培訓資料二：無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理規(guī)范及有關條款檢查要求

1、設計控制設計控制（第（第5章）章）物料控制物料控制（第（第6章）章）文件、與文件、與變更控制記錄變更控制記錄（第（第4章）章）設施與設備控制設施與設備控制（第（第3章章生產(chǎn)與過程控制生產(chǎn)與過程控制（第（第7章）章）糾正與預防糾正與預防措施控制措施控制（第（第812章）章）管理控制管理控制（第（第2章）章）參考： QSIT(FDA質(zhì)量體系檢查指南) YY/T0595-2006 醫(yī)療器械 質(zhì)量管理體系 YY/T02872003 應用指南第一部分 “規(guī)范”及有關條款的檢查要求第二部分 檢查的準備及檢查方法第一部分 “規(guī)范”及有關條款的檢查要求（醫(yī)療器械通用的要求）第二章第二章 第四條第四條質(zhì)量管理機

2、構與方針相適應；質(zhì)量管理機構與方針相適應；用文件明確職責和權限；用文件明確職責和權限；生產(chǎn)管理部門和質(zhì)量管理部門負責人不可兼生產(chǎn)管理部門和質(zhì)量管理部門負責人不可兼任。任。第二章第二章 對企業(yè)負責人的要求：是否由企業(yè)負責人制訂質(zhì)量方針；是否制訂了質(zhì)量目標；是否保證了資源的配備；相關的法律、法規(guī)是否有效實施；是否開展了管理評審綜合評價：方針和目標是否被各層次人員所理解和執(zhí)行；管理評審的內(nèi)容是否充分、時間間隔（或頻率）是否恰當、是否足以證明評審對完成質(zhì)量目標的作用；在檢查第三章后，評估負責人在確保資源的獲得方面的作用。第二章第二章 第六條綜合評價：通過考察企業(yè)質(zhì)量管理體系的建立和運行情況，檢查管理者

3、代表是否被授予權利和履行了其職責。第三章第三章 生產(chǎn)、技術和質(zhì)量管理部門負責人應具備的專業(yè)知識水平、工作技能、工作經(jīng)歷的要求；對生產(chǎn)、技術和質(zhì)量管理部門負責人進行考核、評價和再評價的工作制度。檢查相關評價記錄，證明相關管理人員的素質(zhì)達到了規(guī)定的要求。第三章第三章 對生產(chǎn)操作崗位和質(zhì)量檢驗人員的培訓。影響醫(yī)療器械質(zhì)量的崗位，規(guī)定這些崗位 人員所必須具備的專業(yè)知識水平（包括學歷 要求）、工作技能、工作經(jīng)驗。評價和再評價制度；潔凈區(qū)的人員是否進行衛(wèi)生和微生物學基礎知識、潔凈技術方面的培訓及考核。 第三章第三章 廠房的規(guī)模和潔凈級別；生產(chǎn)設備；工藝裝備；工藝用水；倉庫和儲存環(huán)境；檢驗場地和設施；設備的

4、維護。質(zhì)量管理體系形成文件，并且予以實施和保持；質(zhì)量手冊的要求；質(zhì)量方針的要求；質(zhì)量目標的要求。不要求為“規(guī)范”重新編寫“質(zhì)量手冊”和“程序文件”，只要“規(guī)范”所要求的文件能找到出處，文件可以指導質(zhì)量體系的運行并處于控制狀態(tài)。 如79條和85條所要求的程序可能在同一個名稱的文件中。完整的技術文檔；技術文檔的要求。文件控制程序要求；發(fā)布前評審和批準；文件的狀態(tài)；外來文件。綜合評價：結合2201、2301、 2302的檢查，以及檢查過程中文件的使用情況檢查執(zhí)行程序的符合性，判斷程序是否有辨明殘缺、模糊和矛盾要求的機制而對程序的有效性做出評價。電子文檔：只要符合控制要求。作廢的受控文檔要保存；保留的

5、作廢文件能滿足產(chǎn)品維修和產(chǎn)品質(zhì)量責任追溯的需求。是否建立了設計策劃和控制程序；策劃的內(nèi)容和要求；策劃的結果是否形成文件。 可以選擇一個設計項目，以此項目來評估設計控制的程序及其有效性，如果企業(yè)沒有正在進行中的設計項目，可要求企業(yè)保持程序。設計和開發(fā)策劃資料的要求；總體的描述和職責分配；區(qū)分各個階段，包括人員組成；產(chǎn)品規(guī)范和測量裝置；風險管理。案例一：開發(fā)一種用于靜脈推注藥物的裝置目標和意義；項目的各階段（或子項目）：如A參數(shù)的設定、試驗 裝置、試驗方案、B樣機制作、 C設計輸出、D驗證、E確認、F轉(zhuǎn)換等 等。項目組人員職責；評審的階段、人員；輸入Microsoft Project時間表 設計計

