艾力伊立替康副反應(yīng)處理及基于UGTA基因的個體化治療

1、伊立替康副反應(yīng)的處理伊立替康副反應(yīng)的處理暨暨伊立替康常見不良反應(yīng)u 腹瀉腹瀉u 中性粒細胞減少中性粒細胞減少u 胃腸道反應(yīng)胃腸道反應(yīng)u 其他其他開普拓 產(chǎn)品說明書腹 瀉化療期間可能會發(fā)生兩種類型的腹瀉：化療期間可能會發(fā)生兩種類型的腹瀉： 早發(fā)性腹瀉早發(fā)性腹瀉 遲發(fā)性腹瀉遲發(fā)性腹瀉乙酰膽堿綜合癥 以下癥狀統(tǒng)稱急性乙酰膽堿綜合癥：以下癥狀統(tǒng)稱急性乙酰膽堿綜合癥：u早發(fā)性腹瀉（早發(fā)性腹瀉（2424小時內(nèi)，多數(shù)較輕，且迅速消失）小時內(nèi)，多數(shù)較輕，且迅速消失）u出汗出汗u流涎流涎u視力模糊視力模糊u腹痛腹痛u流淚等流淚等盧惠明等. 南方護理學報. 2002; 9(2): 51-52乙酰膽堿綜合癥的處理u

2、應(yīng)使用應(yīng)使用硫酸阿托品治療（硫酸阿托品治療（0.25mg0.25mg皮下注射），皮下注射），有禁忌證者除外；有禁忌證者除外；u對對哮喘哮喘的患者應(yīng)小心謹慎的患者應(yīng)小心謹慎 ；u有急性嚴重乙酰膽堿綜合征既往史的患者，下次給予伊立替康時，應(yīng)有急性嚴重乙酰膽堿綜合征既往史的患者，下次給予伊立替康時，應(yīng)預(yù)防預(yù)防性使用性使用硫酸阿托品。硫酸阿托品。開普拓產(chǎn)品說明書 -使用伊立替康使用伊立替康2424小時之后小時之后出現(xiàn)的與藥物相關(guān)的腹瀉出現(xiàn)的與藥物相關(guān)的腹瀉 這種腹瀉如不正確及時處理會非常嚴重甚至會威脅到這種腹瀉如不正確及時處理會非常嚴重甚至會威脅到生命安全生命安全- -遲發(fā)性腹瀉會使患者發(fā)生以下情況：

3、遲發(fā)性腹瀉會使患者發(fā)生以下情況： 每天大便的次數(shù)超過化療前的正常大便次數(shù)每天大便的次數(shù)超過化療前的正常大便次數(shù) 出現(xiàn)軟便，稀便，或水樣大便出現(xiàn)軟便，稀便，或水樣大便 頻繁的腹痛和頻繁的腹痛和/ /或腹部脹氣或腹部脹氣 胃部疼痛胃部疼痛 感覺乏力，虛弱感覺乏力，虛弱 (late diarrhea)(late diarrhea)發(fā)生的時間與給藥方案有關(guān)，發(fā)生的時間與給藥方案有關(guān)，如果腹瀉時間持續(xù)如果腹瀉時間持續(xù)5-75-7天，?？蓪?dǎo)致患者天，?？蓪?dǎo)致患者近期研究表明，近期研究表明，是接受本品治療患者早期死是接受本品治療患者早期死亡的關(guān)鍵因素亡的關(guān)鍵因素一般認為是由于一般認為是由于引起的離子運轉(zhuǎn)異常

4、，導(dǎo)致引起的離子運轉(zhuǎn)異常，導(dǎo)致向腸腔分泌水和電解質(zhì)過多而引發(fā)的向腸腔分泌水和電解質(zhì)過多而引發(fā)的Masi G,et al.Ann Oncol,2004,15(12):1766-1772同時同時口服口服如雖按上述治療腹瀉仍持續(xù)超過如雖按上述治療腹瀉仍持續(xù)超過4848小時小時 a.a.預(yù)防性口服廣譜抗生素喹諾酮類藥物療程預(yù)防性口服廣譜抗生素喹諾酮類藥物療程7 7天天 b.b.住院接受胃腸外支持治療住院接受胃腸外支持治療 c.c.改用其它抗腹瀉治療（如生長抑素八肽）改用其它抗腹瀉治療（如生長抑素八肽）如病人腹瀉同時合并嘔吐或發(fā)熱，如病人腹瀉同時合并嘔吐或發(fā)熱，中性粒細胞減少癥特點u中性粒細胞減少癥是伊

