實驗1-1-系譜分析

1、2021/3/271實驗 1-12021/3/272一一. 實驗?zāi)康膶嶒災(zāi)康?通過對遺傳病的系譜分析,掌握單基因遺傳病的遺傳方式及其特點,初步掌握系譜分析的方法,培養(yǎng)綜合分析能力。2021/3/273二二.實驗原理實驗原理 系譜分析法（系譜分析法（pedigree analysis）是了解遺傳病的一個常用的方法。其基本程序是先對某家族各成員出現(xiàn)的某種遺傳病的情況進行詳細的調(diào)查詳細的調(diào)查,再以特定的符號和格式特定的符號和格式繪制成反映家族各成員相互相互關(guān)系和發(fā)病情況關(guān)系和發(fā)病情況的圖解,然后根據(jù)孟德爾定律孟德爾定律對各成員的表型和基因型表型和基因型進行分析。通過分析,可以判斷某種性狀或遺傳病是屬

2、于哪一種遺傳方式哪一種遺傳方式,這對遺傳病的診斷和治療有一定的幫助。2021/3/274孟德爾遺傳規(guī)律孟德爾遺傳規(guī)律1.孟德爾分離定律:一對基因在雜合狀態(tài)互不混淆,保持其獨立性。在配子形成時,又按原樣分離到不同的配子中去。在一般情況下,配子的分離比是1:1,F2基因型分離比是1:2:1,F2表型分離比是3:1。2.自由組合定律:兩對基因在雜合狀態(tài)時保持其獨立性,互不混淆,配子形成時,同一對基因各自獨立分離,不同對基因則自由組合。2021/3/275常染色體完全顯性遺傳的特征常染色體完全顯性遺傳的特征 1.由于致病基因位于常染色體上,它的遺傳與性別無關(guān),男女均有相同的概率獲得致病基因,故男女患病

3、的機會均等。 2.致病基因在雜合狀態(tài)下,即可致病。 3.患者的雙親中,有一個患者,患者的同胞有1/2的可能性為患者。 4.父母均無病患,子女不會患此病。 5.在系譜中,疾病連續(xù)相傳,無間斷現(xiàn)象。 6.相當一部分散在病例起因于新產(chǎn)生的突變。2021/3/276常染色體隱性遺傳的特征常染色體隱性遺傳的特征 1.由于基因位于常染色體上,遺傳病發(fā)生與性別無關(guān),男女患病的機會均等。 2.致病基因只有在純合狀態(tài)下才會致病。 3.患者的雙親表型往往正常,但都是致病基因的攜帶者,出生患兒的幾率為1/4,患兒的正常同胞中有2/3的幾率為攜帶者。 4.近親婚配時,子女中隱性遺傳病的發(fā)病率要比非近親婚配者高得多。

4、5.系譜中患者的分布是散在的,通?？床坏竭B續(xù)遺傳現(xiàn)象,有時系譜中甚至只有先證者一個患者。2021/3/277X伴性顯性遺傳的特征伴性顯性遺傳的特征 1.人群中女性患者比男性患者多一倍,前者病情常較輕。 2.患者的雙親中必有一名是該病患者。 3.男性患者的女兒全部都為患者。 4.女性患者（雜合子）的子女中各有50%的可能性是該病的患者。 5.系譜中?？煽吹竭B續(xù)傳遞現(xiàn)象,這點與常染色體顯性遺傳一致。 6.正常女性的父親和兒子一定正常。2021/3/278X伴性隱性遺傳的特征伴性隱性遺傳的特征 1.人群中男性患者遠比女性患者多,系譜中往往只有男性患者。 2.雙親無病時,兒子可能發(fā)病,女兒則不會發(fā)病;

5、兒子如果發(fā)病,母親肯定為攜帶者,女兒也有1/2的可能為攜帶者。 3.男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孫等也有可能是患者。 4.如果女性是一患者,其父親和兒子一定也是患者,母親和女兒一定是攜帶者。2021/3/279三三.實驗內(nèi)容實驗內(nèi)容 運用遺傳規(guī)律,對所提供的各系譜針對所提出的問題進行分析討論,并注意用醫(yī)學遺傳學理論解釋系譜中出現(xiàn)的特殊現(xiàn)象,預(yù)測一些個體今后產(chǎn)生遺傳病后代的可能性。2021/3/27101.苯丙酮尿癥（PKU）是一種常染色常染色體隱性體隱性遺傳性氨基酸代謝異常疾病,臨床上表現(xiàn)為智能低下。關(guān)于下列系譜:哪些個體是肯定的PKU疾病基因攜帶者?2是疾病基因攜帶者的概

