人工肝支持系統(tǒng)和肝移植

1、人工肝支持系統(tǒng)人工肝支持系統(tǒng) 人工肝臟，又稱人工肝人工肝臟，又稱人工肝臟支持系統(tǒng)，是采用非藥物性臟支持系統(tǒng)，是采用非藥物性手段或裝置暫時(shí)支持肝臟以維手段或裝置暫時(shí)支持肝臟以維持患者生命，初步糾正肝功能持患者生命，初步糾正肝功能衰竭所引起的嚴(yán)重代謝紊亂，衰竭所引起的嚴(yán)重代謝紊亂，清除體內(nèi)蓄積的各種毒性物質(zhì)，清除體內(nèi)蓄積的各種毒性物質(zhì)，使病變的肝臟有時(shí)間和條件通使病變的肝臟有時(shí)間和條件通過再生逐漸恢復(fù)其原有的結(jié)構(gòu)過再生逐漸恢復(fù)其原有的結(jié)構(gòu)和功能而獲得生存的一種治療和功能而獲得生存的一種治療方法。方法。一、概述一、概述 50年代，首先用血液透析方法年代，首先用血液透析方法治療肝功能衰竭的患者。治療肝

2、功能衰竭的患者。1956年，年，證實(shí)新鮮肝臟勻漿的解毒能力，首證實(shí)新鮮肝臟勻漿的解毒能力，首次提出了次提出了“人工肝人工肝”的概念。此后的概念。此后的幾十年內(nèi)，人工肝的研究雖然取的幾十年內(nèi)，人工肝的研究雖然取得了一定的進(jìn)展，但療效欠佳。得了一定的進(jìn)展，但療效欠佳。 概概 述述 等人統(tǒng)計(jì)等人統(tǒng)計(jì)1976年以前年以前物理人工肝裝置，肝性腦病改善率為物理人工肝裝置，肝性腦病改善率為68%，生，生存率僅為存率僅為28%。因此，人工肝的系統(tǒng)研究雖然。因此，人工肝的系統(tǒng)研究雖然已有近半個世紀(jì)的歷史，但長期以來一直處于已有近半個世紀(jì)的歷史，但長期以來一直處于徘徊狀態(tài)，直至采用培養(yǎng)肝細(xì)胞為材料的生物徘徊狀態(tài)，

3、直至采用培養(yǎng)肝細(xì)胞為材料的生物人工肝（人工肝（ ）的出現(xiàn)，才再次掀起了該領(lǐng)域的）的出現(xiàn)，才再次掀起了該領(lǐng)域的研究熱潮，并取得了較大進(jìn)展。研究熱潮，并取得了較大進(jìn)展。 概概 述述一人工肝支持系統(tǒng)的分類一人工肝支持系統(tǒng)的分類1 1、 物理性人工肝輔助物理性人工肝輔助（1 1）血液透析；）血液透析；（2 2）血液濾過；）血液濾過；（3 3）血液灌流；）血液灌流；（4 4）血漿分離；）血漿分離；（5 5）分子吸附再循環(huán)裝置（）分子吸附再循環(huán)裝置（ , , ） 概概 述述分分 類類 2、生物人工肝、生物人工肝（1）體外人工肝輔助系統(tǒng)）體外人工肝輔助系統(tǒng)（2）體內(nèi)肝細(xì)胞移植）體內(nèi)肝細(xì)胞移植3、混合生物人工

4、肝、混合生物人工肝 概概 述述二適應(yīng)癥二適應(yīng)癥1、急性、亞急性或慢性重癥病毒性、急性、亞急性或慢性重癥病毒性肝炎；肝炎；2、中毒性肝臟損傷；、中毒性肝臟損傷；3、高膽紅素血癥；、高膽紅素血癥；4、各類型肝硬化的失代償期，或肝、各類型肝硬化的失代償期，或肝硬化病人已做過分流術(shù)又產(chǎn)生肝功硬化病人已做過分流術(shù)又產(chǎn)生肝功能不全或?qū)野l(fā)門能不全或?qū)野l(fā)門體循環(huán)性腦?。惑w循環(huán)性腦??；5、肝移植前的、肝移植前的“待肝期待肝期”；6、肝臟手術(shù)后的無功能或低功能狀、肝臟手術(shù)后的無功能或低功能狀態(tài)；態(tài)；7、肝移植后，經(jīng)過若干時(shí)間產(chǎn)生不、肝移植后，經(jīng)過若干時(shí)間產(chǎn)生不可逆的排異或其他原因，又出現(xiàn)肝昏可逆的排異或其他原因，

5、又出現(xiàn)肝昏迷的預(yù)兆者；迷的預(yù)兆者； 概概 述述適應(yīng)適應(yīng)癥癥8、肝功能衰竭的嚴(yán)重并發(fā)癥，如肝、肝功能衰竭的嚴(yán)重并發(fā)癥，如肝腎綜合癥、心衰、膿毒血癥；腎綜合癥、心衰、膿毒血癥；9、先天性非溶血性黃疸，尤其應(yīng)用、先天性非溶血性黃疸，尤其應(yīng)用于治療綜合征；于治療綜合征；10、蛋白結(jié)合藥物的急性中毒。、蛋白結(jié)合藥物的急性中毒。 概概 述述適應(yīng)適應(yīng)癥癥三禁忌癥三禁忌癥1 1、心肺功能不全的病人；、心肺功能不全的病人；2 2、各種原因引起的末梢循環(huán)衰竭、各種原因引起的末梢循環(huán)衰竭3 3、出凝血機(jī)制明顯異常者；、出凝血機(jī)制明顯異常者；4 4、病人高度煩躁，不能安靜臥床者。、病人高度煩躁，不能安靜臥床者。二、物