6、劃內(nèi)容可依據(jù)項目的大小或復雜 程度，甚至流程圖的形式也可以表述計劃。 但計劃至少要有上述的內(nèi)容。甘特(Gantt)圖6月7月8月9月12123456789設計輸入是否包括了各項要求；輸入的完整；經(jīng)過評審；QSIT: 設計的輸入是器械所必須的，要將輸入文件 化,檢查生成輸入的來源，看是否涵蓋了相關的各 個方面。相關方面舉例有：期望的用途，技術特 性，風險，生物兼容性，與期望用途相關的環(huán)境 兼容性，包括電磁兼容性問題，人的因素，官方 標準及無菌問題。滿足設計輸入的要求；輸出的內(nèi)容；輸出應經(jīng)過評審；QSIT:設計輸出是設計階段的產(chǎn)品和結果，包括：圖表、圖片、規(guī)范和程序。一個階段的輸出可能是下一階段的

7、輸入?？偟淖詈笤O計輸出包括器械（樣機）、器械的包裝和器械的主要記錄。設計項目會產(chǎn)生大量的記錄，但并不是所有的在項目中產(chǎn)生的記錄都是設計輸出也就不需要都保留在設計歷史文件中，只是把這些記錄中得到認可的設計輸出保留下來。第三十二條是否開展設計轉(zhuǎn)換活動；轉(zhuǎn)換活動有效；轉(zhuǎn)換活動的驗證；是否開展評審；評審的記錄應保存。注：設計和開發(fā)評審的時限根據(jù)產(chǎn)品的成熟 度和復雜度影響。第三十四條設計驗證；保持驗證的記錄說明：若設計和開發(fā)驗證采用的是可供選擇的計算方法或經(jīng)證實的設計進行比較的方法來進行，則應評審所用的方法的適宜性。確認方法是否科學和有效。 生物相容性評價：“評價可包括有關經(jīng)驗研究和實際試驗。如果設計中

8、器械的材料在具體應用中具有可論證的使用史，采用這樣的評價，可能不必再進行試驗”（GB/T16886.1)；評價試驗（驗證）；更為重要的是如何保證使用經(jīng)評價過的被認為符 合要求的材料；第三十五條是否按策劃的安排開展設計的確認活動；確認在產(chǎn)品交付前；保持確認的記錄；保持臨床評價的記錄；免于臨床評價需證實材料。醫(yī)療器械醫(yī)療器械功能功能臨床使用臨床使用實現(xiàn)實現(xiàn)療效療效確認確認案例：藥物靜脈推注裝置、視覺診療系統(tǒng)、糖尿病治療儀 設計確認的一個誤區(qū)：當器械所具備的功能，其臨床的效果已被證實， 器械是如何實現(xiàn)這功能比證實這功能在臨床上使 用的效果更為重要；反思！這樣的確認（臨床驗證）能證明什么？ 門檻是高？

9、低？QSIT: 設計的確認涉及臨床的評估并包括實際使用條件和模擬使用下的測試。臨床評估可以包括臨床調(diào)查和臨床攝影，還可以包括一些特定的活動?？赡馨ㄔ谂R床和非臨床環(huán)境下的評估、歷史上得到臨床安全證實相似的設計支持，或者是一個科學文獻的回顧。第三十六條設計的改動應評價；更改要保持記錄；更改應評審；更改應經(jīng)過批準；應符合法規(guī)的要求。是否建立風險管理的文件；風險管理覆蓋全過程；QSIT: 檢查中在有設計控制要求前提下，不應去判斷某個產(chǎn)品的設計是否合適和安全，這在法案的第520（f）（1）（A）中是被排除在外的。如果在對一個公司的設計控制評估時得到的信息中這個產(chǎn)品是不安全或不具備有效性，應該將這些結果

