心臟疾病藥物和血脂高效調(diào)節(jié)藥

1、心臟疾病藥物和血脂高效調(diào)節(jié)藥l心臟疾病及其治療藥物可分為：充血性心率衰竭強(qiáng)心藥 心律失?？剐穆墒СＫ?心絞痛抗心絞痛藥 l心臟疾?。喝祟惤】档牡谝粴⑹?高發(fā)病率，高致殘率，高死亡率 每年有約300萬(wàn)人死于心臟疾病，平均每10s一人。第一部分 心臟疾病藥物 第一節(jié) 強(qiáng)心藥 Cardiotonic agents 第二節(jié) 抗心律失常藥 Antiarrhythmic drugs 第三節(jié) 抗心絞痛藥 Antianginal drugs強(qiáng)心藥 Cardiotonic agents正性肌力藥 Inotropic agents l 慢性或充血性心力衰竭 （CHF） 嚴(yán)重的心肌收縮力損傷，心臟不能將血泵至外周部

2、位，無(wú)法滿足機(jī)體代謝需要。 正性肌力藥加強(qiáng)心肌收縮性 血管擴(kuò)張劑、利尿藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑降低前、后負(fù)荷 強(qiáng)心藥的分類 強(qiáng)心苷類 Cardiac glycosides 非苷類強(qiáng)心藥 受體激動(dòng)劑 磷酸二酯酶抑制劑 鈣敏化劑I. 強(qiáng)心苷類 Cardiac glycosides作用機(jī)制臨床常用強(qiáng)心苷類結(jié)構(gòu)特征及構(gòu)效關(guān)系代表藥物：地高辛強(qiáng)心苷類作用機(jī)制 抑制心肌細(xì)胞膜結(jié)合的Na+,K+-ATP酶（鈉泵）活性，使細(xì)胞內(nèi)Na+增多，K+減少，并經(jīng)Na+-Ca2+雙向交換進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加，使心肌收縮加強(qiáng)。 強(qiáng)心苷類中毒引發(fā)心律紊亂，可用鉀鹽防止或緩解。+_+_+_+_+_+_+_+_+_+

3、_+_+_+_+_+_+_+Na+, K+-ATPaseATPNa+K+Ca+Cl-Na+K+K+跨膜電位mv-100-80-60-40-200+20復(fù) 極 化去極化43210-臨床常用強(qiáng)心苷類洋地黃毒苷 Digitoxin地高辛 DigoxinH3COOOOH3COHHHOOH3COOH3COHHOOHOHHOHCH3H3CH3COOOOH3COHHHOOH3COOH3COHHOOHOHH結(jié)構(gòu)特征及構(gòu)效關(guān)系1) 由糖苷基與配糖基兩部分組成2) 糖苷基部分 以1,4-糖苷鍵連接 糖基本身并無(wú)活性，失糖后，配糖基3-OH迅速轉(zhuǎn)為3-OH而失活常見(jiàn)糖苷基OHOHOHOHOOHOOHH3COHHOO

4、OHH3COCH3HOOOHH3CHOHOOH -D-洋地黃毒糖 -D-葡萄糖 -L-鼠李糖 -D-加拿大麻糖結(jié)構(gòu)特征及構(gòu)效關(guān)系23) 配糖基部分 甾核立體構(gòu)象：順?lè)错?OHCH3HCH3HOHHHcis-trans-cis19181716151413121110987654321ABCD結(jié)構(gòu)特征及構(gòu)效關(guān)系3 17位：,-不飽和內(nèi)酯環(huán)卡烯內(nèi)酯 Cardenolide 蟾二烯羥酸內(nèi)酯 BufadienolideOOOHRHOOO19181716151413121110987654321ABCD20212223242322212017結(jié)構(gòu)特征及構(gòu)效關(guān)系417位：,-不飽和內(nèi)酯環(huán) 內(nèi)酯環(huán)變?yōu)?7位，