6、理性人工肝輔助裝置二、物理性人工肝輔助裝置一血液透析一血液透析(, ) (, ) 主要是通過半透膜把血液與透析主要是通過半透膜把血液與透析液隔液隔 開，中小分開，中小分子物質(zhì)借助濃度梯度在膜的兩側(cè)子物質(zhì)借助濃度梯度在膜的兩側(cè)彌散，從而達(dá)到清除血液中的毒彌散，從而達(dá)到清除血液中的毒性物質(zhì)的目的。性物質(zhì)的目的。 血液透析血液透析 早期常用的為銅紡膜，可濾過相對分子量早期常用的為銅紡膜，可濾過相對分子量1000以內(nèi)的低分子物質(zhì)，但某些引起肝性腦病以內(nèi)的低分子物質(zhì)，但某些引起肝性腦病的毒性物質(zhì)，不能被一般透析膜清除。的毒性物質(zhì)，不能被一般透析膜清除。 后采用聚丙烯腈膜，可濾過相對分子量在后采用聚丙烯腈

7、膜，可濾過相對分子量在15000以內(nèi)的物質(zhì)，能有效去除氨、游離脂肪酸以內(nèi)的物質(zhì)，能有效去除氨、游離脂肪酸及膽汁、尿素、肌酐及無機(jī)磷酸鹽等小分子物及膽汁、尿素、肌酐及無機(jī)磷酸鹽等小分子物質(zhì)。質(zhì)。血液透析血液透析二血液濾過二血液濾過(, ) 主要通過采用主要通過采用孔徑較大（平均為孔徑較大（平均為100A）的膜，依靠）的膜，依靠液體靜壓力差作為跨膜壓，通過對流液體靜壓力差作為跨膜壓，通過對流作用使血液中的毒物經(jīng)膜濾過而清除。作用使血液中的毒物經(jīng)膜濾過而清除。 濾過膜為聚丙烯腈膜或聚砜支撐的中空濾過器，可以濾過水分、電解質(zhì)及相對分子量中等或小的代謝產(chǎn)物。 血液濾過血液濾過 等采用新型膜材料三醋酸纖維

8、膜等采用新型膜材料三醋酸纖維膜及聚甲基丙烯酸甲酯膜制成中空纖維及聚甲基丙烯酸甲酯膜制成中空纖維血液透析濾過器。此膜孔徑比聚丙烯血液透析濾過器。此膜孔徑比聚丙烯腈膜更大，能使蛋白質(zhì)分子通過。腈膜更大，能使蛋白質(zhì)分子通過。 血液濾過 用血液濾過治療病人時(shí)，體內(nèi)必需物質(zhì)喪失較為嚴(yán)重，臨床上要注意及時(shí)予以糾正。 血液濾過 血液灌注血液灌注(, ) 是一種血液凈化裝置?；狙b置是一是一種血液凈化裝置。基本裝置是一灌流柱灌流柱,柱中有吸附劑柱中有吸附劑.灌流柱的輸出灌流柱的輸出管接患者的動脈管接患者的動脈,輸入管接患者的靜脈輸入管接患者的靜脈,構(gòu)成一體外分流構(gòu)成一體外分流.所用吸附劑包括樹脂、所用吸附劑包

9、括樹脂、活性炭、聚苯乙烯纖維、清蛋白瓊脂活性炭、聚苯乙烯纖維、清蛋白瓊脂糖電泳凝膠等。糖電泳凝膠等。 血液灌注血液灌注1 1、樹脂、樹脂 為網(wǎng)狀高分子聚合物，一般為離為網(wǎng)狀高分子聚合物，一般為離子交換樹脂和非離子交換樹脂。其有良好的吸附子交換樹脂和非離子交換樹脂。其有良好的吸附性能。由于其血液組織相容性差，易引起血液有性能。由于其血液組織相容性差，易引起血液有形成分明顯減少（白細(xì)胞下降形成分明顯減少（白細(xì)胞下降60-80%60-80%，血小板下，血小板下降降60-98%60-98%），加重出血傾向，因而臨床應(yīng)用受到），加重出血傾向，因而臨床應(yīng)用受到限制。限制。 血液灌血液灌注注2 2、活性炭、

10、活性炭 為一多孔非極性吸附劑，可以吸為一多孔非極性吸附劑，可以吸附相對分子量在附相對分子量在300-1500300-1500的多種物質(zhì)。的多種物質(zhì)。由于常出現(xiàn)炭微粒性肺栓塞、低血壓、由于常出現(xiàn)炭微粒性肺栓塞、低血壓、血小板被吸附和損傷等不良反應(yīng)，在血小板被吸附和損傷等不良反應(yīng)，在臨床上曾一度被廢棄。近年來，對活臨床上曾一度被廢棄。近年來，對活性炭顆粒大小、制作方法進(jìn)行改進(jìn)，性炭顆粒大小、制作方法進(jìn)行改進(jìn)，才得以迅速發(fā)展。才得以迅速發(fā)展。 3、清蛋白瓊脂凝膠法、清蛋白瓊脂凝膠法 又稱親和層析法。其基本裝置為又稱親和層析法。其基本裝置為人血清的蛋白分子與瓊脂小珠結(jié)合。人血清的蛋白分子與瓊脂小珠結(jié)合

