免疫學(xué)特異性免疫應(yīng)答的特點(diǎn)及其機(jī)制

1、免疫學(xué)特異性免疫應(yīng)答的特點(diǎn)及其機(jī)制* * 免疫應(yīng)答的特異性免疫應(yīng)答的特異性 n* * 免疫應(yīng)答的記憶性免疫應(yīng)答的記憶性 n* * 免疫耐受性免疫耐受性主主 要要 內(nèi)內(nèi) 容容免疫應(yīng)答特異性的本質(zhì)免疫應(yīng)答特異性的本質(zhì)： 一種一種TCR或或 BCR(Ig)僅能特異性識別一僅能特異性識別一種抗原表位種抗原表位. 因此因此TCR或或 BCR(Ig)多樣性是保證機(jī)多樣性是保證機(jī)體對多種多樣抗原產(chǎn)生特異性應(yīng)答的分子體對多種多樣抗原產(chǎn)生特異性應(yīng)答的分子基礎(chǔ)?；A(chǔ)。* * 免疫應(yīng)答的特異性免疫應(yīng)答的特異性 n* * 免疫應(yīng)答的記憶性免疫應(yīng)答的記憶性 n* * 免疫耐受性免疫耐受性主主 要要 內(nèi)內(nèi) 容容免疫應(yīng)答的

2、記憶性免疫應(yīng)答的記憶性 概念：機(jī)體對抗原產(chǎn)生初次應(yīng)答后，所接受的活化信息概念：機(jī)體對抗原產(chǎn)生初次應(yīng)答后，所接受的活化信息及產(chǎn)生的效應(yīng)信息可存留于免疫系統(tǒng)，當(dāng)再次接受相同及產(chǎn)生的效應(yīng)信息可存留于免疫系統(tǒng)，當(dāng)再次接受相同抗原刺激，可迅速、強(qiáng)烈、持久地發(fā)生應(yīng)答?？乖碳?，可迅速、強(qiáng)烈、持久地發(fā)生應(yīng)答。 生物學(xué)意義：對機(jī)體抵抗病原體多次入侵有重要意義生物學(xué)意義：對機(jī)體抵抗病原體多次入侵有重要意義，是預(yù)防接種的免疫學(xué)基礎(chǔ)。，是預(yù)防接種的免疫學(xué)基礎(chǔ)。免疫應(yīng)答的記憶性免疫應(yīng)答的記憶性記憶性記憶性T細(xì)胞（細(xì)胞（memory T cell,Tm）：來源于少量激活的）：來源于少量激活的T細(xì)細(xì)胞，與初始胞，與初始T

3、細(xì)胞相比，其膜分子細(xì)胞相比，其膜分子CD45表達(dá)不同，前者表達(dá)不同，前者CD45RA+、CD45RO-對相同的抗原刺激更敏感、對共刺激信號的依賴性低、分泌對相同的抗原刺激更敏感、對共刺激信號的依賴性低、分泌更多的細(xì)胞因子更多的細(xì)胞因子B記憶細(xì)胞特征記憶細(xì)胞特征nBmBm再次受到抗原刺激，其數(shù)量增長為再次受到抗原刺激，其數(shù)量增長為BnBn的的1010 100100倍；倍； n產(chǎn)生抗體的量及其親和力增高；產(chǎn)生抗體的量及其親和力增高； n抗體類型轉(zhuǎn)換，抗體類型轉(zhuǎn)換，BmBm表達(dá)膜表達(dá)膜IgGIgG、IgAIgA、IgE; IgE; n抗原遞呈能力增強(qiáng)：抗原遞呈能力增強(qiáng)： BmBm表達(dá)表達(dá)MHCIIM

4、HCII類分子較類分子較BnBn高，高，BCRBCR親和力親和力 ；* * 免疫應(yīng)答的特異性免疫應(yīng)答的特異性 n* * 免疫應(yīng)答的記憶性免疫應(yīng)答的記憶性 n* * 免疫耐受性免疫耐受性主主 要要 內(nèi)內(nèi) 容容* * 免疫耐受的概念及特性免疫耐受的概念及特性 n* * 免疫耐受的誘導(dǎo)條件免疫耐受的誘導(dǎo)條件 n* * 免疫耐受形成機(jī)制免疫耐受形成機(jī)制 n* *免疫耐受的臨床應(yīng)用免疫耐受的臨床應(yīng)用免疫應(yīng)答的耐受性免疫應(yīng)答的耐受性免免 疫疫 耐耐 受受 (Immune tolerance) 指在一定條件下，機(jī)體免疫系統(tǒng)接觸指在一定條件下，機(jī)體免疫系統(tǒng)接觸某種抗原后所產(chǎn)生的對該抗原的特異性弱某種抗原后所產(chǎn)