5、則活性降低 雙鍵被飽和，或內(nèi)酯環(huán)打開(kāi)，活性均顯著降低或消失；,不飽和氰基取代，保留活性結(jié)構(gòu)特征及構(gòu)效關(guān)系5羥基取代通常3位有OH，與糖苷基連接，轉(zhuǎn)為構(gòu)型則失活3OHCH3HCH3HOHHH結(jié)構(gòu)特征及構(gòu)效關(guān)系5羥基取代通常14位有OH，若脫水成雙鍵（8,14 or14,15）則失活。C14應(yīng)保持sp3雜化在甾核的其它位置上可引入OH8131415OHCH3HCH3HOHHH結(jié)構(gòu)特征及構(gòu)效關(guān)系6角甲基通常10，13有兩個(gè)甲基，稱19-CH3和18-CH319-CH3氧化為19-CH2OH或19-CHO，活性升高；若氧化為19-COOH，則活性大大降低19-CH3脫除，活性大大降低10131819O

6、HCH3HCH3HOHHH結(jié)構(gòu)特征及構(gòu)效關(guān)系7 引入雙鍵5,6 和16,17 保留作用8,9 喪失強(qiáng)心作用56891617OHCH3HCH3HOHHH強(qiáng)心苷類代表藥物地高辛 DigoxinH3COOOOH3COHHHOOH3COOH3COHHOOHOHHOHCH3 用于充血性心力衰竭及心房纖顫、房撲。 治療窗狹窄。II. 非苷類強(qiáng)心藥1受體激動(dòng)劑 1-Adrenoceptor agonists磷酸二酯酶抑制劑 PDEI Phosphodiesterase inhibitors鈣敏化藥 Calcium sensitizers1受體激動(dòng)劑類強(qiáng)心藥多巴胺 Dopamine加快心律副作用多巴酚丁胺 D

7、obutamineCH2CH2NHHOHOCHCH2CH3CH2OHCH2CH2NH2HOHO口服無(wú)效1受體激動(dòng)劑類強(qiáng)心藥扎莫特羅 Xamoterol普瑞特羅 PrenalterolHOOCH2CHCH2NHCH(CH3)2OHHOOCH2CHCH2NHCH2CH2NHCOHNOO雙重作用，不適用于重癥CHF選擇性1受體激動(dòng)劑磷酸二酯酶抑制劑類強(qiáng)心藥作用機(jī)制： PDE以多種同工酶形式存在于人體細(xì)胞中，其中位于心肌細(xì)胞膜上的PDE-對(duì)于cAMP具有高親和性和專一性。 PDE-是cAMP和cGMP的降解酶，其活性被抑制將增加胞內(nèi)cAMP的量，高濃度的cAMP激活多種蛋白激酶，使心肌膜上鈣通道開(kāi)放，

8、促Ca2+內(nèi)流，促進(jìn)心肌纖維收縮，發(fā)揮正性肌力作用和血管舒張作用，達(dá)到強(qiáng)心的目的。 藥用：選擇性PDE-抑制劑 磷酸二酯酶抑制劑類強(qiáng)心藥氨力農(nóng) Amrinone 米力農(nóng) MilrinoneHNNNCOCH3HNNH2NO鈣敏化劑類強(qiáng)心藥匹莫苯 Pimobendan伊索馬唑 Isomazole硫馬唑 SulmazoleNNHCH3ONNHOCH3NNHNSOCH3CH3ONHNSOCH3CH3O作用機(jī)制：不增加心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，而是增加心肌纖維絲對(duì)鈣離子的敏感性。 第一節(jié) 強(qiáng)心藥 Cardiotonic agents 第二節(jié) 抗心律失常藥 Antiarrhythmic drugs 第三節(jié) 抗