11、。此法可選擇性清除血液中的某些物質(zhì)，此法可選擇性清除血液中的某些物質(zhì)，主要清除與蛋白質(zhì)緊密結(jié)合的物質(zhì)。主要清除與蛋白質(zhì)緊密結(jié)合的物質(zhì)。 血液灌注四血漿分離四血漿分離 又稱血液置換。將病人血液引入又稱血液置換。將病人血液引入血漿分離器，分離血漿，再將健康人血漿分離器，分離血漿，再將健康人的血漿置換，或者將分離出的患者血的血漿置換，或者將分離出的患者血漿直接通過吸附裝置吸附后再回輸至漿直接通過吸附裝置吸附后再回輸至患者?；颊?。 該方法可清除活化的血栓產(chǎn)物，該方法可清除活化的血栓產(chǎn)物，選擇性地去除與血漿蛋白分子相結(jié)合選擇性地去除與血漿蛋白分子相結(jié)合的分子病理成分（如內(nèi)毒素、免疫復(fù)的分子病理成分（如內(nèi)

12、毒素、免疫復(fù)合物）及中、小分子物質(zhì)。合物）及中、小分子物質(zhì)。 血漿分離同時(shí)可補(bǔ)充肝功能衰竭病人所缺乏的同時(shí)可補(bǔ)充肝功能衰竭病人所缺乏的凝血因子、清蛋白、調(diào)理素等多種生凝血因子、清蛋白、調(diào)理素等多種生物活性物質(zhì)，因而對肝功能衰竭的搶物活性物質(zhì)，因而對肝功能衰竭的搶救尤為適宜。救尤為適宜。 血漿分離國外常用多孔膜材料制成的中空纖維國外常用多孔膜材料制成的中空纖維管型血漿分離器，并配有自動控制裝管型血漿分離器，并配有自動控制裝置。用此法治療蘇醒率較高，但腦水置。用此法治療蘇醒率較高，但腦水腫常不可避免的要發(fā)生，因此病死率腫常不可避免的要發(fā)生，因此病死率降低不明顯。并可引起空氣栓塞、感降低不明顯。并可

13、引起空氣栓塞、感染、低血糖和消化道出血等不良反應(yīng)。染、低血糖和消化道出血等不良反應(yīng)。 血漿分離五分子吸附再循環(huán)裝置（）五分子吸附再循環(huán)裝置（） 19971997年，德國羅斯托克大學(xué)的兩位科年，德國羅斯托克大學(xué)的兩位科學(xué)家學(xué)家 和和 根據(jù)蛋白質(zhì)分子配位原理，根據(jù)蛋白質(zhì)分子配位原理，研制出了一種新型的人工肝研制出了一種新型的人工肝，該系，該系統(tǒng)一經(jīng)推出立即引起關(guān)注。目前，國統(tǒng)一經(jīng)推出立即引起關(guān)注。目前，國內(nèi)已有數(shù)家醫(yī)院開始使用該系統(tǒng)。內(nèi)已有數(shù)家醫(yī)院開始使用該系統(tǒng)。 血漿白蛋白具有兩項(xiàng)基本生理功能： （1）維持血漿膠體滲透壓；（2）轉(zhuǎn)運(yùn)多種生理及代謝產(chǎn)物。 正常情況下，這些物質(zhì)在血液中被白蛋白結(jié)合，

14、運(yùn)輸?shù)礁闻K，使其得以進(jìn)入肝細(xì)胞在肝細(xì)胞內(nèi)被降解，最后由有膽道或腎臟排除體外。 就是基于上述肝臟解毒和白蛋白運(yùn)輸機(jī)制而設(shè)計(jì)的。同時(shí)采用了血液凈化技術(shù)，如血液透析和血流灌注。 主要由膜分離、白蛋白再生循環(huán)和低主要由膜分離、白蛋白再生循環(huán)和低流透析三部分組成。膜分離的功能由流透析三部分組成。膜分離的功能由透析柱完成。后者是由聚砜組成的中透析柱完成。后者是由聚砜組成的中空纖維膜?？绽w維膜。 的整個工作過程：患者血液中的水溶性游離毒素借濃度梯度差首先轉(zhuǎn)移到白蛋白再生循環(huán)中，再進(jìn)一步移動到低流透析液中，得以清除，整個過程是一個被動過程。 患者血液中的白蛋白結(jié)合毒素則在跨患者血液中的白蛋白結(jié)合毒素則在跨過膜

15、后，立即被白蛋白再循環(huán)液中的過膜后，立即被白蛋白再循環(huán)液中的白蛋白結(jié)合，在流經(jīng)陰離子交換柱和白蛋白結(jié)合，在流經(jīng)陰離子交換柱和活性炭吸附柱時(shí)，毒素被滯留在吸附活性炭吸附柱時(shí)，毒素被滯留在吸附柱上，白蛋白與毒素分離，白蛋白上柱上，白蛋白與毒素分離，白蛋白上的毒素結(jié)合位點(diǎn)再次空缺，得以重新的毒素結(jié)合位點(diǎn)再次空缺，得以重新與進(jìn)入白蛋白再生循環(huán)的毒素結(jié)合。與進(jìn)入白蛋白再生循環(huán)的毒素結(jié)合。 這樣反復(fù)重復(fù)以上過程，就不斷地降這樣反復(fù)重復(fù)以上過程，就不斷地降低了患者血液中的毒素，替代了正常低了患者血液中的毒素，替代了正常肝臟的解毒功能。肝臟的解毒功能。 是在血液透析的基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)的，是在血液透析的基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)的，