5、立替康中性粒細胞減少癥是伊立替康劑量限制性毒性劑量限制性毒性；u中性粒細胞減少癥是中性粒細胞減少癥是可逆轉(zhuǎn)可逆轉(zhuǎn)和和非蓄積非蓄積的；的；u單藥治療或聯(lián)合治療中，到最低點的中位時間為單藥治療或聯(lián)合治療中，到最低點的中位時間為8 8天；天；u單藥治療通常在第單藥治療通常在第2222天完全恢復(fù)正常，聯(lián)合治療通常在天完全恢復(fù)正常，聯(lián)合治療通常在7-87-8天后完全恢復(fù)正常。天后完全恢復(fù)正常。中性粒細胞減少癥的處理 u減少用藥劑量；減少用藥劑量；u推薦使用推薦使用G-CSF G-CSF （集落刺激因子）；（集落刺激因子）；u如并發(fā)腹瀉需口服廣譜抗生素；如并發(fā)腹瀉需口服廣譜抗生素；u合并發(fā)熱需住院治療并靜

6、脈給予廣譜抗生素；合并發(fā)熱需住院治療并靜脈給予廣譜抗生素；u使用伊立替康治療期推薦每周進行全血細胞計數(shù)；使用伊立替康治療期推薦每周進行全血細胞計數(shù)；u中性粒細胞恢復(fù)到中性粒細胞恢復(fù)到1,5001,500個個/mm/mm3 3以前不能再使用伊立替以前不能再使用伊立替康；康；開普拓 產(chǎn)品說明書胃腸道反應(yīng)u伊立替康單藥治療時，使用止吐藥后約伊立替康單藥治療時，使用止吐藥后約10%10%患者發(fā)生嚴重的惡心及嘔吐；患者發(fā)生嚴重的惡心及嘔吐；u聯(lián)合治療時，嚴重的惡心和嘔吐發(fā)生率較低（分別為聯(lián)合治療時，嚴重的惡心和嘔吐發(fā)生率較低（分別為2.1%2.1%和和2.8%2.8%）；）；u處理：每次注射伊立替康前推

7、薦進行止吐治療處理：每次注射伊立替康前推薦進行止吐治療 ；開普拓產(chǎn)品說明書胃腸道反應(yīng)的處理請讓有胃腸道反應(yīng)的患者嘗試下列方法請讓有胃腸道反應(yīng)的患者嘗試下列方法：l采用采用“少量多餐少量多餐”的進食方式的進食方式l避免辛辣、味道濃烈或油膩的食物避免辛辣、味道濃烈或油膩的食物l喝些洋苷菊茶或薄荷茶、姜茶舒緩患者的胃喝些洋苷菊茶或薄荷茶、姜茶舒緩患者的胃l下床之前吃些餅干下床之前吃些餅干l可喝些清湯或果汁可喝些清湯或果汁l經(jīng)常漱口，避免堅硬食物或讓人惡心的氣味經(jīng)常漱口，避免堅硬食物或讓人惡心的氣味l盡量休息好盡量休息好l囑患者精神放松，分散注意力，如聽音樂、聊天等囑患者精神放松，分散注意力，如聽音樂

8、、聊天等本品本品，靜滴亦不能少于，靜滴亦不能少于30min.30min.或超或超過過90min90min；一旦一旦。如嚴格無菌條件。如嚴格無菌條件（如層流工作臺上）進行溶解稀釋，首次打開后（如層流工作臺上）進行溶解稀釋，首次打開后可在室溫下保存可在室溫下保存1212小時，在小時，在2-82-8保存保存2424小時；小時；在在，如皮膚接觸藥液，立即，如皮膚接觸藥液，立即用肥皂和清水徹底沖洗。如粘膜接觸藥液，立即用肥皂和清水徹底沖洗。如粘膜接觸藥液，立即用清水沖洗。用清水沖洗。 每個人是不同的 大多數(shù)病人的治療方案是相同的 醫(yī)藥費: 數(shù)以萬計的錢花在沒有療效的藥物治療 死亡/病重: 2.2 億嚴重

