人用藥品國際注冊的藥學研究技術要求ppt

1、分析方法確實證試驗分析方法確實證試驗 Q2A 簡介：需要確證的分析方法類型： 附件A: 術語 a簡介簡介m內容內容o分析方法確證的參數(shù)分析方法確證的參數(shù)o術語和定義術語和定義m分析方法確證的目的分析方法確證的目的 證明該方法適合預期目的證明該方法適合預期目的需要確證的分析方法類型需要確證的分析方法類型m鑒別試驗鑒別試驗m雜質定量試驗雜質定量試驗m雜質限度試驗雜質限度試驗m原料或制劑中活性成分以及制劑中選原料或制劑中活性成分以及制劑中選定組分的定量測試定組分的定量測試典型確實證參數(shù)典型確實證參數(shù)(Characteristics)準確性準確性(Accuracy)精細度精細度(Precision)重

2、復性重復性(Repeatablity)中間精細度中間精細度(Intermediate Precision)專屬性專屬性(Specificity)檢測限度檢測限度(Detection limit)定量限度定量限度(Quantitation limit)線性線性(Linearity)范圍范圍(Range)耐用性耐用性(Robustness)表： 分析方法的類型 定性鑒別 雜質檢查 含量分析；溶出 度(含量測定)； 工程 定量 限度檢測 含量效價 準確度 - + - + 精細度 重復性 - + - + 中間精細度 - + - + 專屬性 + + + + 檢測限度 - - + - 定量限度 - + -

3、 - 線性 - + - + 范圍 - + - + 注意：- 表示通常不需確證的工程； + 表示通常需確證的工程； 假設測定了重現(xiàn)性見術語表，中間精細度可不測定； 缺乏專屬性的分析方法，應由其他分析方法來作補充； 有些情況下需要。a以下情況需重新確證以下情況需重新確證a原料藥合成方法的改變原料藥合成方法的改變a制劑組分的改變制劑組分的改變a分析方法的改變分析方法的改變a術語表術語表a 1分析方法分析方法Ana1ytica1 procedurea 分析方法指的是進展分析的方式，應詳分析方法指的是進展分析的方式，應詳細描述進展每個分析試驗所必需的步驟。它細描述進展每個分析試驗所必需的步驟。它包括但不

4、局限于：樣品、參比物、試劑包括但不局限于：樣品、參比物、試劑的制備，儀器的使用，校準曲線的繪制，計的制備，儀器的使用，校準曲線的繪制，計算公式的運用等。算公式的運用等。2 2專屬性專屬性SpecificitySpecificity 專屬性是指在一些可能存在的組分如雜質、專屬性是指在一些可能存在的組分如雜質、降解產物、基質等的存在下，對被分析物質的準降解產物、基質等的存在下，對被分析物質的準確可靠的測定。確可靠的測定。 一種分析方法缺乏專屬性時，應由其他分析一種分析方法缺乏專屬性時，應由其他分析方法作補充。方法作補充。 專屬性有以下含義：專屬性有以下含義： 定性鑒別：確保被分析物質符合其特性。定

5、性鑒別：確保被分析物質符合其特性。 純度檢查：確保采用的分析方法可檢測出雜純度檢查：確保采用的分析方法可檢測出雜質，如有關物質、重金屬、溶劑殘留量等。質，如有關物質、重金屬、溶劑殘留量等。 含量測定含量或效價：可提供樣品中被含量測定含量或效價：可提供樣品中被分析物的含量或效價的準確結果。分析物的含量或效價的準確結果。3.3.準確性準確性(Accuracy)(Accuracy) 準確性指的是真實值或認可的參考值準確性指的是真實值或認可的參考值 與測量值之與測量值之間相近程度。間相近程度。 準確性有時也稱真實度。準確性有時也稱真實度。4.4.精細度精細度(Precision)(Precision)

6、 精細度指的是規(guī)定條件下對同一勻質樣品屢次取樣精細度指的是規(guī)定條件下對同一勻質樣品屢次取樣進展一系列檢測結果的一致程度離散程度。精細度進展一系列檢測結果的一致程度離散程度。精細度可以從三方面考慮：重復性、中間精細度、重現(xiàn)性?？梢詮娜矫婵紤]：重復性、中間精細度、重現(xiàn)性。 精細度檢查應使用同一勻質的、可信的樣品。如果精細度檢查應使用同一勻質的、可信的樣品。如果得不到，可用人工制得的樣品或樣品溶液進展研究。得不到，可用人工制得的樣品或樣品溶液進展研究。 分析方法的精細度通常以測量法的變異性、標準偏分析方法的精細度通常以測量法的變異性、標準偏差或變異系數(shù)來表達。差或變異系數(shù)來表達。4.14.1重復性