16、因此，在使用過程中，需同時(shí)配備一因此，在使用過程中，需同時(shí)配備一臺血液透析機(jī)和一套水處理系統(tǒng)，也臺血液透析機(jī)和一套水處理系統(tǒng)，也可以與不需水處理裝置的新型血液透可以與不需水處理裝置的新型血液透析機(jī)配套使用。析機(jī)配套使用。 由于較之血液透析增加了一個白蛋白由于較之血液透析增加了一個白蛋白循環(huán)，使得整個解毒過程更緩和、平循環(huán)，使得整個解毒過程更緩和、平穩(wěn)。但仍可能發(fā)生以下并發(fā)癥：低血穩(wěn)。但仍可能發(fā)生以下并發(fā)癥：低血壓、透析器過敏、出血、溶血、空氣壓、透析器過敏、出血、溶血、空氣栓塞、發(fā)熱和肌肉痙攣等。栓塞、發(fā)熱和肌肉痙攣等。 三、生物人工肝三、生物人工肝 是將同種和異種供體的全肝、是將同種和異種供

17、體的全肝、肝組織片、肝細(xì)胞懸液、培養(yǎng)肝肝組織片、肝細(xì)胞懸液、培養(yǎng)肝細(xì)胞、肝細(xì)胞微粒及特定的肝細(xì)細(xì)胞、肝細(xì)胞微粒及特定的肝細(xì)胞酶等與生物合成材料相結(jié)合，胞酶等與生物合成材料相結(jié)合，組裝成某種形式的人工肝裝置。組裝成某種形式的人工肝裝置。理想的生物人工肝應(yīng)具有以下特點(diǎn)：理想的生物人工肝應(yīng)具有以下特點(diǎn)：（1 1）參與糖、蛋白質(zhì)、脂肪三大物）參與糖、蛋白質(zhì)、脂肪三大物 質(zhì)代謝；質(zhì)代謝；（2 2）完成中間代謝，清除毒性物質(zhì)）完成中間代謝，清除毒性物質(zhì)及中間代謝產(chǎn)物；及中間代謝產(chǎn)物； 生物人工肝（ 3 3 ） 具 有 生 物 合 成 轉(zhuǎn) 化 功 能 ；） 具 有 生 物 合 成 轉(zhuǎn) 化 功 能 ；（4 4

18、）分泌具有促進(jìn)肝細(xì)胞生長的活性）分泌具有促進(jìn)肝細(xì)胞生長的活性物 質(zhì) ， 如 肝 細(xì) 胞 生 長 因 子 等 ；物 質(zhì) ， 如 肝 細(xì) 胞 生 長 因 子 等 ；（5 5）對氨基酸、糖代謝具有反饋能力。）對氨基酸、糖代謝具有反饋能力。生物人工肝生物人工肝一早期的生物人工肝裝置一早期的生物人工肝裝置 1 1、 交叉循環(huán)交叉循環(huán) 是在健康人和狒狒與患者之間進(jìn)是在健康人和狒狒與患者之間進(jìn) 行交叉循環(huán)。這種方法對供體有極大行交叉循環(huán)。這種方法對供體有極大的危害，而狒狒又可將人猿病毒傳給的危害，而狒狒又可將人猿病毒傳給受體，同時(shí)由于引起血小板減少、凝受體，同時(shí)由于引起血小板減少、凝血酶原時(shí)間延長及其它原因

19、可致嚴(yán)重血酶原時(shí)間延長及其它原因可致嚴(yán)重出血。出血。 生物人工肝 生物人工肝生物人工肝- -早期裝早期裝置置2 2、 離體肝臟灌流離體肝臟灌流 利用異種動物如豬、狒狒、小牛、猴的肝利用異種動物如豬、狒狒、小牛、猴的肝臟以及臟以及3636小時(shí)內(nèi)死于非肝臟疾病患者的尸體肝小時(shí)內(nèi)死于非肝臟疾病患者的尸體肝臟，進(jìn)行體外整個肝臟血液灌流（即體外循環(huán)）臟，進(jìn)行體外整個肝臟血液灌流（即體外循環(huán)）以代替已衰竭的肝臟起治療作用。以代替已衰竭的肝臟起治療作用。 體外生物人工肝支持系統(tǒng)體外生物人工肝支持系統(tǒng) 由培養(yǎng)的肝細(xì)胞來提供肝功能衰由培養(yǎng)的肝細(xì)胞來提供肝功能衰竭患者的肝功能是最好的方法。有兩竭患者的肝功能是最好

