南醫(yī)大藥物分析第11章__吩噻嗪類抗精神病藥物的分析

1、藥物分析藥物分析第十一章第十一章 吩噻嗪類抗精神吩噻嗪類抗精神病藥物的分析病藥物的分析教學(xué)目的與要求教學(xué)目的與要求v掌握吩噻嗪類抗精神病藥物的基本結(jié)構(gòu)和特征。v掌握吩噻嗪類抗精神病藥物的鑒別試驗和含量測定方法。v了解吩噻嗪類抗精神病藥物的雜質(zhì)檢查要求。NSRR12345679108吩噻嗪類藥物為苯并噻嗪的衍生物，分子結(jié)構(gòu)中均含有硫氮雜蒽母核，基本結(jié)構(gòu)如下：R: -HR: -H、-Cl-Cl、-CF-CF3 3、-COCH-COCH3 3、-SCH-SCH2 2CHCH3 3R: R: 具有具有2 23 3碳鏈的二碳鏈的二甲或二乙胺基，或含氮甲或二乙胺基，或含氮雜環(huán)如哌嗪和哌啶的衍雜環(huán)如哌嗪和哌

2、啶的衍生物生物典型藥物分子結(jié)構(gòu)NSCH2CHNH3CCH3CH3鹽酸異丙嗪典型藥物分子結(jié)構(gòu)典型藥物分子結(jié)構(gòu)鹽酸氯丙嗪鹽酸氯丙嗪NH3CCH3CH2NSCl典型藥物分子結(jié)構(gòu)奮乃靜NSClCH2NNOH典型藥物分子結(jié)構(gòu)鹽酸氟奮乃靜典型藥物分子結(jié)構(gòu)氟奮乃靜NSCF3CH2NNO(CH2)8CH3O典型藥物分子結(jié)構(gòu)鹽酸三氟拉嗪NSCF3CH2NNCH3典型藥物分子結(jié)構(gòu)鹽酸硫利達嗪NSSCH3NCH3一、弱堿性NSRR具有弱堿性，極弱具有弱堿性，極弱脂肪烴氨基、哌嗪及哌啶等脂肪烴氨基、哌嗪及哌啶等衍生物所含氮原子堿性較強，衍生物所含氮原子堿性較強，可用于鑒別和含量測定可用于鑒別和含量測定二、易氧化性NS

3、RR易被硫酸、硝酸、過氧化氫、三易被硫酸、硝酸、過氧化氫、三氯化鐵氧化，可用于鑒別和含量氯化鐵氧化，可用于鑒別和含量測定，過程與產(chǎn)物比較復(fù)雜測定，過程與產(chǎn)物比較復(fù)雜NSRRONSRROO藥物藥物硫酸硫酸硝酸硝酸過氧化氫過氧化氫鹽酸氯丙嗪鹽酸氯丙嗪顯紅色，漸變?yōu)榈S色顯紅色，漸變?yōu)榈S色鹽酸異丙嗪鹽酸異丙嗪顯櫻桃紅色，放顯櫻桃紅色，放置后顏色漸變深置后顏色漸變深生成紅色沉淀，加熱即溶解，溶生成紅色沉淀，加熱即溶解，溶液由紅色轉(zhuǎn)變?yōu)槌赛S色液由紅色轉(zhuǎn)變?yōu)槌赛S色奮乃靜奮乃靜顯深紅色，放置顯深紅色，放置后紅色漸褪去后紅色漸褪去鹽酸氟奮乃靜鹽酸氟奮乃靜顯淡紅色，溫?zé)犸@淡紅色，溫?zé)岷笞兂杉t褐色后變成紅褐色鹽

4、酸三氟拉嗪鹽酸三氟拉嗪生成微帶紅色的白色沉淀；放置生成微帶紅色的白色沉淀；放置后，紅色變深，加熱后變黃色后，紅色變深，加熱后變黃色鹽酸硫利達嗪鹽酸硫利達嗪顯藍色顯藍色具體例子具體例子三、與金屬離子配合呈色NSRR可與鈀離子配合生成有色化合物，可與鈀離子配合生成有色化合物，可用于鑒別和含量測定。氧化產(chǎn)可用于鑒別和含量測定。氧化產(chǎn)物亞砜和砜無此反應(yīng)物亞砜和砜無此反應(yīng)pH2PdCl2RRNS2Cl-SSPd2+四、紫外光吸收特性四、紫外光吸收特性硫氮雜蒽母核為硫氮雜蒽母核為共軛三環(huán)共軛三環(huán)的的系統(tǒng)，紫外區(qū)三個吸收峰值，約系統(tǒng)，紫外區(qū)三個吸收峰值，約205nm205nm、254nm254nm、300n