9、的病例和超過100萬的死亡例數(shù)最大的挑戰(zhàn): 藥物個體反應(yīng)的差異 運用新型分子分析方法，根據(jù)病人的遺傳特征以及所處環(huán)境的特點來幫助醫(yī)師和病人選擇最有效的疾病治療方法，更好地控制疾病的進展甚至預(yù)防疾病的發(fā)生，從而實現(xiàn)最佳的醫(yī)學治療效果個 體 化 治 療毒性反應(yīng): 伊立替康使用時永遠的擔憂? 拓撲異構(gòu)酶I的抑制劑 1996年被FDA批準上市 適應(yīng)癥: 晚期結(jié)直腸癌、晚期肺癌p毒性反應(yīng): 致死性嚴重腹瀉UGT1A1是伊立替康代謝中的關(guān)鍵酶UGTs(尿苷二磷酸葡糖醛酰轉(zhuǎn)移酶)能催化多種可溶性脂質(zhì)葡糖醛酸化，增加底物的極性，使其更好的被從體內(nèi)清除。人類的UGTs被分為UGT1，UGT2兩個家族。UGT1的

10、基因至少包括13個亞型：UGT1A1，UGT1A2直到UGT1A12。UGT1A1是伊立替康代謝中的關(guān)鍵酶。羧酸酯酶UGT1A1*28 和UGT1A1*6突變改變UGT1A1功能，降低SN-38葡萄糖醛酸化，使SN-38蓄積UGT1A1基因突變功能意義Yakugaku Zasshi 2008,128(4): 575-584; Pharmacogenetics and Genomics 2007, 17:497504背景介紹 1996年伊立替康獲批上市， FDA就伊立替康在用藥方法和劑量上出示黑框警告，表示伊立替康會引起早期和遲發(fā)型的腹瀉，特別對于遲發(fā)型腹瀉需要密切關(guān)注。 伊立替康毒性與其主要的

11、藥物代謝酶UGT1A1有關(guān)，而其酶活性高低又受UGT1A1基因多態(tài)性的影響*。臨床上也出現(xiàn)過使用伊立替康發(fā)生嚴重遲發(fā)性腹瀉，甚至腹瀉處理不當死亡的現(xiàn)象。 目前國外在使用伊立替康前普遍進行UGT1A1基因檢測，以此衡量伊立替康的使用可行性及劑量的選擇；中國目前尚未普及基因檢測，而臨床醫(yī)生出于對嚴重腹瀉不良反應(yīng)的顧慮，選擇不使用或降低劑量使用。* J Surg Concepts Pract 2008 Vol13 No.4 P392個體化醫(yī)學比傳統(tǒng)醫(yī)學的優(yōu)勢個體化醫(yī)學比傳統(tǒng)醫(yī)學的優(yōu)勢 伊立替康伊立替康UGT1A1基因檢測的意義基因檢測的意義1、提高治療的針對性及有效性，避免不良反應(yīng)： 通過UGT1A

12、1檢測，可以幫助醫(yī)生確定： 哪些患者適用伊立替康？ 需要選擇UGT1A1*6和UGT1A1*28野生型的患者 不同患者的劑量選擇？ 對于UGT1A1*6和UGT1A1*28突變型的患者，盡量使用最低劑量的伊立替康。2、降低治療風險，爭取寶貴的醫(yī)治時間： 建議術(shù)后未化療之前進行基因檢測，可以幫助患者在第一時間確定自身對伊立替 康的耐受程度，避免由于盲目用藥而引起不良藥物反應(yīng)，爭取最佳治療時機。3、大幅節(jié)省醫(yī)療費用： 避免由于發(fā)生了嚴重的不良反應(yīng)才發(fā)現(xiàn)藥物不適用所引起的藥物及治療費用浪費。UGT1A1*28UGT1A1*6純合突變型TA7/7雜合突變型TA6/7野生型TA6/6雜合突變型G/A純合