20、的方法。有兩種途徑：種途徑：（1 1）體外生物人工肝支持系統(tǒng)）體外生物人工肝支持系統(tǒng)（ , , ），）， 或稱肝細(xì)胞反應(yīng)器，或稱肝細(xì)胞反應(yīng)器，即通過體外裝置中肝細(xì)胞提供肝功能；即通過體外裝置中肝細(xì)胞提供肝功能； 生物人工肝生物人工肝（2 2）肝細(xì)胞移植）肝細(xì)胞移植 又稱體內(nèi)肝細(xì)胞系統(tǒng)，即將肝細(xì)又稱體內(nèi)肝細(xì)胞系統(tǒng)，即將肝細(xì)胞植入體內(nèi)發(fā)揮功能。胞植入體內(nèi)發(fā)揮功能。 體外生物人工肝支持系統(tǒng)的基本體外生物人工肝支持系統(tǒng)的基本工作原理是，將培養(yǎng)的肝細(xì)胞置于體工作原理是，將培養(yǎng)的肝細(xì)胞置于體外循環(huán)裝置即生物反應(yīng)器，患者血液外循環(huán)裝置即生物反應(yīng)器，患者血液/ /血漿流過生物反應(yīng)器時(shí)，通過半透膜血漿流過生物反

21、應(yīng)器時(shí)，通過半透膜或直接接觸與培養(yǎng)肝細(xì)胞之間進(jìn)行物或直接接觸與培養(yǎng)肝細(xì)胞之間進(jìn)行物質(zhì)交換，從而達(dá)到人工肝支持作用。質(zhì)交換，從而達(dá)到人工肝支持作用。生物人工肝生物人工肝體外支持系統(tǒng)體外支持系統(tǒng)1 1 、 生 物 人 工 肝 的 肝 細(xì) 胞 選 擇、 生 物 人 工 肝 的 肝 細(xì) 胞 選 擇 肝細(xì)胞選擇標(biāo)準(zhǔn)：有特異性的肝肝細(xì)胞選擇標(biāo)準(zhǔn)：有特異性的肝細(xì)胞功能、無不良反應(yīng)、取材來源廣細(xì)胞功能、無不良反應(yīng)、取材來源廣泛、分離培養(yǎng)簡單、存活時(shí)間長、產(chǎn)泛、分離培養(yǎng)簡單、存活時(shí)間長、產(chǎn)量多、易于傳代和免疫原性小。量多、易于傳代和免疫原性小。生物人工肝生物人工肝體外支持系統(tǒng)體外支持系統(tǒng) 目前肝細(xì)胞來源有目前肝

22、細(xì)胞來源有3 3種：種： 異種肝細(xì)胞異種肝細(xì)胞 國外用得最多的為原代豬肝細(xì)胞，國外用得最多的為原代豬肝細(xì)胞，另外還有鼠、狗肝細(xì)胞等，多數(shù)用于另外還有鼠、狗肝細(xì)胞等，多數(shù)用于實(shí)驗(yàn)，極少用于臨床。實(shí)驗(yàn)，極少用于臨床。生物人工肝生物人工肝體外支持系統(tǒng)體外支持系統(tǒng) 同種肝細(xì)胞同種肝細(xì)胞 主要是肝胚細(xì)胞瘤建株后的細(xì)胞主要是肝胚細(xì)胞瘤建株后的細(xì)胞系（如系（如C3AC3A，2 2）, ,可無限分裂傳代，可無限分裂傳代，但分化成熟的能力差，雖然能表達(dá)某但分化成熟的能力差，雖然能表達(dá)某些特異的肝功能，但其基因無序?qū)е滦┨禺惖母喂δ?，但其基因無序?qū)е缕湎嚓P(guān)結(jié)構(gòu)和功能紊亂。其相關(guān)結(jié)構(gòu)和功能紊亂。生物人工肝生物人工肝

23、體外支持系統(tǒng)體外支持系統(tǒng) 基因工程的基因工程的“永生永生”肝細(xì)胞株肝細(xì)胞株 根據(jù)肝細(xì)胞代謝、分化機(jī)制構(gòu)建根據(jù)肝細(xì)胞代謝、分化機(jī)制構(gòu)建的基因工程細(xì)胞，在不久的將來有望的基因工程細(xì)胞，在不久的將來有望完全分化為正常的肝細(xì)胞完全分化為正常的肝細(xì)胞 。 總之，肝細(xì)胞來源仍是一個尚未總之，肝細(xì)胞來源仍是一個尚未解決的問題。解決的問題。生物人工肝生物人工肝體外支持系統(tǒng)體外支持系統(tǒng)2 2、 生物人工肝的肝細(xì)胞培養(yǎng)生物人工肝的肝細(xì)胞培養(yǎng)（1 1）肝細(xì)胞懸液系統(tǒng)）肝細(xì)胞懸液系統(tǒng)（2 2）肝細(xì)胞單層培養(yǎng)）肝細(xì)胞單層培養(yǎng)（3 3）肝細(xì)胞微載體培養(yǎng)技術(shù)）肝細(xì)胞微載體培養(yǎng)技術(shù)（4 4）球形聚集培養(yǎng)）球形聚集培養(yǎng)生物人工

24、肝生物人工肝體外支持系統(tǒng)體外支持系統(tǒng)（ 5 5 ） 中 空 纖 維 肝 細(xì) 胞 反 應(yīng) 器） 中 空 纖 維 肝 細(xì) 胞 反 應(yīng) 器中空纖維裝置含有多個平行排列于一中空纖維裝置含有多個平行排列于一圓形外殼的半透膜纖維管，按功能它圓形外殼的半透膜纖維管，按功能它可分為兩個獨(dú)立的腔，即纖維管內(nèi)腔可分為兩個獨(dú)立的腔，即纖維管內(nèi)腔與纖維管和外殼間的外腔，兩部分通與纖維管和外殼間的外腔，兩部分通過中空纖維管壁上的微孔（孔徑過中空纖維管壁上的微孔（孔徑0.2m0.2m）進(jìn)行物質(zhì)交換。）進(jìn)行物質(zhì)交換。生物人工肝生物人工肝體外支持系統(tǒng)體外支持系統(tǒng) 這種裝置的優(yōu)點(diǎn)在于：這種裝置的優(yōu)點(diǎn)在于： 中空纖維半透膜作為宿