6、率是多少?如果3和4結(jié)婚,他們的第一個孩子是PKU患者的概率是多少?第二個孩子是PKU患者的概率又是多少?PKU發(fā)生的機制是什么?2021/3/2711哪些個體是肯定的哪些個體是肯定的PKU疾病基因攜帶者疾病基因攜帶者?aaaaAaAaAaAaAaAa2021/3/27122是疾病基因攜帶者的概率是多少是疾病基因攜帶者的概率是多少?2 表型;正常 可能的基因型: Aa（2/4）, AA （1/4） 基因型為Aa的概率: (2/4) / (3/4)= 2/32021/3/27133基因型是Aa概率:2/3基因型為Aa的3與4結(jié)婚,第一個孩子患病的概率:1/42/3 * 1/4 = 1/6第二個孩

7、子患PKU概率仍為1/6（獨立事件）如果如果3和和4結(jié)婚結(jié)婚,他們的第一個孩子是他們的第一個孩子是PKU患者的患者的概率是多少概率是多少?第二個孩子是第二個孩子是PKU患者的概率又是多少患者的概率又是多少?2021/3/2714PKU發(fā)生的機制是什么發(fā)生的機制是什么?苯丙氨酸轉(zhuǎn)化為酪氨酸的過程中,除需PAH外,還必須有四氫生物蝶呤（BH4）作為輔酶參與。人體內(nèi)的BH4是由鳥苷三磷酸（GTP）,經(jīng)過鳥苷三磷酸環(huán)化水合酶（GTPCH）、6丙酮酸四氫蝶呤合成酶（PTPS）和二氫生物蝶呤還原酶（DHPR）等一系列酶的催化而合成,PAH、GTPCH、DHPR三種酶的編碼基因分別定位于12q24.1、14

8、q11,4p15.1p16.1;而對PTPS編碼基因的研究尚在進行中,上述任一編碼基因的突變上述任一編碼基因的突變都有可能造成相關(guān)酶的活性缺陷都有可能造成相關(guān)酶的活性缺陷,致使苯致使苯丙丙氨酸發(fā)氨酸發(fā)生異常累積生異常累積,苯丙氨酸及其酮酸從尿中大量排出苯丙氨酸及其酮酸從尿中大量排出,而而酪氨酸生成嚴重不足酪氨酸生成嚴重不足2021/3/2715病理生理病理生理:本病分為典型和BH4缺乏型兩類:典型典型PKU型型患兒肝細胞缺乏PAH,無法將苯丙氨酸轉(zhuǎn)化為酪氨酸,因此苯丙氨酸在血、腦脊液、各種組織和尿液中的濃度極度增高,同時經(jīng)旁路代謝產(chǎn)生大量的苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸和對羥基苯乙酸,并從尿中排出。

9、由于酪氨酸生成減少,致使甲狀腺素、腎上腺素和黑色素等合成不足,而蓄積的高濃度的苯丙氨酸及其旁路代謝產(chǎn)物導(dǎo)致細胞受損。BH4缺乏型缺乏型由于GTPCH、PTPS或DHPR等任何一種酶缺乏所導(dǎo)致,BH4是苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸等芳香氨基酸在羥化過程中所必須的共同的輔酶,BH4的缺乏不僅苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)變成酪氨酸,而且造成酪氨酸不能轉(zhuǎn)變成多巴胺,色氨酸不能轉(zhuǎn)變成5羥色胺,而多巴胺、5羥色胺均勻為重要的神經(jīng)遞質(zhì),其缺乏可加重神經(jīng)系統(tǒng)的損害,故BH4缺乏型PKU的臨床癥狀更重,治療亦不易。 該疾病絕大多數(shù)為典型PKU,約1%左右為BH4缺乏型,其中約半數(shù)系6-PTS缺乏所致。2021/3/2716臨床表

10、現(xiàn)臨床表現(xiàn):PKU是一種遺傳性疾病,故新生兒即有高苯丙氨酸血癥因未進食血苯丙氨酸及其有害的代謝產(chǎn)物濃度不高故出生時無臨床表現(xiàn)。如果對新生兒未作苯丙酮尿癥篩選,隨著喂食的時間延長 血中苯丙氨酸及其代謝產(chǎn)物逐漸升高臨床癥狀才漸漸表現(xiàn)出來主要臨床表現(xiàn)有: 1生長發(fā)育遲緩生長發(fā)育遲緩 除軀體生長發(fā)育遲緩?fù)?主要表現(xiàn)在智力發(fā)育遲緩主要表現(xiàn)在智力發(fā)育遲緩。表現(xiàn)在智商低于同齡正常嬰兒,生后49個月即可出現(xiàn)。重型者智商低于50,約14%以上兒童達白癡水平,語言發(fā)育障礙尤為明顯這些表現(xiàn)提示大腦發(fā)育障礙限制新生兒攝入苯丙氨酸可防止智力發(fā)育障礙重型PKU患兒智力發(fā)育障礙比輕型者血中苯丙氨酸濃度高,據(jù)此可以認為智力發(fā)

