生產工藝驗證

1、生產工藝驗證對生產工藝過程進行驗證是十分重要的,為保證產品質量的均一性和有效性，在產品開 發(fā)階段要篩選合理的處方和工藝， 然后進行工藝驗證， 并通過穩(wěn)定性試驗獲得必要的技術數 據，以確認工藝處方的可靠性和重現性。 眾所周知，小試和中試成功后，在投入常規(guī)生產時 出現各種問題， 甚至無法生產的事例屢見不鮮， 起原因即是在開發(fā)階段沒有進行必要的工藝 驗證。當處方和工藝經批準注冊后， 在批準的工藝投入某一生產線進行常規(guī)生產前， 也需要進 行工藝驗證。此外， 任何影響產品質量因素的變化，如供應商的變更、 設備型號變更以及工 藝條件的變更都應進行再驗證。驗證方案的編、審批、實施，驗證結果的匯總、報告、評價

2、 是十分重要的，驗證文件應由各相關主管審核、批準。一、產品確定處方和工藝前的預試驗（一）、試驗方案的設計 在新的制劑產品開發(fā)過程中， 首先要設計試驗方案， 對制劑的處方進行篩選并同時對生 產采取的工藝進行探索，通常需考慮下述因素：1主藥（活性成分）的理化性狀；2根據常用量擬選擇的含量規(guī)格達到片劑、 膠囊劑項下各項質量要求擬設計的片重 （膠 囊重）；3選擇的片劑形狀、 素片或包衣片包衣材料及溶劑、 直徑或膠囊型號、 色澤和透明與否4擬選擇輔料的組成、比例，尤其是崩解劑和黏合劑的選擇；5采用工藝路線以及工藝路線對生產質量和穩(wěn)定性的可能影響等。（二）、試驗小結在完成預試驗后應寫出試驗小結供申報批次確

3、認。二、新產品處方、工藝的確認和關鍵工序的驗證1根據預試驗小結，在初步完成處方篩選和確認工藝路線后進行35個試制批次供臨床申報，連續(xù)成功批次不少于3批。使用的質量標準分析方法需要經驗證確定。2在試制過程中對關鍵工序進行必要的驗證，如對混合均勻度進行考察以便確定混合時間和轉速、小丸裝囊工序的磨損情況等等。作為申報生產中試批次的依據。3按照中國藥典規(guī)定， 通過不少于3各月加速穩(wěn)定性試驗和室溫條件下的留樣考察試驗 寫出總結報告作為生產處方、工藝條件合理與否的技術支持數據。4申報生產的中試批次按中國藥典規(guī)定數量應在1000020000片（粒）間，并盡可能使用和大生產設備相同或近似的中試設備。此階段需根

4、據臨床試制用MO、MD對工藝參數進行確認和調整， 連續(xù)成功批次應不少于3批。生產申報的批次是對臨床申報批次工藝處方 的進一步確認和考察， 并為大生產工藝驗證提供基礎資料和數據， 包括供工藝驗證用的MO、MD、供應商名稱、質量標準等等。5小試或中試用設備的確認應參照設備驗證項下進行。三、產品工藝驗證新產品的工藝驗證通常可和產品從中試向大生產移交相結合，如果設備為新， 亦可根據產品的具體情況將設備的PQ與本工序的工藝驗證結合在一起進行，以減少人力資源和物力資源的耗費。（一）驗證草案的擬定和批準本草案應由熟悉、 主管本品種的工藝人員起草， 經相關部門主管審核、 批準后即可成為 產品工藝驗證方案，進行

5、具體實施。為便于管理，可分類、編號以便于存檔待查。（二）產品工藝驗證方案的主要內容以下結合XXX包衣片對產品工藝驗證方案的主要內容進行介紹。1、目的詳細描述產品工藝驗證步驟和要求，確保設定工藝在現有設備條件下能夠生產出質量穩(wěn) 定、符合質量標準的產品。2、范圍此次驗證包括3個批次XXX包衣片，每批315kg,折合100X104片，片劑外觀為白色橢圓形片，片面帶有公司縮寫標志和含量規(guī)格，采用主要設備請詳見設備/系統(tǒng)描述，按照規(guī)范要求提供驗證用的MO、MD連續(xù)生產3個批次，并按取樣計劃進行取樣、監(jiān)測， 按經驗證的質量標準、分析方法進行測定。驗證完畢，根據實際情況對MD相關參數進行確認和必要的調整。3

6、、縮寫和定義MO:生產卡MD:生產操作規(guī)程（批記錄）PKD:包裝操作規(guī)程LOD:干燥失重N:牛頓RSD:相對標準偏差ChP：中華人民共和國藥典rpm：每分鐘轉速4、驗證小組職責分工（表4-79）表4-79職責分工所在部門姓名職責范圍制造部XXX起草驗證草案和驗證報告，負責小組協(xié)調產品試制部XXX工藝驗證的技術支持維修部XXX儀器、儀表的預先校準，保證設備正常運轉QAXXX制定取樣計劃，安排開批及取樣ACXXX樣品的分析和數據統(tǒng)計驗證部XXX起草驗證方案草案，對驗證各步審核指導5、產品處方按處方列出每片、每千片所用主藥（活性成分）、輔料、包衣材料的用量或百分比（%）。素片或包衣片應標明每片的理論

7、重量。6、工藝簡介主料及輔料按MD要求進行粉碎或過篩后進行備料，使用混合制粒機濕法制粒，濕制 粒在流化干燥機中干燥，干顆粒整理后加入干摻崩解劑和潤滑劑在專用混合桶中總混合，用告訴旋轉式壓片機壓片，在薄膜包衣鍋中包衣，在Uhlman包裝線上進行鋁塑包裝。7、設備/系統(tǒng)描述備料工序：粉碎/過篩/備料（表4-80）表4-80備料工序設備名稱型號設備編號IQ/OQ狀態(tài)（文件號）粉碎機過篩機顆粒工序：制粒/干燥/整粒/總混合（表4-81）表4-81顆粒工序設備名稱型號設備編號IQ/OQ狀態(tài)（文件號）混合制粒機沸騰干燥機整粒機/篩網混合桶/架壓片工序（表4-82）。表4-82壓片工序設備名稱型號設備編號I

8、Q/OQ狀態(tài)（文件號）高速壓片機金屬檢測器除塵器如為膠囊劑，裝囊工序舉例如表4-83表4-83裝囊工序設備名稱型號設備編號IQ/OQ狀態(tài)（文件號）MG2裝囊機囊重檢測器金屬檢測器包衣工序如表4-84。表4-84包衣工序設備名稱型號設備編號IQ/OQ狀態(tài)（文件號）薄膜包衣鍋噴射系統(tǒng)溶解罐包裝工序如表4-85。表4-85包裝工序設備名稱型號設備編號IQ/OQ狀態(tài)（文件號）包裝線放單機裝箱機部分包裝線包括疊放單和裝箱，但大多數工廠是單機。8、工藝流程圖請參考片劑、膠囊劑生產工藝流程圖4-80及圖4-81，具體品種，具體制定流程圖。有條件時，可標上主要設備圖及主要參數則會更加直觀，便于各相關人員配合工作。9、工藝考察計劃和驗證合格標