10、列入EIR報告。案例、二第三十八條應編制采購程序文件，以確保采購的產(chǎn)品 符合規(guī)定的采購要求。文件內(nèi)容的要求；檢查采購的記錄；記錄應證實所采購的產(chǎn)品可保證安全性。 第三十九條根據(jù)采購的產(chǎn)品對隨后的 產(chǎn)品實現(xiàn)和最終產(chǎn)品的影響，確定對供方和采購的產(chǎn)品實行控制的方式和程度；對供方進行選擇、評價和重新評價的標準 保持評價結果和評價過程的記錄。第四十條采購信息應清楚地表述采購產(chǎn)品的內(nèi)容；采購信息的可追溯性；采購過程的記錄。第四十一條采購的產(chǎn)品的檢驗或驗證；保留采購驗證的記錄；采購產(chǎn)品的生物學評價。 生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)企業(yè)供應商供應商經(jīng)銷商經(jīng)銷商替代品替代品對供方評價的深度；采購人員的專業(yè)能力；對供方控制的有效性

11、；足夠的證據(jù)來證明控制有效性。案例：MED4750、4350 零件、粒料策劃前識別產(chǎn)品的全部特性；識別對產(chǎn)品質(zhì)量有影響的生產(chǎn)過程；生產(chǎn)過程制定了形成文件的程序；確保所必需的生產(chǎn)設備和工裝、模具；策劃應包括所需的監(jiān)視和測量過程；策劃規(guī)定可追溯的范圍和程度。 第四十三條第四十三條確定關鍵和特殊的工序；有工藝參數(shù)驗證確認的規(guī)定；關鍵工序和特殊工序應有作業(yè)指導書；執(zhí)行工藝的記錄。 說明：文件的詳略程度與產(chǎn)品的生產(chǎn)的復雜程 度、風險的大小、執(zhí)行人員的熟練程度有 關，但對這些過程的不同控制的程度應該 源自于數(shù)據(jù)的收集和分析（包括風險分 析），如對于技術標準的偏離程度和發(fā)生 頻率、風險分析的結果等等。第四十

12、五條產(chǎn)品清潔處理或者從產(chǎn)品上去除處理物，應有文件的要求。對無菌醫(yī)療器械應進行污染的控制，并對滅菌過程進行控制。 第五十七條生產(chǎn)批的劃分符合企業(yè)相關的規(guī)定；保持批生產(chǎn)記錄；批記錄表明生產(chǎn)數(shù)量和入庫數(shù)量；批記錄可追溯。 第六十條編制程序文件；規(guī)定醫(yī)療器械可追溯性的范圍、程度、可追溯 性的唯一性標識和所要求的記錄；現(xiàn)場檢查執(zhí)行情況。 第六十一條 檢查產(chǎn)品的說明書、標簽和包裝；與注冊申報的一致。 第六十二條生產(chǎn)企業(yè)編制規(guī)定產(chǎn)品防護要求的文件；程序的內(nèi)容；規(guī)定各種無菌醫(yī)療器械的貯存條件，并實施；現(xiàn)場檢查執(zhí)行情況，（如需要應有監(jiān)控措施）；（如需要）應有監(jiān)控的記錄。注意：監(jiān)視和測量裝置是否可以確保滿足產(chǎn)品的

13、要求由企業(yè)來確定需要控制的范圍，企業(yè)在文件中應該明確。用統(tǒng)計的方法可以表明某裝置的使用可確保測量不確定因素的可知性，并與所要求的測量能力相適應。而一些監(jiān)視和測量的裝置的使用不影響產(chǎn)品的質(zhì)量（如僅供來提供顯示數(shù)字的儀器、附隨在過程設備上而不用來過程控制）的儀器和僅在初始需校準的儀表（如水銀溫度計、鋼板尺等不必要包含在控制范圍中。第八章 第六十四條檢驗和試驗程序文件的要求；有否對產(chǎn)品實現(xiàn)的過程中的檢驗或試驗；檢查是否執(zhí)行程序文件；第八章 第六十五條合格的原材料才可以進入生產(chǎn)；出廠檢驗應符合產(chǎn)品標準；保持檢驗的記錄；產(chǎn)品放行的批準；檢驗記錄與生產(chǎn)數(shù)量一致。第八章 第六十七條反饋系統(tǒng)的程序文件；當發(fā)現(xiàn)