9、心絞痛藥 Antianginal drugs第一部分 心臟疾病藥物 抗心律失常藥 Antiarrhythmic drugs作用機(jī)制分類發(fā)展構(gòu)效關(guān)系心肌細(xì)胞膜電位與離子轉(zhuǎn)運(yùn)零電位閾電位靜息電位動(dòng)作電位細(xì)胞膜+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+Na+, K+-ATPaseATPNa+K+Ca+Cl-Na+K+K+跨膜電位mv-100-80-60-40-200+20復(fù) 極 化去極化43210-通過(guò)影響心肌細(xì)胞膜的離子通道，改變離子流而改變心肌細(xì)胞的電生理特征。2. 抗心率失常藥的分類傳統(tǒng)分類I類：鈉通道阻滯劑，IA，IB，ICII類：-受體拮抗劑III類：延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)

10、程藥物 （鉀通道阻斷劑）IV類：鈣拮抗劑抗心率失常藥的作用及分類：2. 抗心率失常藥的分類2按作用機(jī)制分類離子通道阻斷劑鈉通道阻斷劑鉀通道阻斷劑鈣拮抗劑-受體拮抗劑3. 鈉通道阻斷劑：IA類膜穩(wěn)定劑1NHCHCH2NCH3OHHOH12356781234567849NHCHCH2NCH3OOHHH奎尼丁 Quinidine (+)8S:9S奎寧 Quinine (-)8S:9R金雞納樹(shù)皮中提取的生物堿Quinidine的體內(nèi)代謝94876543218765321NHCHCH2NCH3OHHOHNHCHCH2NCH3OHHOHHO12356781234567849NHCHCH2NCH3OHHOH

11、OH12356781234567849NHCHCH2NHOHHOH12356781234567849NHHOCH2CH2NCH3OHHOH123567812345678493. 鈉通道阻斷劑：IA類2普魯卡因ProcaineH2NCNHCH2CH2N(C2H5)2OH2NCOCH2CH2N(C2H5)2O普魯卡因胺ProcainamideCH3CONHCNHCH2CH2N(C2H5)2O乙酰卡尼Acecainide生物電子等排原理在藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用。3. 鈉通道阻斷劑：IB類提高顫動(dòng)閾值1CH3RCH3神經(jīng)細(xì)胞膜穩(wěn)定作用3. 鈉通道阻斷劑：IC類減慢傳導(dǎo)1氟卡尼Flecainide恩卡尼Enc

12、ainideNHCOCH2CH2OCH3NCH3NHCH2NHCOOCH2CF3OCH2CF3成鹽，醋酸氟卡尼4. 鉀通道阻斷劑乙酰卡尼Acecainide胺碘酮AmiodaroneCONHCH2CH2N(C2H5)2CH3CONHOCOOCH2CH2N(CH2)3CH3 C2H5C2H5l作用機(jī)制：選擇作用于心肌延遲整流鉀通道，延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程。l藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)：l副作用： 第一節(jié) 強(qiáng)心藥 Cardiotonic agents 第二節(jié) 抗心律失常藥 Antiarrhythmic drugs 第三節(jié) 抗心絞痛藥 Antianginal drugs第一部分 心臟疾病藥物 抗心絞痛藥物的作用 心絞痛是

13、冠狀動(dòng)脈供血不足引起的心肌急劇的、暫時(shí)的缺血和缺氧綜合征。 改善心肌的血氧供需矛盾與消除冠狀動(dòng)脈痙攣是目前治療心絞痛的藥理基礎(chǔ)。 通過(guò)舒張冠狀動(dòng)脈、解除冠狀動(dòng)脈痙攣或促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)的形成而增加冠狀動(dòng)脈供血 通過(guò)舒張靜脈，減少回心血量、降低前負(fù)荷 舒張外周小動(dòng)脈、降低血壓，減輕后負(fù)荷，降低心室壁肌張力，減慢心率及降低心肌收縮性等降低心肌對(duì)氧的需求 抗心絞痛藥阻斷鈣拮抗劑NO供體類發(fā)展機(jī)制代表抗心絞痛藥 Antianginal drugs硝酸酯及亞硝酸酯類鈣拮抗劑 Calcium antagonists-受體阻斷劑 -Blockers（見(jiàn)抗腎上腺素藥物）I. 硝酸酯及亞硝酸酯類發(fā)展作用比較作用機(jī)制代