7、重復性(Repeatability)(Repeatability) 重復性是指在同樣的操作條件下較短時間間隔的精重復性是指在同樣的操作條件下較短時間間隔的精細度：也稱為日內差細度：也稱為日內差(Intra-assay precision)(Intra-assay precision)。4.24.2中間精細度中間精細度(Intermediate Precision)(Intermediate Precision) 中間精細度指的是試驗室內部條件改變如：不同中間精細度指的是試驗室內部條件改變如：不同天、不同分析測試者、不同儀器等情況下的精細度。天、不同分析測試者、不同儀器等情況下的精細度。 4.3

8、4.3重現(xiàn)性重現(xiàn)性ReproducibilityReproducibility 指不同試驗室之間的精細度，常用于合作試驗研究指不同試驗室之間的精細度，常用于合作試驗研究 (collaborative studies)(collaborative studies)中的方法學的標準化研究。中的方法學的標準化研究。5 5檢測限度檢測限度Detection limitDetection limit檢測限度指的是樣品中的被分析物質能夠被檢測到的最檢測限度指的是樣品中的被分析物質能夠被檢測到的最低量，通常無需定量。低量，通常無需定量。 6 6定量限度定量限度Quantitation limitQuanti

9、tation limit 某種分析方法的定量限度是指具有適宜準確性和精某種分析方法的定量限度是指具有適宜準確性和精細度的條件下，能夠定量測定分析組分的最低限量。它細度的條件下，能夠定量測定分析組分的最低限量。它是樣品中含量低的化合物定量分析的參數(shù)，特別適用于是樣品中含量低的化合物定量分析的參數(shù)，特別適用于雜質和或降解產物的測定。雜質和或降解產物的測定。 7 7線性線性LinearityLinearity 分析方法的線性是指所得檢測結果與樣品中被分析分析方法的線性是指所得檢測結果與樣品中被分析物的濃度含量成比例關系的性能。物的濃度含量成比例關系的性能。8 8范圍范圍RangeRange 分析方法

10、的范圍是指在樣品中被分析物的較高濃度分析方法的范圍是指在樣品中被分析物的較高濃度( (量量) )和較低濃度和較低濃度( (量量) )之間的區(qū)間、已證實區(qū)間內具有適之間的區(qū)間、已證實區(qū)間內具有適宜的準確性、精細度、線性。宜的準確性、精細度、線性。9 9耐用性耐用性RobustnessRobustness 分析方法的耐用性是指試驗參數(shù)適當?shù)匕l(fā)生細小改分析方法的耐用性是指試驗參數(shù)適當?shù)匕l(fā)生細小改變時，測量能力保持不受影響，可用于說明正常使用時變時，測量能力保持不受影響，可用于說明正常使用時的可靠性。的可靠性。 分析方法確實證：方法學分析方法確實證：方法學 Q2B 1：簡介：簡介 目的：目的： 對每一

11、種分析方法中參數(shù)確實證提供指對每一種分析方法中參數(shù)確實證提供指導和建議導和建議 申報中建立數(shù)據(jù)的表示方式申報中建立數(shù)據(jù)的表示方式 注意：注意： 整個方法學確證中，必須采用經(jīng)過完全整個方法學確證中，必須采用經(jīng)過完全確認的、純度的參比物質來確證。確認的、純度的參比物質來確證。 參比物質的純度要求與使用目的應一致參比物質的純度要求與使用目的應一致 2：專屬性：專屬性 鑒別鑒別 通過與參比物構造一樣比較得到正結果或通過與參比物構造一樣比較得到正結果或負結果負結果 通過與被測物構造相似或相關物質比較得不到通過與被測物構造相似或相關物質比較得不到正結果正結果 含量測定和雜質檢查含量測定和雜質檢查 色譜方法

12、色譜方法 色譜圖色譜圖(標出每一成分標出每一成分) 別離度別離度專屬性的標準專屬性的標準 非專屬性方法非專屬性方法 用其他支持性的分析方法來輔助用其他支持性的分析方法來輔助 可得到雜質可得到雜質 用參加法用參加法 得不到雜質得不到雜質 強力破壞后用不同方法比較測定強力破壞后用不同方法比較測定峰的純度峰的純度(二級管陣列、質譜二級管陣列、質譜) 3：線性：線性 原料藥標準儲藏液原料藥標準儲藏液 至至少少5個個 混勻的制劑組方混勻的制劑組方 濃濃度系列度系列 采集信號采集信號 測定測定 統(tǒng)計線性關系或函數(shù)關系統(tǒng)計線性關系或函數(shù)關系 4：范圍：范圍 在盡可能大的濃度范圍內均能獲得良好的線性、在盡可能

13、大的濃度范圍內均能獲得良好的線性、精細度和準確性精細度和準確性 最小的規(guī)定范圍：最小的規(guī)定范圍： 對原料藥或制劑的含量測定對原料藥或制劑的含量測定 80120% 對含量均勻度對含量均勻度 70 130% 對溶出度對溶出度 規(guī)定值的規(guī)定值的20% 對雜質檢查對雜質檢查 為報告的雜質水平至所訂限度的為報告的雜質水平至所訂限度的120% 對有異常成效或有毒雜質對有異常成效或有毒雜質 與其與其“水平水平相當相當 同法測含量和雜質同法測含量和雜質(且用且用100%標準品標準品) 從雜質從雜質量到量到120% 5：準確性：準確性m含量測定含量測定原料藥原料藥用該方法去測純度的物質用該方法去測純度的物質將該