25、主和肝細(xì)中空纖維半透膜作為宿主和肝細(xì)胞間的免疫屏障，無需免疫抑制治療；胞間的免疫屏障，無需免疫抑制治療； 在一有限的容量內(nèi)提供最大面積在一有限的容量內(nèi)提供最大面積供肝細(xì)胞粘附生長，粘附于毛細(xì)中空供肝細(xì)胞粘附生長，粘附于毛細(xì)中空纖維管外表面的肝細(xì)胞可提供代謝。纖維管外表面的肝細(xì)胞可提供代謝。 其維持肝細(xì)胞正常形態(tài)和生物功其維持肝細(xì)胞正常形態(tài)和生物功能可達(dá)能可達(dá)6-8周以上。周以上。 （6）微囊肝細(xì)胞灌注）微囊肝細(xì)胞灌注生物人工肝生物人工肝體外支持系統(tǒng)體外支持系統(tǒng)三體內(nèi)肝細(xì)胞系統(tǒng)（肝細(xì)胞移植）三體內(nèi)肝細(xì)胞系統(tǒng)（肝細(xì)胞移植） 將大量游離的有活性的肝細(xì)胞移將大量游離的有活性的肝細(xì)胞移植到受體內(nèi)，以代替

26、功能衰竭的肝臟。植到受體內(nèi)，以代替功能衰竭的肝臟。植入的肝細(xì)胞能定植、增殖，并具有植入的肝細(xì)胞能定植、增殖，并具有活躍的生物學(xué)功能，可補(bǔ)充不足的肝活躍的生物學(xué)功能，可補(bǔ)充不足的肝功能和整個器官。與肝大體移植相比，功能和整個器官。與肝大體移植相比，該技術(shù)簡便易行、費(fèi)用低廉。該技術(shù)簡便易行、費(fèi)用低廉。生物人工肝生物人工肝 肝 細(xì) 胞 移 植 體 內(nèi) 的 部 位 有 ：肝 細(xì) 胞 移 植 體 內(nèi) 的 部 位 有 ： 宿 主 肝 臟 本 身 、 皮 下 組 織 、宿 主 肝 臟 本 身 、 皮 下 組 織 、網(wǎng)膜囊、腹腔、腎皮質(zhì)、肺臟和脾臟網(wǎng)膜囊、腹腔、腎皮質(zhì)、肺臟和脾臟等。等。生物人工肝生物人工肝肝

27、細(xì)胞移植肝細(xì)胞移植 目前認(rèn)為脾臟是單獨(dú)肝細(xì)胞移植目前認(rèn)為脾臟是單獨(dú)肝細(xì)胞移植的最佳場所。同基因異體肝細(xì)胞在脾的最佳場所。同基因異體肝細(xì)胞在脾內(nèi)存活內(nèi)存活2121月之久，形成肝索和假腺泡月之久，形成肝索和假腺泡樣結(jié)構(gòu)，并重建間隙，竇狀結(jié)構(gòu)被覆樣結(jié)構(gòu)，并重建間隙，竇狀結(jié)構(gòu)被覆竇狀上皮細(xì)胞，使竇狀上皮細(xì)胞，使40%40%的脾的脾“肝化肝化”。植入脾的肝細(xì)胞可分泌白蛋白并分解植入脾的肝細(xì)胞可分泌白蛋白并分解膽紅素等。膽紅素等。生物人工肝生物人工肝肝細(xì)胞移植肝細(xì)胞移植 移植肝細(xì)胞系統(tǒng)有微載體、球形移植肝細(xì)胞系統(tǒng)有微載體、球形體、微囊凝膠滴、游離肝細(xì)胞等。其體、微囊凝膠滴、游離肝細(xì)胞等。其中微載體粘附肝細(xì)

28、胞和微囊包裹肝細(xì)中微載體粘附肝細(xì)胞和微囊包裹肝細(xì)胞移植系統(tǒng)較常用。胞移植系統(tǒng)較常用。生物人工肝生物人工肝肝細(xì)胞移植肝細(xì)胞移植 為了避免移植后發(fā)生門脈高壓及為了避免移植后發(fā)生門脈高壓及肺栓塞等嚴(yán)重并發(fā)癥，移植的肝細(xì)胞肺栓塞等嚴(yán)重并發(fā)癥，移植的肝細(xì)胞一般控制在宿主肝細(xì)胞量的一般控制在宿主肝細(xì)胞量的3%3%以內(nèi)。以內(nèi)。 然而，若要使移植的肝細(xì)胞經(jīng)受免疫然而，若要使移植的肝細(xì)胞經(jīng)受免疫排斥反應(yīng)而生存并真正替代受體肝臟排斥反應(yīng)而生存并真正替代受體肝臟的功能，植入的肝細(xì)胞總量應(yīng)占宿主的功能，植入的肝細(xì)胞總量應(yīng)占宿主細(xì)胞量的細(xì)胞量的15%15%以上。以上。 生物人工肝生物人工肝肝細(xì)胞移植肝細(xì)胞移植四、混合型