5、m300nm，最強多在，最強多在254nm254nm附近，根據(jù)附近，根據(jù)2 2位、位、1010位取位取代基不同，可引起最大吸收峰的位移。代基不同，可引起最大吸收峰的位移。當(dāng)母核的二價硫被氧化為當(dāng)母核的二價硫被氧化為砜或亞砜，則呈現(xiàn)四個峰值。砜或亞砜，則呈現(xiàn)四個峰值。藥物藥物溶劑溶劑C (g/ml) max (nm) A百分吸收系數(shù)百分吸收系數(shù)鹽酸氯丙嗪鹽酸氯丙嗪鹽酸鹽酸 (91000)52540.46915306鹽酸異丙嗪鹽酸異丙嗪鹽酸鹽酸 (0.1mol/L)6249883937奮乃靜奮乃靜無水乙醇無水乙醇72580.65鹽酸氟奮乃靜鹽酸氟奮乃靜鹽酸鹽酸 (91000)10255553593

6、鹽酸三氟拉嗪鹽酸三氟拉嗪鹽酸鹽酸 (120)10256630鹽酸硫利達嗪鹽酸硫利達嗪乙醇乙醇8264與與315譜圖見書譜圖見書一般采用化學(xué)、光譜、色一般采用化學(xué)、光譜、色譜及其它方法進行鑒別譜及其它方法進行鑒別化學(xué)鑒別法化學(xué)鑒別法吩噻嗪類藥物具有弱堿性、吩噻嗪類藥物具有弱堿性、易氧化性、與金屬離子配合易氧化性、與金屬離子配合呈色的特性呈色的特性可采用與生物堿沉淀劑、氧可采用與生物堿沉淀劑、氧化顯色反應(yīng)、與鈀離子配合化顯色反應(yīng)、與鈀離子配合呈色反應(yīng)來鑒別本類藥物呈色反應(yīng)來鑒別本類藥物與生物沉淀劑反應(yīng)與生物沉淀劑反應(yīng)JP15鹽酸氯丙嗪的鑒別方法鹽酸氯丙嗪的鑒別方法取本品約取本品約0.1g，加水，加

7、水20mL溶解后，溶解后，加稀鹽酸加稀鹽酸3滴與滴與三硝基苯酚三硝基苯酚試液試液10mL，靜置，靜置5小時，生成沉淀，濾小時，生成沉淀，濾過；沉淀用水洗滌后，以少量丙酮過；沉淀用水洗滌后，以少量丙酮重結(jié)晶，于重結(jié)晶，于105干燥干燥1小時，熔小時，熔點為點為175179 。JP15鹽酸氯丙嗪片的鑒別同上鹽酸氯丙嗪片的鑒別同上氧化顯色反應(yīng)氧化顯色反應(yīng)常用氧化劑常用氧化劑硫酸硫酸硝酸硝酸過氧過氧化氫化氫三氯三氯化鐵化鐵藥物藥物硫酸硫酸硝酸硝酸過氧化氫過氧化氫鹽酸氯丙嗪鹽酸氯丙嗪顯紅色，漸變?yōu)榈S色顯紅色，漸變?yōu)榈S色鹽酸異丙嗪鹽酸異丙嗪顯櫻桃紅色，放顯櫻桃紅色，放置后顏色漸變深置后顏色漸變深生成紅

8、色沉淀，加熱即溶解，溶生成紅色沉淀，加熱即溶解，溶液由紅色轉(zhuǎn)變?yōu)槌赛S色液由紅色轉(zhuǎn)變?yōu)槌赛S色奮乃靜奮乃靜顯深紅色，放置顯深紅色，放置后紅色漸褪去后紅色漸褪去鹽酸氟奮乃靜鹽酸氟奮乃靜顯淡紅色，溫?zé)犸@淡紅色，溫?zé)岷笞兂杉t褐色后變成紅褐色鹽酸三氟拉嗪鹽酸三氟拉嗪生成微帶紅色的白色沉淀；放置生成微帶紅色的白色沉淀；放置后，紅色變深，加熱后變黃色后，紅色變深，加熱后變黃色鹽酸硫利達嗪鹽酸硫利達嗪顯藍色顯藍色具體例子具體例子常見常見顯色顯色NSRRSNRRPd2+NSRR+PdCl22ClvChP2010癸氟奮乃靜鑒別法：v取本品約50mg，加甲醇2mL溶解后，加0.1%氯化鈀溶液3mL，即有沉淀生成，并顯