14、法與另一成熟方法比較將該法與另一成熟方法比較在精細度、線性和專屬性建在精細度、線性和專屬性建立后得出立后得出制劑制劑用該方法去測按處方量制用該方法去測按處方量制成的混合物參加量被測成的混合物參加量被測物物在制劑中參加量主藥或與在制劑中參加量主藥或與另一成熟方法比較另一成熟方法比較在精細度、線性和專屬性在精細度、線性和專屬性建立后得出建立后得出m雜質定量雜質定量m在樣品原料在樣品原料/制劑中參加量的雜質制劑中參加量的雜質m無法得到雜質無法得到雜質/降解物的，與采用其他方法測得的結果比降解物的，與采用其他方法測得的結果比較，可以使用原料的響應值較，可以使用原料的響應值m申報數(shù)據(jù)申報數(shù)據(jù)m在規(guī)定的線

15、性范圍，對在規(guī)定的線性范圍，對3個濃度測個濃度測9個數(shù)據(jù)來評價個數(shù)據(jù)來評價m回收率或平均值與真值的差異及它們的置信區(qū)間來評價回收率或平均值與真值的差異及它們的置信區(qū)間來評價 6：精細度：精細度 含量測定和雜質的定量測定均應作精細度考察含量測定和雜質的定量測定均應作精細度考察 重復性重復性 在規(guī)定范圍內測在規(guī)定范圍內測9次次3種濃度種濃度/每種重復每種重復3次或次或 在試驗濃度在試驗濃度100%時測時測6次次 中間精細度中間精細度 確定隨機事件確定隨機事件(日期、分析者、儀器等日期、分析者、儀器等)對精細對精細度的影響度的影響 重現(xiàn)性重現(xiàn)性 試驗室之間試驗室之間 申報數(shù)據(jù)申報數(shù)據(jù) 均應報標準差、

16、相對標準差和置信均應報標準差、相對標準差和置信區(qū)間區(qū)間 7：檢測限度：檢測限度 根據(jù)直觀評價用于儀器或非儀器根據(jù)直觀評價用于儀器或非儀器 根據(jù)信噪比用于有基線噪音的方法根據(jù)信噪比用于有基線噪音的方法 低濃度被測物的信號低濃度被測物的信號 3 2 空白樣品的信號空白樣品的信號 1 1 根據(jù)響應值的標準偏差和斜率根據(jù)響應值的標準偏差和斜率 檢測限度檢測限度 ：響應值的標準偏差通過空白樣品測背景響：響應值的標準偏差通過空白樣品測背景響應值或應值或Y軸截距軸截距 s ： 校正曲線的斜率通過被測物的校正曲線校正曲線的斜率通過被測物的校正曲線求得求得=或m申報數(shù)據(jù)申報數(shù)據(jù)m檢測限度檢測限度 m檢測限度的測

17、定方法檢測限度的測定方法mDL是由直觀評價或信噪比得來報相關的色譜圖是由直觀評價或信噪比得來報相關的色譜圖mDL是由計算或外推法得來的估計值，那么應專門對一些是由計算或外推法得來的估計值，那么應專門對一些接近或就在限度上的樣品進展分析接近或就在限度上的樣品進展分析ACs=1 s=1/2 8：定量限度：定量限度 直觀評價直觀評價 在準確度和精細度符合要求的前提下，能測得在準確度和精細度符合要求的前提下，能測得的最小量的最小量 根據(jù)信噪比用于有基線噪音的方法根據(jù)信噪比用于有基線噪音的方法 低濃度被測物的信號低濃度被測物的信號 10 空白樣品的信號空白樣品的信號 1 根據(jù)響應值和斜率的標準偏差根據(jù)響

18、應值和斜率的標準偏差 定量限度定量限度QL= 10/s= ：響應值的標準差通過一組空白樣品的分析或：響應值的標準差通過一組空白樣品的分析或根據(jù)校正曲線根據(jù)校正曲線 s ： 校正曲線的斜率校正曲線的斜率 申報數(shù)據(jù)申報數(shù)據(jù) 定量的限度定量的限度 定量限度的測定方法定量限度的測定方法 分析一些接近限度或限度上的樣品來證實分析一些接近限度或限度上的樣品來證實 9：耐用性：耐用性 證實在某些參數(shù)由微小的變異后，分析方法仍證實在某些參數(shù)由微小的變異后，分析方法仍可靠可靠 典型例子：典型例子： 供試液的穩(wěn)定性供試液的穩(wěn)定性 萃取時間萃取時間 在在HPLC中流動相的中流動相的pH值的變化值的變化 流動相組分的變化流動相組分的變化 柱子不同不同批號和供給商柱子不同不同批號和供給商 溫度不同溫度不同 流速不同流速不同o在在GC