11、育障礙與苯丙氨酸毒性有關(guān)但更為詳細的病理生理機制仍不清楚。 2神經(jīng)精神表現(xiàn)神經(jīng)精神表現(xiàn) 由于有腦萎縮而有小腦畸形,反復(fù)發(fā)作的抽搐,但隨年齡增大而減輕。肌張力增高,反射亢進。常有興奮不安、多動和異常行為。3皮膚毛發(fā)表現(xiàn)皮膚毛發(fā)表現(xiàn) 皮膚常干燥,易有濕疹和皮膚劃痕癥由于酪氨酸酶受抑,使黑色素合成減少故患兒毛發(fā)色淡而呈棕色。 4其他其他 由于苯丙氨酸羥化酶缺乏,苯丙氨酸從另一通路產(chǎn)生苯乳酸和苯乙酸增多從汗液和尿中排出而有霉臭味(或鼠氣味)。 一般而言臨床表現(xiàn)與PAH基因突變的類型與臨床表型的嚴重性相關(guān),輔因子缺乏比PAH蛋白異常的臨床表型較輕。2021/3/27172.試指出試指出A、B、C三個系譜

12、中所顯示的三個系譜中所顯示的“疾病疾病”的可能的和不可能的可能的和不可能的遺傳方式的遺傳方式,為什么為什么?患者雙親均正常隱性遺傳隱性遺傳女性患者父親正常常染色體隱性常染色體隱性遺傳遺傳2021/3/27182.試指出試指出A、B、C三個系譜中所顯示的三個系譜中所顯示的“疾病疾病”的可能的和不可能的可能的和不可能的遺傳方式的遺傳方式,為什么為什么?患者4、9雙親均正常隱性遺傳隱性遺傳女性患者12兒子均患病,5父親患病,家系中男性患者明顯較多最可能為最可能為X伴性隱性遺傳伴性隱性遺傳常染色體隱性遺傳常染色體隱性遺傳亦可2021/3/27192.試指出試指出A、B、C三個系譜中所顯示的三個系譜中所

13、顯示的“疾病疾病”的可能的和不可能的可能的和不可能的遺傳方式的遺傳方式,為什么為什么?5、6均患病,其女兒正常顯性遺傳顯性遺傳母親正常（1、1）兒子卻患病排除排除X伴性顯性遺傳伴性顯性遺傳只可能為常染色體顯性遺傳常染色體顯性遺傳2021/3/27203.下列系譜中的雙生子性狀的遺傳方式是什么下列系譜中的雙生子性狀的遺傳方式是什么?2021/3/27214.試指出下列系譜中所顯示的試指出下列系譜中所顯示的“疾病疾病”的遺傳方式的遺傳方式,其判斷依據(jù)是什么其判斷依據(jù)是什么?若為隱性遺傳,I2、II1、II4均須為攜帶者,這種情況概率很低;正常女性父親患病,排除X伴性顯性遺傳;故最可能的遺傳方式為常

14、染色體顯性遺傳常染色體顯性遺傳。2021/3/27224.試指出下列系譜中所顯示的試指出下列系譜中所顯示的“疾病疾病”的遺傳方式的遺傳方式,其判斷依據(jù)是什么其判斷依據(jù)是什么?由患病者父母均正?？芍獮殡[性遺傳;因患病者均為男性,故最大可能為X伴性隱性遺傳伴性隱性遺傳,I2、II2、II6均為攜帶者。2021/3/27234.試指出下列系譜中所顯示的試指出下列系譜中所顯示的“疾病疾病”的遺傳方式的遺傳方式,其判斷依據(jù)是什么其判斷依據(jù)是什么?患病女性II3的父親和兒子正常,排除X伴性隱性遺傳;若為常染色體隱性遺傳,II4、II9須均為攜帶者,這種情況概率很低;最可能為常染色體顯性遺傳常染色體顯性遺傳