5、生的對該抗原的特異性弱應(yīng)答或無應(yīng)答狀態(tài)。應(yīng)答或無應(yīng)答狀態(tài)。 * * 免疫抑制：無抗原特異性，對所有抗免疫抑制：無抗原特異性，對所有抗 原均呈無應(yīng)答或低應(yīng)答。原均呈無應(yīng)答或低應(yīng)答。免疫耐受免疫耐受免疫抑制免疫抑制直接原因直接原因特異性免疫細(xì)胞特異性免疫細(xì)胞被排除或不能被被排除或不能被活化活化免疫細(xì)胞發(fā)育缺損免疫細(xì)胞發(fā)育缺損或增殖分化障礙或增殖分化障礙誘生原因誘生原因免疫系統(tǒng)未成熟、免疫系統(tǒng)未成熟、免疫力減弱，抗免疫力減弱，抗原性狀改變原性狀改變先天免疫缺損，應(yīng)先天免疫缺損，應(yīng)用用X射線、免疫抑射線、免疫抑制藥物，抗淋巴細(xì)制藥物，抗淋巴細(xì)胞抗體等胞抗體等特異性特異性針對特異性抗原針對特異性抗原 無

6、無免疫耐受于免疫抑制的區(qū)別免疫耐受于免疫抑制的區(qū)別免疫原免疫原耐受原耐受原免疫原免疫原免疫原免疫原免疫反應(yīng)免疫反應(yīng) +4-6周周4-6周周7-14天天7-14天天免疫正應(yīng)答免疫正應(yīng)答免疫負(fù)應(yīng)答免疫負(fù)應(yīng)答免疫正應(yīng)答和免疫耐受的異同免疫正應(yīng)答和免疫耐受的異同 免疫正應(yīng)答免疫正應(yīng)答 免疫耐受免疫耐受 n抗原刺激抗原刺激n潛伏期潛伏期n抗原特異性抗原特異性n免疫記憶免疫記憶n免疫反應(yīng)免疫反應(yīng)n效效 應(yīng)應(yīng)n 需要需要 需要需要 有有 有有+ + +強(qiáng)強(qiáng) 無或弱無或弱排斥異己排斥異己 保護(hù)自身保護(hù)自身* * 免疫耐受的概念及特性免疫耐受的概念及特性n* * 免疫耐受的誘導(dǎo)條件免疫耐受的誘導(dǎo)條件n* * 免

7、疫耐受形成機(jī)制免疫耐受形成機(jī)制 n* *免疫耐受的臨床應(yīng)用免疫耐受的臨床應(yīng)用免疫應(yīng)答的耐受性免疫應(yīng)答的耐受性（一）抗原方面 1. 抗原的性質(zhì)抗原的性質(zhì)n耐受原：小分子、可溶性、單體、耐受原：小分子、可溶性、單體、 n免疫原：大分子、顆粒性、聚合體免疫原：大分子、顆粒性、聚合體 與機(jī)體遺傳背景相近的抗原易誘導(dǎo)耐受與機(jī)體遺傳背景相近的抗原易誘導(dǎo)耐受n2. 抗原劑量抗原劑量抗原因素與免疫耐受抗原劑量抗原劑量 抗原劑量過低，不足以激活T及B細(xì)胞低帶耐受抗原劑量過高誘導(dǎo)Ts細(xì)胞活化抑制免疫應(yīng)答高帶耐受（一）抗原方面 3. 抗原免疫途徑抗原免疫途徑n 靜脈注射靜脈注射/口服口服腹腔注射腹腔注射皮下皮下/肌