9、紅色，再加過量的氯化鈀溶液，顏色變深。NSClCH2NNCH2CH2OH奮乃靜綠綠色色Cu焰色反應(yīng)（如氟奮乃靜等含氟有機藥物）26rFZ酸性茜素鋯試液氟化物紅色黃色顯色反應(yīng)氯化物的鑒別反應(yīng)氯化物的鑒別反應(yīng)與硝酸銀的反應(yīng)與硝酸銀的反應(yīng)二氧化錳氧化反應(yīng)二氧化錳氧化反應(yīng)鑒別反應(yīng)鑒別反應(yīng)光譜法紅外光譜法紫外可見鹽酸氯丙嗪標(biāo)準(zhǔn)品對照硫氮雜蒽205nm254nm300nm色譜法TLCRf供試品斑點對照品斑點HPLC供試品對照品tR其它方法測定熔點Its very simple!有關(guān)物質(zhì)主要包括殘留原料及中間產(chǎn)物副產(chǎn)物藥物的氧化產(chǎn)物性質(zhì)與結(jié)構(gòu)具有一定的相似性HPLCTLC進行鑒別鹽酸氯丙嗪及其制劑的有關(guān)物質(zhì)

10、檢查合成路線COOHNH2COOHN2ClCOOHCl重氮化NaNO2,HClCu2Cl2ClH2NCOOHNHClCOOHClCu,縮合脫羧Fe鹽酸氯丙嗪及其制劑的有關(guān)物質(zhì)檢查合成路線NSClNSClNHCl環(huán)合S,I23-氯二苯胺 ()HH2-氯-10H-吩噻嗪 ()鹽酸氯丙嗪及其制劑的有關(guān)物質(zhì)檢查NSClH分離異構(gòu)體C6H5Cl,Cl縮合ClCH2CH2N(CH3)2,NaOH合成路線NH3CCH3CH2NSCl成鹽HCl,C2H5OHNH3CCH3CH2NSClHCl鹽酸氯丙嗪及其制劑的有關(guān)物質(zhì)檢查有關(guān)物質(zhì)檢查NH3CHCH2NSCl3-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)-N-甲基-

11、1-丙胺()鹽酸氯丙嗪及其制劑的有關(guān)物質(zhì)檢查有關(guān)物質(zhì)檢查NH3CCH2NSClNCH3CH3N-3-(2-10H-吩噻嗪-10-基)丙基-N,N,N-三甲基-1,3-丙二胺()鹽酸氯丙嗪及其制劑的有關(guān)物質(zhì)檢查有關(guān)物質(zhì)檢查NH3CCH3CH2NSClO3-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)-N,N-二甲基-1-丙胺S-氧化物()鹽酸氯丙嗪及其制劑的有關(guān)物質(zhì)檢查有關(guān)物質(zhì)檢查NH3CCH3CH2NSCl3-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)-N,N-二甲基-1-丙胺N-氧化物()O鹽酸氯丙嗪及其制劑的有關(guān)物質(zhì)檢查鹽酸氯丙嗪及其制劑的有關(guān)物質(zhì)檢查有關(guān)物質(zhì)檢查方法NH3CCH3CH2NSCl鹽酸氯丙

12、嗪HPLC法檢查的是很多有關(guān)物質(zhì)TLC法Chp2010檢查法：避光操作。取本品20mg，置50mL量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；精密量取適量，用流動相定量稀釋制成每1mL中含2g的溶液，作為對照溶液。照高效液相色譜法試驗，用辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-0.5%三氟乙酸（用四甲基乙二胺調(diào)節(jié)pH至5.3）（50：50）為流動相；檢測波長為254nm。取對照溶液10L注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20%。精密量取供試品溶液和對照溶液各10L，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的4倍。供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰，單個

13、雜質(zhì)峰面積不得大于對照溶液主峰面積（0.5%），各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積的2倍（1.0%）。鹽酸氯丙嗪及其制劑的有關(guān)物質(zhì)檢查鹽酸氯丙嗪及其制劑的有關(guān)物質(zhì)檢查奮乃靜及其制劑的有關(guān)物質(zhì)檢查合成路線ClH2NCOOHNHClCOOHClNaOHCOONaNHCl酸化NHCl脫羧環(huán)合奮乃靜及其制劑的有關(guān)物質(zhì)檢查合成路線COOHNHClS縮合Cl (CH2)3NNCH2CH2OHNSClCH2NNCH2CH2OH奮乃靜及其制劑的有關(guān)物質(zhì)檢查奮乃靜有關(guān)物質(zhì)檢查方法NSClCH2NNCH2CH2OH色譜法含量測定含量測定酸堿滴定法酸堿滴定法分光光度法分光光度法HPLC法法HPLC-MS弱堿性