15、或X伴性顯性遺傳伴性顯性遺傳。2021/3/27244.試指出下列系譜中所顯示的試指出下列系譜中所顯示的“疾病疾病”的遺傳方式的遺傳方式,其判斷依據(jù)是什么其判斷依據(jù)是什么?女性患者IV2父母正常常染色體隱性遺傳。常染色體隱性遺傳。2021/3/27254.試指出下列系譜中所顯示的試指出下列系譜中所顯示的“疾病疾病”的遺傳方式的遺傳方式,其判斷依據(jù)是什么其判斷依據(jù)是什么?疾病代代相傳,最可能為顯性遺傳;正常女性的父親或兒子中出現(xiàn)患者排除X伴性顯性遺傳,判斷為常染色體顯性遺傳常染色體顯性遺傳。2021/3/27264.試指出下列系譜中所顯示的試指出下列系譜中所顯示的“疾病疾病”的遺傳方式的遺傳方式

16、,其判斷依據(jù)是什么其判斷依據(jù)是什么?疾病代代相傳,最可能為顯性遺傳;正常女性的父親或兒子中出現(xiàn)患者排除X伴性顯性遺傳,判斷為常染色體顯性遺傳常染色體顯性遺傳。2021/3/27274.試指出下列系譜中所顯示的試指出下列系譜中所顯示的“疾病疾病”的遺傳方式的遺傳方式,其判斷依據(jù)是什么其判斷依據(jù)是什么?可能為常染色體顯性遺傳常染色體顯性遺傳或X伴性顯性遺傳。伴性顯性遺傳。2021/3/27284.試指出下列系譜中所顯示的試指出下列系譜中所顯示的“疾病疾病”的遺傳方式的遺傳方式,其判斷依據(jù)是什么其判斷依據(jù)是什么?疾病代代相傳,最可能為顯性遺傳;正常女性的父親或兒子中出現(xiàn)患者排除X伴性顯性遺傳,判斷為

17、常染色體顯性遺傳常染色體顯性遺傳。2021/3/27295.人類的先天性耳聾呈常染色體隱性遺傳人類的先天性耳聾呈常染色體隱性遺傳,在以下系譜中在以下系譜中,假設(shè)有兩個耳假設(shè)有兩個耳聾患者聾患者,每個人都是某一隱性突變的純合子每個人都是某一隱性突變的純合子,他們婚后生有四個孩子他們婚后生有四個孩子,每個每個孩子的聽力都是正常的孩子的聽力都是正常的,試解釋之。試解釋之。2021/3/2730正常聽力的形成需要多對基因控制的一系列生物過程均表現(xiàn)正常,有一對基因發(fā)生所述隱性突變,就會導(dǎo)致先天性耳聾。假設(shè)先天性耳聾由兩對基因A、a、B、b控制,兩個耳聾患者（隱性突變純合子）III4、III5的基因型為

18、A_bb 和 aaB_,就可能生出表型正常的子女AaBb2021/3/27316.共濟失調(diào)是一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病共濟失調(diào)是一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病,試指出以下系譜中共濟失調(diào)疾病的試指出以下系譜中共濟失調(diào)疾病的遺傳方式。遺傳方式。IV2患病而其父母均正?；疾《涓改妇３Ｈ旧w隱性遺傳常染色體隱性遺傳2021/3/27327. a是致病的隱性等位基因是致病的隱性等位基因,相應(yīng)的正常顯性等位基因為相應(yīng)的正常顯性等位基因為A,在以下系譜中在以下系譜中:母親的基因型是什么母親的基因型是什么?父親的基因型是什么父親的基因型是什么?孩子的基因型是什么孩子的基因型是什么?疾病的遺傳方式是什么疾病的遺傳方式是什么?子代

19、中子代中患者與正常孩子的比例是否是期望患者與正常孩子的比例是否是期望值值?2021/3/2733若為常染色體隱性遺傳:aaaaaaAaAaAaAa期望比例 正常:患病=1:1實際比例 正常:患病=3:22021/3/2734若為X伴性隱性遺傳:XaY XAXa期望比例 正常:患病=1:1實際比例 正常:患病=3:2XaYXAYXAXaXAXa XaXa2021/3/27358.下圖為某常染色體隱性遺傳病的系譜下圖為某常染色體隱性遺傳病的系譜,如果群體發(fā)病率為如果群體發(fā)病率為1/10000,根據(jù)圖中根據(jù)圖中3、3是否為患者是否為患者,以及假設(shè)的親屬婚配情況以及假設(shè)的親屬婚配情況,計算子女發(fā)計算子女發(fā)病風險率病風險率,并填入表中。并填入表中。2021/3/27363、3均為均為患者患者3正常正常,3患患病病3患病患病,3正正常常3、3均正均正常常1 82 115 61 22021/3/2737aaaaAaAa1/3AA2/3AaAA2/3