8、肉注射肌肉注射 口服抗原易致局部粘膜免疫，口服抗原易致局部粘膜免疫， 但可誘導(dǎo)機(jī)體免疫耐受。但可誘導(dǎo)機(jī)體免疫耐受。n4. 其他因素其他因素n 是否用佐劑等是否用佐劑等（二）機(jī)體方面 * * 免疫系統(tǒng)的成熟程度（年齡）免疫系統(tǒng)的成熟程度（年齡） n 胚胎期胚胎期 新生期新生期 成年期成年期n* * 動物的種屬和品系（遺傳）動物的種屬和品系（遺傳） n 大鼠、小鼠大鼠、小鼠 兔、有蹄類、靈長類兔、有蹄類、靈長類 n* * 機(jī)體生理狀態(tài)機(jī)體生理狀態(tài) n 用用免疫抑制劑破壞成熟淋巴細(xì)胞，造成類似新生期免疫免疫抑制劑破壞成熟淋巴細(xì)胞，造成類似新生期免疫不成熟狀態(tài)，有利于誘導(dǎo)免疫耐受。不成熟狀態(tài)，有利于誘

9、導(dǎo)免疫耐受。* * 免疫耐受的概念及特性免疫耐受的概念及特性n* * 免疫耐受的誘導(dǎo)條件免疫耐受的誘導(dǎo)條件 n* * 免疫耐受形成機(jī)制免疫耐受形成機(jī)制n* *免疫耐受的臨床應(yīng)用免疫耐受的臨床應(yīng)用免疫應(yīng)答的耐受性免疫應(yīng)答的耐受性 * * 中樞性免疫耐受中樞性免疫耐受n 胚胎期免疫系統(tǒng)未成熟的胚胎期免疫系統(tǒng)未成熟的T T、B B細(xì)細(xì)胞在中樞性免疫器官接觸抗原所形成胞在中樞性免疫器官接觸抗原所形成的免疫耐受。的免疫耐受。 n* * 外周性免疫耐受外周性免疫耐受n 成熟的成熟的T T、B B細(xì)胞在外周淋巴器官接細(xì)胞在外周淋巴器官接觸抗原所形成的免疫耐受。觸抗原所形成的免疫耐受。自身免疫耐受的機(jī)制自身免

10、疫耐受的機(jī)制 胚胎期免疫系統(tǒng)接觸特定抗原后，胚胎期免疫系統(tǒng)接觸特定抗原后，針對該抗原的特異性細(xì)胞克隆即被清針對該抗原的特異性細(xì)胞克隆即被清除或被除或被“禁閉禁閉”，機(jī)體將該抗原視為，機(jī)體將該抗原視為自身成份，出生后將不對此抗原產(chǎn)生自身成份，出生后將不對此抗原產(chǎn)生應(yīng)答。應(yīng)答。中樞免疫耐受：克隆清除學(xué)說中樞免疫耐受：克隆清除學(xué)說 （clonal deletion theory）中樞免疫耐受中樞免疫耐受克隆清除機(jī)制（陰性選擇）克隆清除機(jī)制（陰性選擇） n 自身反應(yīng)性自身反應(yīng)性T、B細(xì)胞在胸腺與骨髓發(fā)育過程細(xì)胞在胸腺與骨髓發(fā)育過程中，其中，其TCR及及BCR分別與微環(huán)境基質(zhì)細(xì)胞表面分別與微環(huán)境基質(zhì)細(xì)胞

11、表面表達(dá)的自身抗原肽表達(dá)的自身抗原肽-MHC分子分子/自身抗原肽呈高親自身抗原肽呈高親合力結(jié)合，從而啟動細(xì)胞程序性死亡，致克隆清合力結(jié)合，從而啟動細(xì)胞程序性死亡，致克隆清除。除。 自身反應(yīng)性自身反應(yīng)性T及及B細(xì)胞逃避中樞耐受的原因細(xì)胞逃避中樞耐受的原因n * * 胸腺及骨髓基質(zhì)細(xì)胞不表達(dá)某些外周器官胸腺及骨髓基質(zhì)細(xì)胞不表達(dá)某些外周器官的組織特異性抗原的組織特異性抗原 針對自身組織特異性抗原的針對自身組織特異性抗原的T/BT/B細(xì)胞細(xì)胞克隆未被消除克隆未被消除 進(jìn)入外周進(jìn)入外周外周免疫耐受機(jī)制外周免疫耐受機(jī)制克隆忽視克隆忽視 克隆失能克隆失能Ts細(xì)胞激活細(xì)胞激活免疫隔離免疫隔離*自身反應(yīng)性淋巴細(xì)