13、突變型A/A野生型G/GUGT1A1UGT1A1基因多態(tài)性基因多態(tài)性Should UGT genotyping be used to identify cancer patients predisposed to severe toxicity?GroupPrevalenceRisk of Toxicity（All Patients-10%Patients That Are 7/7 10%50%Patients ThatAre 6/740%12.5%Patients That Are 6/650%0%Based on data from Innocenti et al (2004)Group分

14、布頻率毒性反應(yīng)出現(xiàn)率All Patients-10%Patients That Are 7/7 10%50%Patients ThatAre 6/740%12.5%Patients That Are 6/650%0%中國人中國人UGT1A1 6/6UGT1A1 6/6基因型發(fā)生率基因型發(fā)生率明顯明顯高于白種人高于白種人24 王巖等，中華腫瘤雜志2007年12月第29卷第12期，913-16UGT1A1UGT1A1基因型表達不同使基因型表達不同使中國人中國人具有具有更好耐受性更好耐受性2526UGT1A1UGT1A1基因型表達不同使基因型表達不同使中國人中國人具有具有更好耐受性更好耐受性根據(jù)基因

15、型伊立替康臨床用藥建議 *2012年CSCO徐建明分子靶向時代的伊立替康目前尚沒有足夠的臨床研究結(jié)果來對不同UGT1A1*28基因分型給出指導(dǎo)性的伊立替康使用劑量，綜合既有的臨床依據(jù)和國內(nèi)權(quán)威專家論述，建議如下：基因分型用藥建議野生型180mg/m2雜合型180mg/m2 ，密切關(guān)注純合型降低劑量相關(guān)日本研究建議150mg/m2*結(jié)論：對于UTG1A1*28純合型突變的患者，需要適當降低伊立替康的使用劑量，但根據(jù)統(tǒng)計在中國此類患者僅占1.2-5%，大部分患者可以根據(jù)說明書推薦劑量使用。采血注意事項用抗凝管采血樣采血時，有幾點注意：p采靜脈血需要2-3毫升；p請用EDTA抗凝管，就是醫(yī)院用的紫色

16、帽子采血管，切勿 使用肝素抗凝的抗凝管；p采血時切勿造成溶血；p采血后請立即郵寄，如果因特殊原因不能及時郵寄，請保存在4度冰箱內(nèi)，24小時內(nèi)寄出；p郵寄時請將檢測申請單填寫完整隨樣本一起寄出。樣本郵寄地址樣本郵寄地址：長沙市岳麓區(qū)麓谷經(jīng)濟開發(fā)區(qū)國際工業(yè)園A5棟3樓），長沙三濟醫(yī)學檢驗研究所 標本組 收郵編 410205 ，聯(lián)系電話聯(lián)系人 楊學佳 快遞上需備注江西區(qū)，郵遞成功后請郵件或短信告知葉桃每個人是不同的 大多數(shù)病人的治療方案是相同的 醫(yī)藥費: 數(shù)以萬計的錢花在沒有療效的藥物治療 死亡/病重: 2.2 億嚴重

17、的病例和超過100萬的死亡例數(shù)最大的挑戰(zhàn): 藥物個體反應(yīng)的差異毒性反應(yīng): 伊立替康使用時永遠的擔憂? 拓撲異構(gòu)酶I的抑制劑 1996年被FDA批準上市 適應(yīng)癥: 晚期結(jié)直腸癌、晚期肺癌p毒性反應(yīng): 致死性嚴重腹瀉UGT1A1*28 和UGT1A1*6突變改變UGT1A1功能，降低SN-38葡萄糖醛酸化，使SN-38蓄積UGT1A1基因突變功能意義Yakugaku Zasshi 2008,128(4): 575-584; Pharmacogenetics and Genomics 2007, 17:49750438UGT1A1UGT1A1基因型表達不同使基因型表達不同使中國人中國人具有具有更好耐受性更好耐受性根據(jù)基因型伊立替康臨床用藥建議 *2012年CSCO徐建明分子靶向時代的伊立替康目前尚沒有足夠的臨床研究結(jié)果來對不同UGT1A1*28基因分型給出指導(dǎo)性的伊立替康使用劑量，綜合既有的臨床依據(jù)和國內(nèi)權(quán)威專家論述，建議如下：基因分型用藥建議野生型180m