14、金屬離子配位呈色紫外光吸收特性 紫外光吸收特性酸堿滴定法酸堿滴定法非水滴定法非水滴定法乙醇乙醇-水溶液滴定法水溶液滴定法高氯酸高氯酸+冰醋酸冰醋酸醋酐的作用醋酐的作用溫度的影響溫度的影響)(0011. 010101ttNNNaOH滴定法滴定法電位滴定法指示終點電位滴定法指示終點分光光度法分光光度法直接分光直接分光光度法光度法提取后分光提取后分光光度法光度法提取后雙波長提取后雙波長分光光度法分光光度法二階導(dǎo)數(shù)分光二階導(dǎo)數(shù)分光光度法光度法純度較高純度較高,雜質(zhì)、輔雜質(zhì)、輔料無干擾料無干擾或干擾易或干擾易排除排除測定此類藥測定此類藥物制劑，可物制劑，可應(yīng)用提取排應(yīng)用提取排除干擾除干擾提取不能完全提取

15、不能完全排除干擾，而排除干擾，而藥物的氧化物藥物的氧化物同樣能被提取，同樣能被提取，這時可用這時可用在一定條件下在一定條件下可以方便地消可以方便地消除前兩種藥物除前兩種藥物中所產(chǎn)生的干中所產(chǎn)生的干擾擾鈀離子鈀離子比色法比色法鈀離子鈀離子配位特配位特性性二階導(dǎo)數(shù)光譜HPLC法RP-HPLCIon-RP-HPLC法分離效果不理想藥物極性較強，保留時間弱形成離子對，保留時間大大增加分離效果改善固定相：固定相：十八烷基硅烷鍵合硅膠（十八烷基硅烷鍵合硅膠（ODSODS）流動相：流動相：水甲醇或水乙腈系統(tǒng)，極性較強水甲醇或水乙腈系統(tǒng)，極性較強極性較強的組分在分離時先流出柱子，極性較弱的組分極性較強的組分在

16、分離時先流出柱子，極性較弱的組分后流出柱子，適合于共存組分極性差異較大樣品的分析。雜后流出柱子，適合于共存組分極性差異較大樣品的分析。雜環(huán)類藥物分析一般加入環(huán)類藥物分析一般加入掃尾劑掃尾劑二乙胺或三乙胺。二乙胺或三乙胺。RP-HPLC主要采用烷基磺酸鹽（如戊烷磺酸鈉、主要采用烷基磺酸鹽（如戊烷磺酸鈉、庚烷磺酸鈉）或其他鹽類。庚烷磺酸鈉）或其他鹽類。pH3.5BH+C7H15SO2O-BH+C7H15SO2O-影響條件：流動相一般呈酸性，以利于生物堿的離解；離子對試劑的非極性部分越大，形成的離子對分配系數(shù)越大，保留時間越長（十二烷基磺酸鈉庚烷磺酸鈉戊烷磺酸鈉）。Ion-RP-HPLC法LC-MS

17、/MSHPLC-MS練習(xí)與思考練習(xí)與思考v1、能夠與鹽酸氯丙嗪反應(yīng)生成沉淀的試劑是vA、三硝基苯酚vB、三氯化鐵vC、茜素鋯vD、堿性酒石酸銅vE、氯化鋇練習(xí)與思考練習(xí)與思考v2、下列藥品中置于銅網(wǎng)上燃燒，火焰顯綠色的是vA、奮乃靜vB、氟奮乃靜vC、癸氟奮乃靜vD、異丙嗪vE、硫利達嗪練習(xí)與思考練習(xí)與思考v3、2位含氟取代基的吩噻嗪類藥物經(jīng)有機破壞后在酸性條件下與顯色劑反應(yīng)顯色，所用的顯色劑是vA、三氯化鐵vB、亞硝基鐵氰化鈉vC、茜素磺酸鈉vD、茜素鋯vE、2，4-二硝基氯苯練習(xí)與思考練習(xí)與思考v4、USP32-NF27采用TLC法鑒別奮乃靜注射液，為抑制奮乃靜與硅膠基團的結(jié)合，減輕斑點拖尾，在丙酮展開劑中加入的是vA、冰醋酸vB、醋酐vC、氨水vD、三氯甲烷vE、甲醇練習(xí)與思考練習(xí)與思考v5、吩噻嗪類藥物的理化性質(zhì)有vA、多個吸收峰的紫外光譜特征vB、易被氧化vC、可以與金屬離子絡(luò)合vD、雜環(huán)上的氮原子堿性極弱vE、側(cè)鏈上的氮原子堿性較強練習(xí)與思考練習(xí)與思考v6、吩噻嗪類藥物的母核在下列波長處有最大吸收的有vA、205nmvB、220nmvC、254n