29、（或雜交型）生物人工肝四、混合型（或雜交型）生物人工肝( )( ) 雖然生物人工肝支持系統(tǒng)能較好雖然生物人工肝支持系統(tǒng)能較好地替代肝臟的部分生物功能，但是患地替代肝臟的部分生物功能，但是患者血液中大量的代謝產(chǎn)物及毒性物質(zhì)，者血液中大量的代謝產(chǎn)物及毒性物質(zhì)，難以在短時(shí)間內(nèi)清除，這些毒性物質(zhì)難以在短時(shí)間內(nèi)清除，這些毒性物質(zhì)對生物反應(yīng)器中的肝細(xì)胞造成損傷。對生物反應(yīng)器中的肝細(xì)胞造成損傷。生物人工肝生物人工肝 解毒性肝支持系統(tǒng)和生物人工肝解毒性肝支持系統(tǒng)和生物人工肝聯(lián)合更有利于急性肝衰竭的替代療法。聯(lián)合更有利于急性肝衰竭的替代療法?；旌闲蜕锶斯じ渭词怯晌锢硇腿斯せ旌闲蜕锶斯じ渭词怯晌锢硇腿斯じ魏蜕?/p>

30、物人工肝組成。最常用的是血肝和生物人工肝組成。最常用的是血液或血漿吸附系統(tǒng)和生物人工肝聯(lián)合。液或血漿吸附系統(tǒng)和生物人工肝聯(lián)合。生物人工肝生物人工肝肝肝 移移 植植 1963年3月1日，首先進(jìn)行人類的第1例臨床原位肝移植術(shù)（ ），揭開了人類肝移植的篇章。1977年由上海瑞金醫(yī)院與武漢同濟(jì)醫(yī)院相繼開展肝移植，標(biāo)志我國肝移植正式實(shí)施。肝移植肝移植一、肝移植手術(shù)適應(yīng)癥和禁忌癥一、肝移植手術(shù)適應(yīng)癥和禁忌癥一肝移植的適應(yīng)癥一肝移植的適應(yīng)癥 1 1、先天性肝膽系統(tǒng)代謝疾病、先天性肝膽系統(tǒng)代謝疾病 是一類少見的幼兒疾病。包是一類少見的幼兒疾病。包括：肝豆?fàn)詈俗冃?、半乳糖血癥、括：肝豆?fàn)詈俗冃?、半乳糖血癥、新生

31、兒先天性非溶血性黃疸等。新生兒先天性非溶血性黃疸等。這些疾病均屬肝臟良性病，肝移這些疾病均屬肝臟良性病，肝移植后病人的代謝異常得以糾正。植后病人的代謝異常得以糾正。 2 2、終末期肝實(shí)質(zhì)性疾病、終末期肝實(shí)質(zhì)性疾病（1 1）酒精性肝硬化）酒精性肝硬化 （2 2）原發(fā)性硬化性膽管炎）原發(fā)性硬化性膽管炎 （3 3）急性、亞急性肝壞死）急性、亞急性肝壞死（4 4）原發(fā)性、繼發(fā)性膽汁性肝硬化）原發(fā)性、繼發(fā)性膽汁性肝硬化（5 5）慢性進(jìn)行性肝炎和肝炎肝硬化）慢性進(jìn)行性肝炎和肝炎肝硬化 肝移植肝移植- -適應(yīng)癥適應(yīng)癥 乙型肝炎病毒感染乙型肝炎病毒感染 對該疾病能否行肝移植歷來存在對該疾病能否行肝移植歷來存在

32、分歧。由于存在復(fù)制，再加上免疫抑分歧。由于存在復(fù)制，再加上免疫抑制劑的應(yīng)用，乙肝病人接受肝移植再制劑的應(yīng)用，乙肝病人接受肝移植再感染的發(fā)生率高達(dá)感染的發(fā)生率高達(dá)80%80%。 肝移植肝移植- -適應(yīng)癥適應(yīng)癥肝移植肝移植3 3年內(nèi)的再感染率與術(shù)前病毒的復(fù)制年內(nèi)的再感染率與術(shù)前病毒的復(fù)制水平有關(guān)：水平有關(guān)： 術(shù)前陽性、術(shù)前陽性、 陽性的患者再感染率最高為陽性的患者再感染率最高為83%83%； 術(shù)前陰性、術(shù)前陰性、 陰性肝硬化者為陰性肝硬化者為58%58%； 術(shù)前同時(shí)合并感染者為術(shù)前同時(shí)合并感染者為32%32%（可干擾的復(fù)（可干擾的復(fù)制）；制）；肝移植肝移植- -適應(yīng)癥適應(yīng)癥 暴發(fā)性乙型肝炎病人雖然