14、表藥物戊四硝酯Pentaerythritoltetranitrate丁四硝酯Erythrityltetranitrate硝酸甘油NitroglycerolCH2ONO2CHONO2CH2ONO2CH2ONO2CHONO2CHONO2CH2ONO2CH2ONO2CCH2ONO2O2NOCH2CH2ONO2亞硝酸異戊酯 Amyl nitriteCH3CHCH3CH2CH2ONO1857年進(jìn)入臨床單硝酸異山梨酯Isosorbide mononitrate硝酸異山梨酯Isosorbide dinitrateOOHHO2NOOHOOHHO2NOONO2甘露六硝酯 Mannityl hexanitrate

15、CCONO2CCH2ONO2CONO2CH2ONO2HHHHO2NOO2NO硝酸酯及亞硝酸酯類作用比較NO心血管系統(tǒng)的信息分子1992：NO被美國(guó)SCIENCE雜志評(píng)選為當(dāng)年的明星分子（molecule of the year）1998：諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)（美國(guó)：Furchgott R F, Ihnarro L J, Murad F） NO舒張血管作用過(guò)程血管內(nèi)皮細(xì)胞合成并釋放血管內(nèi)皮舒張因子NO（EDRF）彌散血管平滑肌細(xì)胞NO激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶血管平滑肌松弛肌球蛋白去磷酸化蛋白激酶cGMPGMP激活硝酸酯及亞硝酸酯類作用機(jī)制硝酸酯類硝酸酯受體（SH）（血管內(nèi)皮細(xì)胞和 血管平滑肌細(xì)胞）NOSNO

16、血管平滑肌松弛硝酸酯受體SH耗竭可產(chǎn)生耐受性。給予硫醇保護(hù)劑可克服耐受性，如HSCH2CH(OH)CH(OH)CH2SH硝酸酯及亞硝酸酯類代表藥物戊四硝酯Pentaerythritoltetranitrate丁四硝酯Erythrityltetranitrate硝酸甘油NitroglycerolCH2ONO2CHONO2CH2ONO2CH2ONO2CHONO2CHONO2CH2ONO2CH2ONO2CCH2ONO2O2NOCH2CH2ONO2亞硝酸異戊酯 Amyl nitriteCH3CHCH3CH2CH2ONOl爆炸性，不宜以純品放置和運(yùn)輸；l舍下含服，避免肝臟首過(guò)效應(yīng)；l起效快。硝酸酯及亞硝

17、酸酯類代表藥物 單硝酸異山梨酯 Isosorbide mononitrate1,4:3,6-Dianhydro-D-glucitol-5-mononitrate硝酸異山梨酯的活性代謝物，藥動(dòng)性質(zhì)更優(yōu)爆炸性，水解性 常溫干燥穩(wěn)定，遇酸、堿、熱易水解OOHHONO2HO123456體內(nèi)部分分子水解產(chǎn)生異山梨醇用于冠心病的治療和預(yù)防心絞痛發(fā)作 第二部分 血脂調(diào)節(jié)藥(抗動(dòng)脈粥樣硬化藥)（Plasma Lipids Regulators）血漿脂蛋白 Lipoprotein血脂包括：膽固醇、膽固醇酯、甘油三酯、磷酯及游離脂肪酸等結(jié)合成脂蛋白于血液中運(yùn)轉(zhuǎn)脂蛋白分為五種： 乳糜微粒 CM 極低密度脂蛋白 VL