14、不合格（或潛在的）是否能夠按照程序反饋； 第八章 第六十八條質(zhì)量管理體系內(nèi)部審核的程序文件；是否按照程序執(zhí)行；有效性：是否形成了自我完善的機制。 在出現(xiàn)某一質(zhì)量事件時可以開展由下而上的內(nèi)部審核。第九章 第六十九條評審與產(chǎn)品有關的要求，并形成文件；保持評審記錄；CFR820沒有要求第九章 第七十二條選擇醫(yī)療器械經(jīng)營企業(yè)，符合相關法規(guī)要；查銷售記錄。第九章 第七十三條銷售記錄與生產(chǎn)的數(shù)量一致。第十章 第七十四條建立程序文件；程序的內(nèi)容要求；規(guī)定對不合格品進行控制的部門和人員的職責和權限。第十章 對不合格品按程序的要求處理；現(xiàn)場所看到的不合格產(chǎn)品處理情況。注：有評審權限的人根據(jù)程序文件的規(guī)定做出返工

15、、報廢、銷毀或降級使用等處置意見的決定可視為評審。第十章 第七十六條在產(chǎn)品交付或開始使用后，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品不合 格時，生產(chǎn)企業(yè)應采取相應的措施。對不合格的產(chǎn)品處置后的再次檢驗；第十章 需返工的不合格品應編制返工文件；返工文件應經(jīng)批準且確定返工對產(chǎn)品 的不利影響。注：“返工文件”可以是不同的形式，但須包含如何返工的規(guī)定，其復雜程度應與返工過程的復雜程度相適應。第十一章 編制程序文件；程序文件規(guī)定的內(nèi)容包括：對顧客投訴負 責的部門負責調(diào)查、接收、評價和處理；并保持記錄。第十一章 忠告性通知發(fā)布和實施的程序文件；保持發(fā)布和實施的記錄。第十一章 第八十條制訂程序文件；文件規(guī)定的內(nèi)容；第十一章 第八十一條有否

16、開展醫(yī)療器械不良事件的監(jiān)測和再評價管理；保持不良事件監(jiān)測和再評價工作的記錄。第十二章 第八十二條編制數(shù)據(jù)分析程序文件；程序文件的內(nèi)容；有否能力發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品性能的偏離和不合格趨勢。上公差上公差下公差下公差公稱值公稱值 質(zhì)量分布質(zhì)量分布目標目標(第二、四章）第二、四章）、改進改進（第十二章）（第十二章）第二部分 檢查的準備及檢查方法質(zhì)量管理體系過程評價a）過程是否已被識別并適當規(guī)定？b）職責是否已被分配？c) 程序是否得到實施和保持？d) 在實現(xiàn)所要求的結果方面，過程是否有效？ 綜合上述問題的答案可以確定評價結果。（ISO9000 2.8.1)質(zhì)量體系是個系統(tǒng)；相互的聯(lián)系：文件、記錄都貫穿在體系的各個

17、過程中；每一個事件都不是孤立的； 如對質(zhì)量負責人的評價，從諸多的質(zhì)量活動中才 能評價其是否具有能力； 如采購、策劃；有重點地深入,而不是泛泛、停留在表面。自上而下的檢查：全面瀏覽質(zhì)量體系，可以按部門 或子系統(tǒng)檢查；自下而上的檢查：一般用于針對出現(xiàn)一個或幾個質(zhì) 量問題（事件），追蹤發(fā)生的原 因，逐步深入。案例：FDA對博士倫公司檢查以及出具的18個 FDA483事件的發(fā)生：新加坡衛(wèi)生部于2006年2月發(fā)出 報告，有35起在使用博士倫“潤明” 護理液，發(fā)生感染的病例。 FDA于3月22日5月15日對博士 倫工廠（亞特蘭大）檢查，對其發(fā) 現(xiàn)的質(zhì)量體系缺陷在網(wǎng)上公布。一、設計策劃中沒有明確職責；二、設計輸入不完善；三、未按規(guī)定時間開展設計評審；四、未在發(fā)生事件的30天內(nèi)提交MDR報告；五、糾正措施（香港和新加坡市場）沒有書 面報FDA；六、設計變更后未再確認；七、未按規(guī)定控制產(chǎn)品的污染；八、環(huán)境溫度的控制未形成文件；九、對顧客的投訴未及時調(diào)查（3月23日）十、未執(zhí)行倉儲控制；十一、未按照目標的要求開展審查（如對供 應商、實驗室）；十二、沒有規(guī)程來規(guī)定搬運中的控制要求；十三、生產(chǎn)設備設計和使用沒有保障；十四、沒有文件規(guī)定設備保養(yǎng)的人員和日期；十