33、術(shù)前病暴發(fā)性乙型肝炎病人雖然術(shù)前病毒復(fù)制活躍且肝損害嚴(yán)重，但其復(fù)發(fā)毒復(fù)制活躍且肝損害嚴(yán)重，但其復(fù)發(fā)率低（率低（16%16%）。）。 肝移植后一旦發(fā)生再感染，則在肝移植后一旦發(fā)生再感染，則在2-32-3年內(nèi)發(fā)展為肝硬化和肝衰竭。年內(nèi)發(fā)展為肝硬化和肝衰竭。肝移植肝移植- -適應(yīng)癥適應(yīng)癥 由于大量乙型肝炎免疫球蛋白由于大量乙型肝炎免疫球蛋白（）的應(yīng)用能夠在（）的應(yīng)用能夠在80%80%的病人中預(yù)防的病人中預(yù)防的再感染，尤其是具有較強(qiáng)抗乙肝病的再感染，尤其是具有較強(qiáng)抗乙肝病毒活性的核苷類似物的使用，大大減毒活性的核苷類似物的使用，大大減少了的再感染，從而改善了病人的預(yù)少了的再感染，從而改善了病人的預(yù)后。

34、后。肝移植肝移植- -適應(yīng)癥適應(yīng)癥丙型肝炎病毒感染丙型肝炎病毒感染 肝移植后的再感染率幾乎達(dá)肝移植后的再感染率幾乎達(dá)100%100%，其中大部分（其中大部分（50-80%50-80%）病人有組織學(xué)）病人有組織學(xué)上的肝炎和（或）肝功能試驗(yàn)異常，上的肝炎和（或）肝功能試驗(yàn)異常，但短期內(nèi)發(fā)生肝功能衰竭者較少，但短期內(nèi)發(fā)生肝功能衰竭者較少，肝移植肝移植- -適應(yīng)癥適應(yīng)癥肝活檢顯示移植術(shù)后肝活檢顯示移植術(shù)后5-75-7年肝硬化發(fā)年肝硬化發(fā)生率為生率為8-30%8-30%。約。約2-5%2-5%的再感染可引的再感染可引起嚴(yán)重的、進(jìn)行性的膽汁淤積綜合癥，起嚴(yán)重的、進(jìn)行性的膽汁淤積綜合癥，同時(shí)伴血循環(huán)和肝臟內(nèi)

35、極高水平的同時(shí)伴血循環(huán)和肝臟內(nèi)極高水平的 。對丙肝出現(xiàn)肝硬化，國外主張肝移植。對丙肝出現(xiàn)肝硬化，國外主張肝移植。肝移植肝移植- -適應(yīng)癥適應(yīng)癥3 3、肝臟惡性腫瘤、肝臟惡性腫瘤 包括原發(fā)性肝癌、繼發(fā)性肝癌、包括原發(fā)性肝癌、繼發(fā)性肝癌、肝臟血管內(nèi)皮肉瘤及膽管癌等。對于肝臟血管內(nèi)皮肉瘤及膽管癌等。對于肝臟惡性腫瘤的治療，一般以手術(shù)切肝臟惡性腫瘤的治療，一般以手術(shù)切除首選。肝移植作為治療方法之一，除首選。肝移植作為治療方法之一，目前認(rèn)為早期小肝癌（直徑目前認(rèn)為早期小肝癌（直徑33、腫塊、腫塊1-21-2個）是肝移植的最好適應(yīng)癥。個）是肝移植的最好適應(yīng)癥。肝移植肝移植- -適應(yīng)癥適應(yīng)癥因?yàn)椋鄶?shù)原發(fā)性

36、肝癌是多中心生長因?yàn)?，多?shù)原發(fā)性肝癌是多中心生長的，切除一處后，別處會出現(xiàn)遲發(fā)性的，切除一處后，別處會出現(xiàn)遲發(fā)性癌，且肝硬化呈進(jìn)行性惡化，肝切除癌，且肝硬化呈進(jìn)行性惡化，肝切除術(shù)后并發(fā)大出血或肝功能衰竭超過術(shù)后并發(fā)大出血或肝功能衰竭超過70%70%，3 3年存活率僅年存活率僅16%16%左右。左右。肝移植肝移植- -適應(yīng)癥適應(yīng)癥4 4、肝移植術(shù)后肝功能衰竭、肝移植術(shù)后肝功能衰竭肝移植術(shù)后供肝無功能或出現(xiàn)肝功能肝移植術(shù)后供肝無功能或出現(xiàn)肝功能衰竭時(shí)，再次肝移植是挽救病人生命衰竭時(shí)，再次肝移植是挽救病人生命的唯一方法。但是，再次肝移植手術(shù)的唯一方法。但是，再次肝移植手術(shù)難度、手術(shù)效果及預(yù)后皆不如第一次難度、手術(shù)效果及預(yù)后皆不如第一次肝移植。肝移植。肝移植肝移植- -適應(yīng)癥適應(yīng)癥二肝移植的禁忌癥二肝移植的禁忌癥 1 1、病人伴有嚴(yán)重的心、肺、腎等功、病人伴有嚴(yán)重的心、肺、腎等功能不全者，不能耐受手術(shù)；能不全者，不能耐受手術(shù)；2 2、有嚴(yán)重的出血傾向，凝血酶原時(shí)、有嚴(yán)重的出血傾向，凝血酶原時(shí)間低于間低于50%50%；肝移植肝移植3 3、有明顯黃疸、腹水、浮腫或惡液、有明顯黃疸、腹水、浮腫或惡液質(zhì)；質(zhì)；4 4、肝癌病人出現(xiàn)明顯黃疸、大量腹、肝癌病人出現(xiàn)明顯黃疸、大量腹水、腹腔內(nèi)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；水、腹腔內(nèi)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；5 5、有明顯的感染、活動性