18、DL 中等密度脂蛋白 IDL 低密度脂蛋白 LDL 高密度脂蛋白 HDLAntihyperlipoproteinemic drugs 分類及發(fā)展1)降低甘油三酯和VLDL:苯氧乙酸類及其構(gòu)效關(guān)系煙酸類2)降低膽固醇和LDL:羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑類膽汁酸螯合劑（一）苯氧乙酸類降血酯藥及其構(gòu)效關(guān)系1羧基或易于水解的烷氧羰基是具有活性的必要條件脂肪酸部分的季碳原子并非活性必需，只有一個(gè)烷基取代亦有活性氯貝丁酯ClofibrateOClCCOOC2H5CH3CH3異味，刺激性 （一）苯氧乙酸類降血酯藥及其構(gòu)效關(guān)系2分子的芳基部分保證了親脂性，并能與蛋白質(zhì)鏈某些部分互補(bǔ)。增加苯基數(shù)目，活性有增強(qiáng)

19、的趨勢(shì)非諾貝特Fenofibrate芐氯貝特BeclobrateClCH2OCCOOC2H5C2H5CH3ClCOOCCOOCH(CH3)2CH3CH3（一）苯氧乙酸類降血酯藥及其構(gòu)效關(guān)系3大部分有效藥物在苯環(huán)對(duì)位，或者烷基或芳烷基取代基上有氯。但若以其它基團(tuán)置換，降脂活性并無(wú)改變。取代基也并非必須在對(duì)位。吉非貝齊GemfibrozilH3CCH3OCH2CH2CH2CCOOHCH3CH3（一）苯氧乙酸類降血酯藥及其構(gòu)效關(guān)系4芳環(huán)對(duì)位的其它取代基，特別是環(huán)烷基，能增強(qiáng)對(duì)乙酰輔酶A羧化酶的抑制，降低或完全控制游離脂肪酸的合成。萘酚平NafenopinOCCH3CH3COOH（一）苯氧乙酸類降血酯

20、藥及其構(gòu)效關(guān)系5在氯貝丁酯的碳原子上再引入其它芳基或芳氧基取代基，也能顯著降低甘油三酯水平利貝特LifibrateOClCHCOONCH3OCl（一）苯氧乙酸類降血酯藥及其構(gòu)效關(guān)系6以硫取代芳基與羧酸之間的氧可以提高降血脂作用普羅布考ProbucolCSSCH3CH3OHC(CH3)3C(CH3)3(CH3)3C(CH3)3CHOCHSCH3(CH3)3C(CH3)3CHOCOOH（二）煙酸類降血酯藥11、環(huán)上取代物：煙酸 Nicotinic acidNCOOH5氟煙酸 5-Fluoronicotinic acidNCOOHF（二）煙酸類降血酯藥22、酯類前藥R =戊四煙酯 Niceritol

21、煙酸肌醇酯 Inositol nicotinateORORORORROROCROCH2ROCH2CH2ORCH2ORNCO（二）煙酸類降血酯藥33、煙酸類似物4、與苯氧乙酸類拼合物阿昔莫司 AcipimoxNNCH3COOHO依托貝特EtofibrateNCOO(CH2)2OOCCOCH3CH3Cl（三）羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑HMG-CoA reductase inhibitors羥甲戊二酰輔酶A還原酶是體內(nèi)膽固醇生物合成的限速酶羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑可有效降低體內(nèi)膽固醇水平，用于治療高膽固醇血癥有一定的肝臟毒性，轉(zhuǎn)氨酶升高，少數(shù)病人發(fā)生肌氨酸磷酸激酶水平緩慢升高Acetyl-Co

22、AAcetyl acetyl-CoAHMG-CoA 羥甲戊二酰輔酶AMevalonate 甲羥戊酸Isopentenyl pyrophosphateIsopentenyl adenineFarnesyl pyrophosphateCoenzyme ADolicholCholesterolHMG-CoA reductaseCOHH3CHOSCoAOOCOHH3CHOOHOHMG-CoA還原酶抑制劑-1美伐他汀 MevastatinOCH3H3COHCH3OOHO洛伐他汀 LovastatinOCH3H3COHCH3H3COOHO1234567835HMG-CoA還原酶抑制劑-2辛伐他汀 SimvastatinOH3COHCH3OOHOH3CH3CCH3普伐他汀 PravastatinOCH3H3COHCH3COOHHO