12、胞克隆忽視自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞克隆忽視 絕大多數(shù)組織特異性抗原濃度太低，絕大多數(shù)組織特異性抗原濃度太低，不足以活化相應(yīng)的不足以活化相應(yīng)的T及及B細(xì)胞細(xì)胞* *自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞克隆失能自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞克隆失能 如抗原濃度適宜，自身反應(yīng)性如抗原濃度適宜，自身反應(yīng)性T細(xì)胞與組細(xì)胞與組織細(xì)胞織細(xì)胞MHC-I自身自身Ag復(fù)合物接觸，產(chǎn)復(fù)合物接觸，產(chǎn)生第一信號，生第一信號，但組織細(xì)胞不表達(dá)協(xié)同刺激分子，無第二但組織細(xì)胞不表達(dá)協(xié)同刺激分子，無第二信號，導(dǎo)致克隆無能狀態(tài)（信號，導(dǎo)致克隆無能狀態(tài)（clonal anergy)凋亡凋亡克隆消除克隆消除T cell anergy抑制性抑制性T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫耐受細(xì)胞

13、介導(dǎo)的免疫耐受 體內(nèi)可能存在一種反饋調(diào)節(jié)，自身反應(yīng)體內(nèi)可能存在一種反饋調(diào)節(jié)，自身反應(yīng)性性T細(xì)胞一旦被激活立即被抑制。細(xì)胞一旦被激活立即被抑制。 Ts細(xì)胞激活細(xì)胞激活 釋放抑制性細(xì)胞因子釋放抑制性細(xì)胞因子 關(guān)閉相關(guān)細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路關(guān)閉相關(guān)細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路T cell mediated suppression 免疫抑制細(xì)胞的作用免疫抑制細(xì)胞的作用耐受小鼠耐受小鼠正常小鼠正常小鼠LC LCLC清除清除T T細(xì)胞細(xì)胞耐受轉(zhuǎn)移耐受轉(zhuǎn)移耐受不能轉(zhuǎn)移耐受不能轉(zhuǎn)移 免疫隔離免疫隔離 * * 現(xiàn)象現(xiàn)象 免疫隔離部位（腦、眼的前房部位、胎盤等免疫隔離部位（腦、眼的前房部位、胎盤等）的組織抗原在生理?xiàng)l件下不致引

14、發(fā)免疫應(yīng)答）的組織抗原在生理?xiàng)l件下不致引發(fā)免疫應(yīng)答，在該部位進(jìn)行同種異體組織或器官移植一般，在該部位進(jìn)行同種異體組織或器官移植一般不發(fā)生排斥反應(yīng)。不發(fā)生排斥反應(yīng)。 * * 機(jī)制機(jī)制 解剖屏障；解剖屏障； 局部產(chǎn)生抑制性細(xì)胞因子。局部產(chǎn)生抑制性細(xì)胞因子。免疫耐受的生物學(xué)意義免疫耐受的生物學(xué)意義 免疫耐受是機(jī)體免疫系統(tǒng)識別自己與非免疫耐受是機(jī)體免疫系統(tǒng)識別自己與非己的基礎(chǔ)，即免疫系統(tǒng)在建立對自身抗原己的基礎(chǔ)，即免疫系統(tǒng)在建立對自身抗原耐受的基礎(chǔ)上，才能識別并排斥異己抗原耐受的基礎(chǔ)上，才能識別并排斥異己抗原，從而維持自身環(huán)境的穩(wěn)定。，從而維持自身環(huán)境的穩(wěn)定。免疫耐受的研究不論在理論還是臨床實(shí)踐中均免

15、疫耐受的研究不論在理論還是臨床實(shí)踐中均有重要意義。有重要意義。免免 疫疫 耐耐 受受超敏反應(yīng)超敏反應(yīng)自身免疫自身免疫病病移植排斥移植排斥反應(yīng)反應(yīng)某些感染某些感染免疫耐受的臨床意義免疫耐受的臨床意義腫腫 瘤瘤* * 免疫耐受的概念及特性免疫耐受的概念及特性n* * 免疫耐受的誘導(dǎo)條件免疫耐受的誘導(dǎo)條件 n* * 免疫耐受形成機(jī)制免疫耐受形成機(jī)制n* *免疫耐受的臨床應(yīng)用免疫耐受的臨床應(yīng)用免疫應(yīng)答的耐受性免疫應(yīng)答的耐受性終止免疫耐受及其意義終止免疫耐受及其意義 1. 1. 機(jī)制機(jī)制 使用各種模擬抗原物質(zhì)，可特異地破壞已建立的耐受性。使用各種模擬抗原物質(zhì)，可特異地破壞已建立的耐受性。1注射化學(xué)結(jié)構(gòu)改變的耐受原