清狀況均與生存不相關(guān)。其他特征如性別，經(jīng)產(chǎn)數(shù)和巨細(xì)胞病毒血清狀況均與生存不相關(guān)。 Kollman C, Blood, 2016;127(2):260-267)患者年齡患者年齡德國一